Химиолучевая терапия при опухоли мозга

(495) 506 61 01

Химиотерапия является одним из трех основных методов лечения злокачественных опухолей. Принцип химиотерапии заключается в том, что пациенту назначаются особые цитотоксические препараты, которые губительно действуют на быстроразмножающиеся клетки, к которым и относятся опухолевые клетки. К химиопрепаратам относится много групп химических веществ, каждая из которых обладает своим механизмом действия, конечной целью которого является разрушение клеток опухоли.

Такая особенность опухолевых клеток, как усиленный метаболизм и размножение ввиду генетических мутаций в них, играет важную роль в применении цитостатиков. Это делает их чувствительными к химиопрепаратам. Однако, кроме опухолевых клеток в организме имеются и другие здоровые клетки, которые также характеризуются повышенным метаболизмом и усиленным размножением. Это клетки эпителия, а также клетки костного мозга, которые отвечают за кроветворение и иммунную систему. Химиопрепараты влияют, таким образом, не только на опухоль, но и на здоровые ткани, что приводит к известным побочным реакциям.

Обычно, химиотерапия при опухолях мозга проводится курсами, которые чередуются перерывами. Эти перерывы нужны для организма как передышка, чтобы он мог восстановиться. Следует отметить, что химиопрепараты применяются каждый для определенных типов опухолей и поэтому химиотерапия назначается обычно после оперативного вмешательства, которое позволяет определить гистологический тип опухоли мозга. Если же химиотерапия проводится без предварительной операции на мозге, то для определения гистологического типа опухоли делается т.н. стереотаксическая биопсия мозга. При этом химиотерапия может проводиться различными способами, который выбирает лечащий врач.

При системном введении химиопрепарата пациент получает лекарство внутривенно или перорально в виде таблеток. Такой способ характеризуется наибольшим риском побочных эффектов. При регионарном введении химиопрепаратов лекарственное средство вводится непосредственно в артерии, которые кровоснабжают область расположения опухоли.

При интратекальном способе химиопрепарат вводится путем люмбальной пункции в цереброспинальный ликвор. Таким образом, цитостатик действует непосредственно на ткань мозга. Этот способ используется при данном расположении опухолей. В случае, когда химиопрепарат вводится непосредственно в ткань опухоли, говорят об интерстициальном методе химиотерапии.

В химиотерапии опухолей мозга также применяется т.н. конвекционный методе доставки препарата в опухоль. При этом в саму ткань опухоли или окружающие мягкие ткани имплантируется тонкий пластиковый катетер, через который постоянно медленно вводятся необходимые химиопрепараты, обычно в течение нескольких дней.

Обычно при химиотерапии используется схема, в которой применяется несколько цитостатических препаратов в определенной дозе в течение определенного времени.

Среди химиопрепаратов, которые применяются в лечении опухолей мозга, широкое применение на сегодня нашли такие средства, как Темозоломид и Кармустин, а также препараты на основе платины цисплатин (Платинол) и карбоплатин (Параплатин). Кроме указанных средств, исследователи сегодня изучают возможность применения и других цитостатиков для лечения опухолей мозга.

Среди побочных эффектов химиотерапии опухолей мозга можно отметить все те эффекты, которые встречаются при химиотерапии других видов злокачественных опухолей.

Как уже было сказано, химиопрепараты губительно действуют на клетки с усиленным метаболизмом и быстрым ростом. К таким клеткам относятся не только опухолевые клетки, но и клетки здоровых тканей: клетки эпителия ЖКТ и волосяных луковиц, а также клетки костного мозга, который относится к кроветворной системе. Дело в том, что эпителий в организме у нас постоянно обновляется, а клетки костного мозга так же постоянно обновляют состав форменных элементов крови. С этим-то и связаны все побочные эффекты химиотерапии.

