Химиолучевая терапия рака шейки матки что это такое

Химиолучевая терапия — это двухкомпонентный метод лечения злокачественных новообразований, при котором в разных комбинациях применяется воздействие ионизирующего излучения и химиотерапевтических препаратов. Для ряда опухолей этот подход позволил расширить границы курабельности и сделал возможным проведение радикального лечения даже при местно-распространенных процессах.

  • Показания к применению
  • Протоколы лечения для одновременной химиолучевой терапии
  • Результаты лечения
  • Побочные эффекты и поддерживающая терапия

Теоретическими предпосылками для внедрения в практику химиолучевой терапии является следующее:

  • Противоопухолевые препараты усиливают лучевое повреждение злокачественных клеток из-за нарушения механизмов восстановления их ДНК.
  • Химиотерапия синхронизирует клеточные циклы (деление и размножение) и делает возможным проведение облучения в той фазе, когда клетки наиболее к нему чувствительны (к противоопухолевому лечению наиболее чувствительны клетки, находящиеся в процессе деления, а клетки, находящиеся в фазе покоя, обычно более к нему устойчивы).
  • Комбинированное воздействие позволяет уничтожать резистентные клетки, находящиеся в состоянии гипоксии.
  • Химиотерапия воздействует не только на первичный опухолевый очаг, но и на возможные регионарные и отдаленные метастазы, т. е. оказывает системный противоопухолевый эффект.


Показания к применению

Как правило, химиолучевая терапия применяется для лечения местно-распространенных форм рака, когда провести радикальную операцию по тем или иным причинам невозможно или пациент отказывается от нее. Это могут быть следующие ситуации:

  1. Химиолучевая терапия является методом лечения большой части пациентов с плоскоклеточным раком: области головы-шеи, пищевода, лёгкого, анального канала, шейки матки, влагалища и вульвы, а также, к примеру, мелкоклеточного рака лёгкого. В большом количестве клинических ситуаций такой подход к лечению может иметь радикальный характер.
  2. Химиолучевая терапия является радикальным и послеоперационным методом лечения больных с рядом первичных злокачественных опухолей головного мозга. Также положительно зарекомендовало себя облучение всего головного мозга в сочетании с фторпиримидинами у пациентов с метастазами опухолей, чувствительными к данной группе лекарств.
  3. Хорошие и удовлетворительные результаты показала радикальная, пред/послеоперационная химиолучевая терапия у больных такими нозологиями, как аденокарцинома лёгкого, пищевода, желудка, тела матки, резистентный к химиотерапии нерезектабельный рак молочной железы; у больных раком мочевого пузыря радикальный курс химиолучевой терапии может быть вполне адекватной альтернативной цистэктомии; всё большую роль химиолучевая терапия играет в неоадъювантной терапии рака прямой кишки, позволяя при достижении полного ответа по данным контрольного обследования отказаться от выполнения хирургического вмешательства.

На самом деле возможности применения химиолучевой терапии весьма многогранны, особенно если использовать этот термин для вариантов последовательного и конкурентного применения.

Протоколы лечения для одновременной химиолучевой терапии

Продолжая предыдущую мысль, можно разделить подходы к выполнению химиолучевой терапии на следующие:

  • Истинная химиолучевая терапия — это всё же конкурентное (одновременное) использование лекарственного и лучевого воздействий. Такой подход максимально потенцирует совместный эффект двух методов и позволяет использовать химиотерапию в так называемых радиомодифицирующих дозах (то есть усиливающих эффект лучевой терапии, но имеющих небольшой самостоятельный потенциал), а лучевую терапию — в меньших суммарных дозах, чем если бы она выполнялась в самостоятельном виде. При этом это не исключает использование совместных схем, когда химиотерапия применяется без какой-либо редукции дозы, в тех же объёмах, что и без лучевой терапии.
  • Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией. В этом случае сначала проводится весь курс химиотерапии, а потом облучение. Такое лечение дает возможность довольно точно прогнозировать результаты терапии и при необходимости скорректировать ее. Например, делается несколько курсов химиотерапии, и, если опухоль хорошо на них реагирует, лечение продолжают. В противном случае, встает вопрос о необходимости хирургического вмешательства.
  • Комбинация указанных методов: Индукционная химиотерапия с последующей одновременной химиолучевой терапией. При таких схемах сначала проводится несколько курсов химиотерапии в индукционных дозах, затем через некоторое время (обычно 2-3 недели), начинают применение химиолучевой терапии в различных сочетаниях.
  • Есть ещё один вариант, когда цели применения одновременно проводимых химиотерапии и лучевой терапии различны: например, в ситуациях, когда на фоне химиотерапии по поводу метастатического опухолевого процесса лучевая терапия проводится с паллиативными целями (снятие болевого синдрома, купирование нарушения функции органов и систем, кровотечения) или для предупреждения развития неблагоприятных событий, или при олигометастатическом опухолевом процессе или олигопрогрессировании, когда лучевая терапия несёт условно-радикальное значение, а продолжающаяся химиотерапия — профилактическое.

Результаты лечения

Результаты химиолучевой терапии определяются целью лечения. В целом, это могут быть:

  • Радикальное лечение — излечение пациента, что во многих клинических ситуациях достижимо за счёт своевременного, грамотного и качественно проведения одного только химиолучевого лечения
  • Условно-радикальное лечение — достижение ремиссии различной продолжительности, когда на протяжении ряда контрольных обследований после прекращения противоопухолевого лечения отсутствуют признаки прогрессирования болезни
  • Уменьшение размеров опухоли, перевод ее в резектабельное состояние и попытка проведения радикальной операции.
  • Стабилизация злокачественного процесса.
  • Облегчение патологических симптомов, вызванных злокачественными опухолями.

Побочные эффекты и поддерживающая терапия

Химиолучевая терапия является мощным противоопухолевым методом лечения, но ее применение ограничено высокой токсичностью метода, при которой могут возникать тяжелые повреждения отдельных органов и систем.

В той или иной мере, такие осложнения наблюдаются при всех вариантах противоопухолевого лечения, но при химиолучевой терапии они могут усиливаться за счёт взаимного потенцирования действия обеих составляющих лечения.

В целом побочные эффекты можно разделить на две большие группы:

  • Локальные.
  • Системные.

Локальные осложнения развиваются из-за местного воздействия препаратов или облучения. Сюда относят лучевые или химиотоксические дерматиты, воспаление слизистых оболочек, некрозы подкожной жировой клетчатки и др. В ряде случаев такие реакции бывают выражены очень сильно, что приводит, например, к необходимости наложения стомы (искусственного отверстия, сообщающего полость органа с внешней средой). Следует отметить, что такие осложнения могут развиваться и через некоторое время после окончания лечения, приводя к образованию стенозов полых органов в области воздействия и частичной утрате их функции.

Системные осложнения вызываются неспецифическим действием противоопухолевого лечения на весь организм. Сюда относят угнетение кроветворения, иммунитета, общетоксическое действие, при котором развивается тошнота, общая слабость, нарушение репродуктивной функции и др. Наиболее серьезные изменения могут наблюдаться со стороны органов кроветворения, почек, печени и слизистых оболочек полых органов.

Для облегчения этих явлений, разработана целая система мер, которая включает в себя режимно-охранные мероприятия, применение лекарственных препаратов, соблюдение диеты и режима питания. Некоторые мероприятия уже изначально заложены в схеме проведения химиолучевой терапии, например, уменьшение количества курсов химиотерапии, суммарной дозы и объёмов облучения.

Для купирования уже развившихся осложнений применяются медицинские препараты. Например, при тяжелых иммунодефицитах могут помочь колониестимулирующие факторы гемопоэтических стволовых клеток, для уменьшения интенсивности тошноты применяют антиэметики. Кроме того, крайне важно соблюдать режим дня и отдыха, побольше отдыхать и спать. Крайне желательно получать калорийное питание. Нужно принимать пищу несколько раз в день небольшими порциями, стараться употреблять более калорийные продукты или добавлять их в свой обычный рацион.