В костном мозге происходит созревание форменных элементов крови: эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Эти клетки характеризуются интенсивным развитием, в результате чего их созревание во время химиотерапии страдает. Возникает анемия, лейкоцитопения и тромбоцитопения. Это проявляется слабостью, быстрой утомляемостью, плохим аппетитом, шумом в ушах. Кожа становится бледной.

Лейкоцитопения ведет к снижению защитных сил организма и иммунитета. Могут легко присоединяться всякие инфекции. Профилактика инфекционных осложнений химиотерапии заключается в соблюдении пациентом личной гигиены и контакта с инфекционными больными. При развитии инфекции у таких больных в обязательном порядке используются антибиотики. В случае возникновения апластической анемии применяются т.н. эритропоэтины, которые стимулируют созревание эритроцитов в костном мозге. Для стимуляции роста белых клеток крови используются т.н. колониестимулирующие факторы, среди которых известен такой препарат, как филграстим.

При снижении уровня тромбоцитов отмечается повышенная кровоточивость. На коже возникают т.н. петехии в виде мелкоточечной сыпи. При выраженной тромбоцитопении проводятся трансфузии тромбоцитарной массы.

Кроме влияния на указанные ткани и клетки, цитостатики влияют на эпителий органов ЖКТ, что проявляется тошнотой, рвотой, чувством дискомфорта в животе, вздутием и диареей.

Химиопрепараты негативно влияют и на репродуктивную систему как женщин, так и мужчин, приводя к вторичному бесплодию. У женщин химиотерапия может привести к появлению симптомов менопаузы в виде приливов жара, сухости во влагалище и нарушений менструального цикла.

Химиотерапия оказывает неблагоприятное воздействие и на функцию почек, а также печени. Для снижения негативных эффектов на эти органы при химиотерапии рекомендуется пить больше жидкости, чтобы быстрее вывести токсические вещества из организма.

(495) 506-61-01 - где лучше оперировать головной мозг

Кибер-нож - современная инновационная технология применения лучевой терапии, позволяющая воздействовать на опухоль мозга и служит альтернативной оперативным методам лечения. Кибер-нож относится к методам так называемой радиохирургии, как и гамма-нож. Подробнее

На базе нейрохирургической клиники Аахенского Университета с 1998 года применяется специальная методика гамма-кобальтового облучения для лечения опухолей и сосудистых новообразований головного мозга. Подробнее

Национальный Онкоцентр Им. Сураски является интегральной частью крупнейшей муниципальной мед. клиники Сураски и предоставляет передовое лечение опухолей мозга всех видов.Подробнее

Определение понятия

Одновременная химиолучевая терапия - это одновременное применение лучевой терапии и химиотерапии. В отличие от комбинированной терапии, в которой эти методы используются последовательно (= один за другим), одновременное применение данных двух методов лечения позволяет использовать дополнительные эффекты, которые являются результатом их тесного временного взаимодействия .

Теоретические основы

Из клинических и экспериментальных исследований можно определить следующие преимущества одновременной химиолучевой терапии по сравнению с однократной лучевой терапией или химиотерапией или последовательной комбинацией обоих методов (таблица 1):

- Лучевая и химиотерапия имеют разные цели на клеточном уровне . Менее радиочувствительные клетки, которые пропускают лучевую терапию, теоретически могут быть уничтожены посредством химиотерапии и наоборот .

- Некоторые цитостатики при их одновременном применении с облучением оказывают радиосенсибилизирующее действие: в дополнение к их независимой цитотоксичности они усиливают эффект лучевой терапии в опухолевой ткани . Экспериментально этот эффект хорошо доказан, особенно на относительно нечувствительных к радиации гипоксических клетках . Радиосенсибилизация может иметь большое значение при комбинации облучения с определенными цитотоксическими агентами, такими как Цисплатин, 5-фторурацилили Таксол . Однако специфическая радиосенсибилизация в конечном итоге может быть четко продемонстрирована только в условиях in vitro. Играет ли она также значительную роль в клинической картине, пока не доказано.

- В случае быстро пролиферирующих опухолей важно вводить цитотоксическое лечение в максимально короткие сроки, чтобы противодействовать ускоренному клеточному делению (репопуляции), происходящему в опухоли во время терапии . При одновременном сочетании лучевой терапии и химиотерапии оба метода лечения применяются в очень короткий общий период лечения. Эта интенсификация, вероятно, играет особенно важную роль . Превосходство одновременной и последовательной химиолучевой терапии (последовательное проведение лучевой и химиотерапии) было недавно продемонстрировано на примере плоскоклеточного раке области головы и шеи в мета-анализах всех рандомизированных исследований, а в этих опухолях скорость роста особенно высока .

Исходя из этих соображений, можно выделит конкретные условия, при которых одновременная химиолучеваятерапия (ХЛТ) кроме лечебной цели имеет еще и теоретическую целесообразность:

• вероятность определенного локального контроля опухоли при проведении только лучевой терапии ограничена ,
• гистологически опухоль является чувствительной к воздействию радио- и химиотерапии ,
• (потенциальная) скорость роста опухоли достаточно высока ,
• применяемые химиотерапевтические агенты хорошо сочетаются с лучевой терапией в плане токсичности .

Как гистологический объект, плоскоклеточный рак и уротелиальный рак, в частности, соответствуют этим требованиям . Плоскоклеточный рак относительно чувствителен к воздействию лучевой терапии и реагирует на различные цитотоксические агенты. Кроме того, они часто имеют высокие темпы роста; потенциальное время удвоения таких опухолей в области головы и шеи составляет, например, в среднем всего 4,5 дня. Многочисленные клинические данные показывают, что скорость излечения этих опухолей зависит от продолжительности лечения, и что улучшение эффективности лечения за счет сокращения общего времени лечения может улучшить локальный контроль опухоли.

Радиобиологические эффекты одновременной химиолучевой терапии

Эффект

Радиационно-биологическое обоснование

Клиническое значение

Аддитивный противоопухолевый эффект

Больший цитотоксический эффект за счет добавления отдельных эффектов лучевой терапии и химиотерапии

Различные точки атаки

Химиотерапия убивает радиорезистентные клетки и наоборот

Химиотерапия может повышать интенсивность внутриклеточного облучения, в частности, например, в гипоксических клетках

Побочные эффекты распространяются на разные системы органов, следует избегать токсических доз соответствующих методов лечения

Интенсификация благодаря более короткому общему времени лечения по сравнению с последовательным проведением химиолучевой терапии

Влияет на пролиферацию опухоли (репопуляцию) во время нескольких недель лучевой- или химиолучевой терапии

Протоколы лечения для одновременной химиолучевой терапии

Основой протоколов клинического лечения обычно является режим лучевой терапии с дозой облучения в диапазоне от 50 до 60 Грей. Следует избегать соответствующего снижения дозы облучения, поскольку химиотерапия не может заменить лучевую терапию. Одновременно с лучевой терапией выполняются инъекции одного или двух цитостатических средств, которые являются наиболее эффективными в соответствующей опухолевой структуре, их вводят в эффективной дозировке, которая также является обычной в случае проведения только химиотерапии. В течение нескольких недель лучевой терапии обычно могут быть проведены два или три курса химиотерапии. При этом выбор наименования и дозировки цитостатиков проходит таким образом, что нет необходимости достигать соответствующих компромиссов в лучевой терапии, являющейся основным терапевтическим элементом.

Клинические результаты и текущий спектр показаний

Первым опухолевым заболеванием, при котором было предпочтительной одновременная химиолучевая терапия, была плоскоклеточная карцинома анального канала. Одновременная ХЛТ дает те же результаты в отношении выживаемости при анальных карциномах, что и радикальная операция с удалением прямой кишки и наложением стомы . Тем не менее, в отличие от операции она способна поддерживать функцию мышцы сфинктера примерно у 80 процентов пациентов и позволяет избежать искусственного выведения кишечника. Только около 20 процентов пациентов, несмотря на первоначальное успешное консервативное лечение, вынуждены в дальнейшем перенести радикальную операцию в результате рецидивов. Превосходство одновременной химиолучевой терапии основано на возможности сохранения функций органа или самого органа . Сходная ситуация наблюдается при локально прогрессирующих карциномах мочевого пузыря.