Современные возможности лучевой терапии, оригинальные высококачественные химиопрепараты, оптимальные подходы к их сочетанию и проведению сопроводительной терапии позволяют провести химиолучевую терапию с приемлемыми (а почти всегда — минимальными) рисками для здоровья пациента. Да, это является своеобразным испытанием для болеющего человека, но благодарностью за его преодоление может стать излечение в ранее казавшихся бесперспективными ситуациях или, как минимум, долгая ремиссия с высоким качеством жизни.


Определение понятия

Одновременная химиолучевая терапия - это одновременное применение лучевой терапии и химиотерапии. В отличие от комбинированной терапии, в которой эти методы используются последовательно (= один за другим), одновременное применение данных двух методов лечения позволяет использовать дополнительные эффекты, которые являются результатом их тесного временного взаимодействия .

Теоретические основы

Из клинических и экспериментальных исследований можно определить следующие преимущества одновременной химиолучевой терапии по сравнению с однократной лучевой терапией или химиотерапией или последовательной комбинацией обоих методов (таблица 1):

- Лучевая и химиотерапия имеют разные цели на клеточном уровне . Менее радиочувствительные клетки, которые пропускают лучевую терапию, теоретически могут быть уничтожены посредством химиотерапии и наоборот .

- Некоторые цитостатики при их одновременном применении с облучением оказывают радиосенсибилизирующее действие: в дополнение к их независимой цитотоксичности они усиливают эффект лучевой терапии в опухолевой ткани . Экспериментально этот эффект хорошо доказан, особенно на относительно нечувствительных к радиации гипоксических клетках . Радиосенсибилизация может иметь большое значение при комбинации облучения с определенными цитотоксическими агентами, такими как Цисплатин, 5-фторурацилили Таксол . Однако специфическая радиосенсибилизация в конечном итоге может быть четко продемонстрирована только в условиях in vitro. Играет ли она также значительную роль в клинической картине, пока не доказано.

- В случае быстро пролиферирующих опухолей важно вводить цитотоксическое лечение в максимально короткие сроки, чтобы противодействовать ускоренному клеточному делению (репопуляции), происходящему в опухоли во время терапии . При одновременном сочетании лучевой терапии и химиотерапии оба метода лечения применяются в очень короткий общий период лечения. Эта интенсификация, вероятно, играет особенно важную роль . Превосходство одновременной и последовательной химиолучевой терапии (последовательное проведение лучевой и химиотерапии) было недавно продемонстрировано на примере плоскоклеточного раке области головы и шеи в мета-анализах всех рандомизированных исследований, а в этих опухолях скорость роста особенно высока .

Исходя из этих соображений, можно выделит конкретные условия, при которых одновременная химиолучеваятерапия (ХЛТ) кроме лечебной цели имеет еще и теоретическую целесообразность:

  • вероятность определенного локального контроля опухоли при проведении только лучевой терапии ограничена ,
  • гистологически опухоль является чувствительной к воздействию радио- и химиотерапии ,
  • (потенциальная) скорость роста опухоли достаточно высока ,
  • применяемые химиотерапевтические агенты хорошо сочетаются с лучевой терапией в плане токсичности .

Как гистологический объект, плоскоклеточный рак и уротелиальный рак, в частности, соответствуют этим требованиям . Плоскоклеточный рак относительно чувствителен к воздействию лучевой терапии и реагирует на различные цитотоксические агенты. Кроме того, они часто имеют высокие темпы роста; потенциальное время удвоения таких опухолей в области головы и шеи составляет, например, в среднем всего 4,5 дня. Многочисленные клинические данные показывают, что скорость излечения этих опухолей зависит от продолжительности лечения, и что улучшение эффективности лечения за счет сокращения общего времени лечения может улучшить локальный контроль опухоли.

Радиобиологические эффекты одновременной химиолучевой терапии

Эффект

Радиационно-биологическое обоснование

Клиническое значение

Аддитивный противоопухолевый эффект

Больший цитотоксический эффект за счет добавления отдельных эффектов лучевой терапии и химиотерапии

Различные точки атаки

Химиотерапия убивает радиорезистентные клетки и наоборот

Химиотерапия может повышать интенсивность внутриклеточного облучения, в частности, например, в гипоксических клетках

Побочные эффекты распространяются на разные системы органов, следует избегать токсических доз соответствующих методов лечения

Интенсификация благодаря более короткому общему времени лечения по сравнению с последовательным проведением химиолучевой терапии

Влияет на пролиферацию опухоли (репопуляцию) во время нескольких недель лучевой- или химиолучевой терапии

Протоколы лечения для одновременной химиолучевой терапии

Основой протоколов клинического лечения обычно является режим лучевой терапии с дозой облучения в диапазоне от 50 до 60 Грей. Следует избегать соответствующего снижения дозы облучения, поскольку химиотерапия не может заменить лучевую терапию. Одновременно с лучевой терапией выполняются инъекции одного или двух цитостатических средств, которые являются наиболее эффективными в соответствующей опухолевой структуре, их вводят в эффективной дозировке, которая также является обычной в случае проведения только химиотерапии. В течение нескольких недель лучевой терапии обычно могут быть проведены два или три курса химиотерапии. При этом выбор наименования и дозировки цитостатиков проходит таким образом, что нет необходимости достигать соответствующих компромиссов в лучевой терапии, являющейся основным терапевтическим элементом.

Клинические результаты и текущий спектр показаний

Первым опухолевым заболеванием, при котором было предпочтительной одновременная химиолучевая терапия, была плоскоклеточная карцинома анального канала. Одновременная ХЛТ дает те же результаты в отношении выживаемости при анальных карциномах, что и радикальная операция с удалением прямой кишки и наложением стомы . Тем не менее, в отличие от операции она способна поддерживать функцию мышцы сфинктера примерно у 80 процентов пациентов и позволяет избежать искусственного выведения кишечника. Только около 20 процентов пациентов, несмотря на первоначальное успешное консервативное лечение, вынуждены в дальнейшем перенести радикальную операцию в результате рецидивов. Превосходство одновременной химиолучевой терапии основано на возможности сохранения функций органа или самого органа . Сходная ситуация наблюдается при локально прогрессирующих карциномах мочевого пузыря.

При таких опухолях (обычно категории T3-4) при одновременной химиолучевой терапии полная ремиссия может достигаться в более 70% случаев. В ходе клинических исследований, проведенных до настоящего времени, п оказатели пятилетней выживаемости были такими же, как и после радикальной цистэктомии, при этом примерно три четверти всех пациентов смогли сохранить функционирующий мочевой пузырь .

Одновременная химиолучевая терапия не только улучшает локальный контроль над опухолью и функциональный результат при некоторых типах опухолей, но также, по-видимому, улучшает показатели выживаемости. Это особенно касается неоперабельного плоскоклеточного рака полости рта и горла. Одновременная химиолучевая терапия приводит к значительно более высоким показателям локального контроля опухоли по сравнению с только лучевой терапией, которая до настоящего времени была стандартным методом лечения .

Поскольку при этих заболеваниях отдаленные метастазы встречаются редко, а местное рецидивирование часто является единственной причиной неэффективности терапии, повышение выживаемости также является результатом улучшения местного контроля опухоли . Большое исследование в Германии недавно снова подтвердило этот факт (Таблица 2).

Даже при неоперабельных карциномах пищевода эффективность одновременной химиолучевой терапии превосходит эффективность только лучевой терапии, хотя она также связана со значительно более высоким риском, чем паллиативное облучение, из-за часто значительно ухудшенного общего состояния у таких пациентов . Многочисленные исследования в настоящее время изучают, возможно ли достичь более благоприятных результатов лечения при карциноме пищевода с помощью окончательной или предоперационной химиолучевой терапии, чем с помощью хирургического вмешательства или только лучевой терапии.

Показание к одновременной химиолучевой терапии имеется также при карциномах прямой кишки на II и III стадии (рТ3-4 или поражение лимфатических узлов) после операции или в качестве предоперационной терапии при неоперабельных карциномах прямой кишки . Обзор текущего спектра показаний представлен в таблице 3.