При таких опухолях (обычно категории T3-4) при одновременной химиолучевой терапии полная ремиссия может достигаться в более 70% случаев. В ходе клинических исследований, проведенных до настоящего времени, п оказатели пятилетней выживаемости были такими же, как и после радикальной цистэктомии, при этом примерно три четверти всех пациентов смогли сохранить функционирующий мочевой пузырь .

Одновременная химиолучевая терапия не только улучшает локальный контроль над опухолью и функциональный результат при некоторых типах опухолей, но также, по-видимому, улучшает показатели выживаемости. Это особенно касается неоперабельного плоскоклеточного рака полости рта и горла. Одновременная химиолучевая терапия приводит к значительно более высоким показателям локального контроля опухоли по сравнению с только лучевой терапией, которая до настоящего времени была стандартным методом лечения .

Поскольку при этих заболеваниях отдаленные метастазы встречаются редко, а местное рецидивирование часто является единственной причиной неэффективности терапии, повышение выживаемости также является результатом улучшения местного контроля опухоли . Большое исследование в Германии недавно снова подтвердило этот факт (Таблица 2).

Даже при неоперабельных карциномах пищевода эффективность одновременной химиолучевой терапии превосходит эффективность только лучевой терапии, хотя она также связана со значительно более высоким риском, чем паллиативное облучение, из-за часто значительно ухудшенного общего состояния у таких пациентов . Многочисленные исследования в настоящее время изучают, возможно ли достичь более благоприятных результатов лечения при карциноме пищевода с помощью окончательной или предоперационной химиолучевой терапии, чем с помощью хирургического вмешательства или только лучевой терапии.

Показание к одновременной химиолучевой терапии имеется также при карциномах прямой кишки на II и III стадии (рТ3-4 или поражение лимфатических узлов) после операции или в качестве предоперационной терапии при неоперабельных карциномах прямой кишки . Обзор текущего спектра показаний представлен в таблице 3.

Комбинации лучевой и химиотерапии являются предпочтительным лечением для многих других опухолей, тем не менее, отдельные методы лечения обычно применяются последовательно . Имеется опыт одновременного проведения ХЛТ при бронхиальной карциноме, прогрессирующем раке молочной железы и рецидиве рака молочной железы и шейки матки, недифференцированной саркоме мягких тканей и различных саркомах у детей . О днако при этих злокачественных опухолях все еще неясно, дает ли одновременная ХЛТ преимущества по сравнению с прежней методикой лечения с последовательным проведением указанных видов терапии или следует продолжать применять две терапевтические методики одну за другой с учетом их токсичности .

Превосходство одновременной химиолучевой терапии с применением Цисплатина / 5-фторурацила по сравнению с применением только лучевой терапии при локально прогрессирующих плоскоклеточных карциномах в области головы и шеи

Только лучевая терапия

Одновременная химиолучевая терапия

Клиническая значимость

Локальный контроль опухоли через три года

p Трехлетняя выживаемость

p Результаты рандомизированного исследования отдела радиационной онкологии Немецкого общества борьбы с раковыми заболеваниями (Вендт и др., 1997)

Побочные эффекты и поддерживающая терапия

Одновременное сочетание лучевой терапии и химиотерапии приводит к более острым побочным эффектам, но они часто распределяются между различными системами органов . Лучевая терапия может привести к острым побочным эффектам в пролиферативно-активных органах в области облучения (тканях, которые регулярно обновляются) и особенно острым реакциям со стороны кожи и слизистых оболочек. Напротив, острые побочные эффекты системной химиотерапии проявляются при вышеназванных онкологических заболеваниях и препаратах преимущественно в органах вне поля облучения . Только это распределение токсичности позволяет одновременно комбинировать две высокоэффективные терапии .