Комбинации лучевой и химиотерапии являются предпочтительным лечением для многих других опухолей, тем не менее, отдельные методы лечения обычно применяются последовательно . Имеется опыт одновременного проведения ХЛТ при бронхиальной карциноме, прогрессирующем раке молочной железы и рецидиве рака молочной железы и шейки матки, недифференцированной саркоме мягких тканей и различных саркомах у детей . О днако при этих злокачественных опухолях все еще неясно, дает ли одновременная ХЛТ преимущества по сравнению с прежней методикой лечения с последовательным проведением указанных видов терапии или следует продолжать применять две терапевтические методики одну за другой с учетом их токсичности .

Превосходство одновременной химиолучевой терапии с применением Цисплатина / 5-фторурацила по сравнению с применением только лучевой терапии при локально прогрессирующих плоскоклеточных карциномах в области головы и шеи

Только лучевая терапия

Одновременная химиолучевая терапия

Клиническая значимость

Локальный контроль опухоли через три года

p Трехлетняя выживаемость

p Результаты рандомизированного исследования отдела радиационной онкологии Немецкого общества борьбы с раковыми заболеваниями (Вендт и др., 1997)

Побочные эффекты и поддерживающая терапия

Одновременное сочетание лучевой терапии и химиотерапии приводит к более острым побочным эффектам, но они часто распределяются между различными системами органов . Лучевая терапия может привести к острым побочным эффектам в пролиферативно-активных органах в области облучения (тканях, которые регулярно обновляются) и особенно острым реакциям со стороны кожи и слизистых оболочек. Напротив, острые побочные эффекты системной химиотерапии проявляются при вышеназванных онкологических заболеваниях и препаратах преимущественно в органах вне поля облучения . Только это распределение токсичности позволяет одновременно комбинировать две высокоэффективные терапии .

Тем не менее, одновременная ХЛТ может вызвать серьезные побочные эффекты из-за взаимного усиления токсичности каждого их методов лечения в данной комбинации . Например, локальное воспаление слизистой оболочки в области облучения может иметь более серьезное течение и более легко приводить к вторичным осложнениям (например, суперинфекции) при наличии у пациента лейкопении, связанной с химиотерапией . Поэтому предпосылкой для проведения одновременной ХЛТ является не только корректно установленное показание опытного радиоонколога совместно с онкологами-терапевтами и онкологами-хирургами с учетом индивидуальной пользы (лучший контроль опухоли) и риска (повышенная частота побочных эффектов), но и всестороннее медицинское наблюдение со стороны команды онкологов. Потенциальные побочные эффекты, которые могут препятствуют проведению лечения по установленной временной схеме, необходимо предотвращать или своевременно выявлять и устранять их .

Следовательно, по всем правилам лечение должно проводиться в условиях стационара. Часто требуется проведение профилактической поддерживающей диетотерапии посредством эндоскопической гастростомии (ПЭГ), мероприятий по защите слизистой оболочки и применение гематопоэтических факторов роста. В таких условиях риск летального исхода вследствие одновременной химиолучевой терапии составляет от одного до трех процентов, в зависимости от характеристики опухоли . Это благоприятное количество по сравнению с риском смертности от других видов куративной терапии в соответствующей группе пациентов.

Среди прочего, значительный риск одновременной ХЛТ является следствием ее высокой эффективности, поскольку терапевтический эффект и достигаемое в результате этого уплощение опухоли иногда происходят так быстро, что возникают перфорации или кровотечение . Следовательно, в отдельных случаях, например, при раке пищевода с трахеальной инфильтрацией, одновременная ХЛТ может быть противопоказана, так как в противном случае успешная терапия может привести к опасному для жизни осложнению, такому как пищеводно-трахеальная фистула . Согласно современному уровню знаний, при одновременной ХЛТ не следует ожидать значительного увеличения периода выраженности хронических последствий терапии по сравнению с только лучевой терапией. П оскольку цитостатическое лечение клеток, ответственных за возникновение поздних последствий лучевой терапии (фибробласты, капиллярный эндотелий), почти не влечет за собой значимых долгосрочных эффектов, значительного повышения риска поздних последствий даже теоретически ожидать не стоит.

Согласно имеющимся в настоящее время клиническим данным, по крайней мере, при установленных показаниях (таблица 3) повышенный риск поздних эффектов отсутствует, тем не менее, в данной связи необходимы дальнейшие долгосрочные наблюдения.

Показания к одновременной химиолучевой терапии (ХЛТ), согласно действующим рекомендациям Немецкого общества борьбы с раковыми заболеваниями

Вид опухоли/стадия

Эффект одновременной ХЛТ

Дополнительные методы лечения

Доза облучения
(Гр) /цитостатики

Анальные карциномы, все стадии (плоскоклеточная карцинома, базалоидная карцинома)

Выживаемость, как при радикальном хирургическом лечении, сохранение сфинктера примерно у 80%

Удаление прямой кишки при наличии остаточной опухоли или при рецидиве

около 50Гр / Митомицин С + 5-фторурацил

Прогрессирующие плоскоклеточные карциномы в полости рта и в горле (T3-4 или N3)

Лучшая выживаемость, чем при проведении только лучевой терапии, сохранение органов более чем в 90% случаев

В отдельных случаях операция по поводу остаточной опухоли или рецидива

60-70 Гр / Цисплатин + 5-фторурацил

Локально прогрессирующие карциномы прямой кишки (T4)

Предоперационно для уменьшения размеров опухоли для последующего куративного хирургического лечения

В основном резекция / экстирпация прямой кишки после химиолучевой терапии

Локально прогрессирующие карциномы прямой кишки pT3-4 или pN1-3 после куративного хирургического лечения

Улучшение выживаемости и более оптимальный локальный контроль опухоли с помощью послеоперационной ХЛТ

Дополнительная химиотерапия с 5-фторурацилом до / после ХЛТ

Неоперабельные карциномы мочевого пузыря T3-T4

Выживаемость как при радикальной операции, сохранение мочевого пузыря примерно в 70% случаев

Необходима радикальная цистэктомия при наличии остаточной опухоли или при рецидиве

54-60 Гр / Цисплатин

Неоперабельные карциномы поджелудочной железы

Наиболее эффективная терапия при неоперабельности

Выводы

В целом, результаты клинических исследований, проведенных до настоящего времени, показывают, что при некоторых онкологических заболеваниях оптимальная комбинация лучевой терапии и химиотерапии может обеспечить успешный исход терапии.

Такое оптимизированное лечение может принести пользу пациенту в отношении более высокой выживаемости и/или лучшего качества жизни (сохранение функции органов) . В дополнение к необходимым техническим и профессиональным требованиям, решающую роль в этой терапии играет тесное междисциплинарное сотрудничество специалистов в области онкологии.

С.А.Тюляндин, май 1999

Несмотря на возможности ранней диагностики и профилактики предопухолевых состояний эпителия шейки матки ежегодно в России диагностируется около 12000 новых случаев плоскоклеточного рака шейки матки. Более того, у 40% больных заболевание диагностируются в поздних (III-IV) стадиях.(1)

Лучевая терапия всегда считалась наиболее эффективным методом лечения больных с распространенным процессом (IB-IVA).(2) С ее помощью 5-летняя выживаемость больных достигала 65% и варьировала от 15 до 80% в зависимости от степени распространения опухолевого процесса. Прогрессирование процесса в области малого таза является наиболее частой причиной смерти больных с распространенным раком шейки матки. Хотя проведение лучевой терапии с использованием повышенных доз облучения ведет к уменьшению частоты местного прогрессирования, лучевое повреждение тканей и органов малого таза лимитируют возможности дальнейшего увеличения дозы.