Тем не менее, одновременная ХЛТ может вызвать серьезные побочные эффекты из-за взаимного усиления токсичности каждого их методов лечения в данной комбинации . Например, локальное воспаление слизистой оболочки в области облучения может иметь более серьезное течение и более легко приводить к вторичным осложнениям (например, суперинфекции) при наличии у пациента лейкопении, связанной с химиотерапией . Поэтому предпосылкой для проведения одновременной ХЛТ является не только корректно установленное показание опытного радиоонколога совместно с онкологами-терапевтами и онкологами-хирургами с учетом индивидуальной пользы (лучший контроль опухоли) и риска (повышенная частота побочных эффектов), но и всестороннее медицинское наблюдение со стороны команды онкологов. Потенциальные побочные эффекты, которые могут препятствуют проведению лечения по установленной временной схеме, необходимо предотвращать или своевременно выявлять и устранять их .

Следовательно, по всем правилам лечение должно проводиться в условиях стационара. Часто требуется проведение профилактической поддерживающей диетотерапии посредством эндоскопической гастростомии (ПЭГ), мероприятий по защите слизистой оболочки и применение гематопоэтических факторов роста. В таких условиях риск летального исхода вследствие одновременной химиолучевой терапии составляет от одного до трех процентов, в зависимости от характеристики опухоли . Это благоприятное количество по сравнению с риском смертности от других видов куративной терапии в соответствующей группе пациентов.

Среди прочего, значительный риск одновременной ХЛТ является следствием ее высокой эффективности, поскольку терапевтический эффект и достигаемое в результате этого уплощение опухоли иногда происходят так быстро, что возникают перфорации или кровотечение . Следовательно, в отдельных случаях, например, при раке пищевода с трахеальной инфильтрацией, одновременная ХЛТ может быть противопоказана, так как в противном случае успешная терапия может привести к опасному для жизни осложнению, такому как пищеводно-трахеальная фистула . Согласно современному уровню знаний, при одновременной ХЛТ не следует ожидать значительного увеличения периода выраженности хронических последствий терапии по сравнению с только лучевой терапией. П оскольку цитостатическое лечение клеток, ответственных за возникновение поздних последствий лучевой терапии (фибробласты, капиллярный эндотелий), почти не влечет за собой значимых долгосрочных эффектов, значительного повышения риска поздних последствий даже теоретически ожидать не стоит.

Согласно имеющимся в настоящее время клиническим данным, по крайней мере, при установленных показаниях (таблица 3) повышенный риск поздних эффектов отсутствует, тем не менее, в данной связи необходимы дальнейшие долгосрочные наблюдения.

Показания к одновременной химиолучевой терапии (ХЛТ), согласно действующим рекомендациям Немецкого общества борьбы с раковыми заболеваниями

Вид опухоли/стадия

Эффект одновременной ХЛТ

Дополнительные методы лечения

Доза облучения
(Гр) /цитостатики

Анальные карциномы, все стадии (плоскоклеточная карцинома, базалоидная карцинома)

Выживаемость, как при радикальном хирургическом лечении, сохранение сфинктера примерно у 80%

Удаление прямой кишки при наличии остаточной опухоли или при рецидиве

около 50Гр / Митомицин С + 5-фторурацил

Прогрессирующие плоскоклеточные карциномы в полости рта и в горле (T3-4 или N3)

Лучшая выживаемость, чем при проведении только лучевой терапии, сохранение органов более чем в 90% случаев

В отдельных случаях операция по поводу остаточной опухоли или рецидива

60-70 Гр / Цисплатин + 5-фторурацил

Локально прогрессирующие карциномы прямой кишки (T4)

Предоперационно для уменьшения размеров опухоли для последующего куративного хирургического лечения

В основном резекция / экстирпация прямой кишки после химиолучевой терапии

Локально прогрессирующие карциномы прямой кишки pT3-4 или pN1-3 после куративного хирургического лечения