Другим перспективным подходом к повышению эффективности лечения больных раком шейки матки является совместное использование лучевой терапии и химиотерапии. Такой подход имеет ряд теоретических обоснований.(3) Противоопухолевые препараты усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарация поврежденной ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, наиболее чувствительные к лучевому повреждению, уменьшения числа опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя, и способности убивать резистентные к облучению опухолевые клетки находящиеся в гипоксиии. Кроме того, сами противоопухолевые препараты обладают цитостатическим эффектом не только в отношении первичной опухоли и региональных метастазов, но и способны контролировать имеющиеся отдаленные метастазы. Таким образом, совместное применение лучевой терапии и химиотерапии должно повысить противоопухолевый эффект лечения больных раком шейки матки.

В исследовании Keys и соавт. больные раком шейки матки IB стадии (при наличии подозрения на увеличенные региональные лимфоузлы по данным компьютерной томографии требовалась пункционная биопсия) на первом этапе получали либо лучевую терапию, либо лучевую терапии совместно с цисплатином.(4) Суммарная доза облучения на параметрий составляла 75 Гр и на стенки таза 55 Гр. Цисплатин в дозе 40 мг/м2 вводили еженедельно в течение 6 недель, в течение которых проводилась лучевая терапия. В последующем всем больным выполняли гистерэктомию. В исследование было включено 183 больных, которые получали химиолучевое лечение и 186 пациенток, которым проводили только облучение. Совместное назначение лучевой терапии и цитостатиков обладало хорошей переносимостью и не привело к увеличению продолжительности лечения, которое составило 50 дней в обеих группах. Однако, химиолучевое лечение значительно уменьшило частоту местного прогрессирования (16% по сравнению с 39% в группе лучевой терапии), что привело к значительному увеличению продолжительности жизни. Показатели 3-летней выживаемости составили 84% и 74% в группе химиолучевого лечения и лучевой терапии соответственно (р.=0.008). Совместное применение облучения и цитостатиков уменьшили риск смерти от рака шейки матки на 46% ( Таблица 1 ).

Второе исследование посвящено лечению рака шейки матки в более поздних стадиях (IIB, III, IVA) у 526 больных, которым проводилась лучевая терапия с одновременным назначением гидроксимочевины (Гидреа) 3 г/м2 2 раза в неделю внутрь 6 недель (1 группа), либо цисплатина в дозе 40 мг/м2 еженедельно 6 недель (2 группа), либо комбинации цисплатина 50 мг/м2 1 и 29 дни, 5-фторурацила 4г/м2 в/в инфузия в течение 96 часов 1 и 29 дни и гидроксимочевины 2 г/м2 внутрь 2 раза в неделю 6 недель(3 группа).(5) Дистанционная лучевая терапия проводилась до суммарной дозы 40,8 Гр (24 фракции) или 51 Гр (30 фракций) с последующим проведением через 3 недели брахитерапии в дозе 40 Гр при стадии IIВ или 30 Гр при стадии III-IVA. Таким образом суммарная очаговая доза на шейку матки и параметрий составила 80,8 Гр (стадия IIB) или 81 Гр (стадия III-IVA) и на стенки таза 55 Гр и 60 Гр соответственно при общей продолжительности лечения 63 дня. Двухлетняя безрецидивная выживаемость была значительно выше в группах больных, получавших цисплатин (67% и 64%), по сравнению с группой, получавшей гидроксимочевину (47%). Относительный риск смерти больных, получавших цисплатин только или в комбинации составил 0,61 и 0,58 соответственно ( риск смерти в группе гидроксимочевина был принят за 1), т.е. был уменьшен на 39% и 42% (Таблица 1). Принимая во внимание меньшую токсичность и простоту введения цисплатина по сравнению с комбинацией цисплатина, 5-фторурацила и гидроксимочевины, следует считать предпочтительным назначение цисплатина совместно с облучением.