Улучшение выживаемости и более оптимальный локальный контроль опухоли с помощью послеоперационной ХЛТ

Дополнительная химиотерапия с 5-фторурацилом до / после ХЛТ

Неоперабельные карциномы мочевого пузыря T3-T4

Выживаемость как при радикальной операции, сохранение мочевого пузыря примерно в 70% случаев

Необходима радикальная цистэктомия при наличии остаточной опухоли или при рецидиве

54-60 Гр / Цисплатин

Неоперабельные карциномы поджелудочной железы

Наиболее эффективная терапия при неоперабельности

Выводы

В целом, результаты клинических исследований, проведенных до настоящего времени, показывают, что при некоторых онкологических заболеваниях оптимальная комбинация лучевой терапии и химиотерапии может обеспечить успешный исход терапии.

Такое оптимизированное лечение может принести пользу пациенту в отношении более высокой выживаемости и/или лучшего качества жизни (сохранение функции органов) . В дополнение к необходимым техническим и профессиональным требованиям, решающую роль в этой терапии играет тесное междисциплинарное сотрудничество специалистов в области онкологии.

Лучевая терапия

Лечение больных со злокачественными опухолями пинеальной области требует мультидисциплинарного подхода, что подразумевает применение трех основных методов лечения — прямого хирургического вмешательства, лучевой и химиотерапии (после шунтирования желудочков).

Эффективность лучевой терапии при лечении опухолей пинеальной области отмечается многими авторами.

Давно установлено, что при лучевой терапии 5-летняя выживаемость достигает от 60 до 88% случаев.

Облучение высокими дозами (от 50 до 55 Гр) приводит к существенному снижению частоты локального рецидива опухоли — от 47% при низкодозном облучении до 10% при облучении высокими дозами.

Существующий опыт показывает, что оптимальная суммарная очаговая доза (СОД) облучения большинства опухолей мозга, при которой эффективность высока и риск осложнений наименьший, должна составлять 50-55 Гр. Разовая доза фракции не должна превышать 1,8-2 Гр. Облучение более высокими дозами оправдано только при наиболее злокачественных опухолях. Доза при тотальном облучении центральной нервной системы (головного и спинного мозга) — 25-35 Гр.

Лучевая терапия, как отмечалось ранее, наиболее эффективна при герминомах. Исследования показали, что герминомы настолько чувствительны к лучевой терапии, что нет разницы в выживаемости среди больных, которые облучались после удаления опухоли (независимо от радикальности хирургического вмешательства) и теми больными, которые только облучались.

На ранних этапах развития хирургии опухолей пинеальной области риск серьезных осложнений и летальных исходов был очень высок. При этом, во многих случаях была установлена эффективность лучевой терапии. В связи с этим основным методом лечения являлось облучение опухоли без верификации ее гистологической природы: облучению подвергались как опухоли высокочувстивтельные к радиотерапии, так и опухоли, при которых лучевая терапия была практически неэффективной.

С целью выявления радиочувствительных опухолей J.Takeuchi в 1978 году предложил метод биологической пробы. Он установил, что герминомы высокорадиочувствительны и реагируют на облучение в дозе 15 Гр. Учитывая это, была принята следующая методика лечения термином. Лечение начиналось с облучения в дозе 20 Гр. Заметное уменьшение опухоли подтверждало предположение о наличии герминомы и облучение продолжалось до получения больным полной дозы (рис.97).

Рис.97. Динамика регресса герминомы пинеальной области, верифицированной с помощью стереотаксической биопсии в процессе дисганционной фракционированной гамматерапии с суммарной очаговой лозой 60 Гр, магнитно-резонансная томография (МРТ) в аксиальной и сагиттальной проекциях перед облучением (а,б): промежуточная МPT после облучения дозой 20 Гр (в) — размер опухоли заметно уменьшился, открыт водопровод. Полный регресс опухоли после завершения курса облучения (г,д). Стрелка указывает на увеличенное в размерах шишковидное тело.

Отсутствие