В третье исследование было включено 388 больных раком шейки матки в стадии IB-IV, которым проводилась дистанционная лучевая терапия на область малого таза до суммарной очаговой дозы 45 Гр (разовая 1,8 Гр) и через 2 недели после ее окончания брахитерапия радиоактивным цезием или радием так, что общая доза облучения на шейку матки составила 85 Гр.(6) Лучевая терапия была проведена 193 больным, а 195 пациенток одновременно получали химиотерапию цисплатином в дозе 75 мг/м2 1 день и 5-фторурацилом в дозе 4000 г/м2 постоянная в/в инфузия с 1- по 5 дни, подобный курс повторяли на 22 день и затем еще один одновременно с проведением брахитерапии. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 40% и 67% в группе лучевой и комбинированной терапии соответственно, 5-ти летняя общая выживаемость 58% и 73% соответственно (р.=0.004). Проведение химиотерапии значительно уменьшило частоту развития отдаленных метастазов ( 13% по сравнению с 33% в группе лучевой терапии) и риск смерти больных раком шейки матки на 48% по сравнению с лучевой терапией только (Таблица 1). Токсичность сочетания двух лечебных методов была умеренной.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о целесообразности совместного назначения лучевой терапии и химиотерапии у больных местнораспространенным раком шейки матки. Трудно сказать, какой режим химиотерапии должен быть рекомендован. Независимо от использованных цитостатиков добавление химиотерапии к лучевой терапии уменьшало риск смерти на 40% и более по сравнению с контрольной группой (Таблица 1). Очевидно, что гидроксимочевина значительно уступает цисплатину и комбинациям на его основе в потенциировании эффекта облучения. В отсутствии рандомизированных исследований о преимуществе какой-либо комбинации у этой группы больных может быть рекомендовано еженедельное введение цисплатина в дозе 40-50 мг/м2 как наименее токсичный режим. Следует продолжить поиск хорошо сочетающихся с лучевой терапией эффективных и малотоксичных комбинаций цитостатиков, в том числе с включением таким препаратов как ифосфамид, блеомицин, таксаны и т.д. Вероятно при разных стадиях заболевания добавление химиотерапии должно преследовать различные цели. Если на ранних стадиях химиотерапия в первую очередь должна потенциировать местный эффект лучевой терапии, то в более поздних стадиях заболевания назначение химиотерапии должно преследовать и подавление отдаленного метастазирования. Отсюда разница как в выборе цитостатиков, так и в интенсивности проведения химиотерапии.

Следует отметить, что улучшение результатов лечения больных раком шейки матки в трех приведенных исследованиях было достигнуто при одновременном сочетании облучения и химиотерапии. У больных раком шейки матки до недавнего времени пользовалось популярностью проведение неоадъювантной химиотерапии с последующим облучением или хирургическим лечением. В восьми из девяти опубликованных рандомизированных исследований применение неоадъювантной химиотерапии у больных раком шейки матки не улучшило результаты лучевого или хирургического лечения.(7) Поэтому сегодня назначение только химиотерапии больным местнораспространенным раком шейки матки на первом этапе лечения противоречит результатам проведенных научных исследований.

Похоже, что длительный период ‘застоя’ в лечении больных раком шейки матки закончился. Определена перспективная стратегия лечения этого заболевания, предполагающая одновременное проведение химиотерапии и лучевой терапии. Предстоит еще много сделать, чтобы оптимизировать комбинацию этих двух лечебных подходов как с точки зрения эффективности при различных стадиях заболевания, так и переносимости лечения.

1. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., Бармина Н.М. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1996 году. Москва, ОНЦ РАМН, 1997, 192 с.

2. Thipgen T, Vance RB, Khansur T. Carcinoma of the uterine cervix: current status and future directions. Semin Oncol 1994; v.21(2) (suppl 2): 43-54.

3. Rose PG. Locally advanced cervical carcinoma: the role of chemoradiation. Semin Oncol 1994, v.21(1): 47-53.

4. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 1999; 340:1154-1161.

5. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB et al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340:1144-1153.

6. Morris M, Eifel PJ, Lu J et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340:1175-1178.

7. Thomas GM. Improved treatment for cervical cancer -concurrent chemotherapy and radiotherapy. N Engl J Med 1999;340:1175-1178

Таблица 1.
Результаты рандомизированных исследований по совместному применению химиотерапии и лучевой терапии у больных раком шейки матки.

Читайте также: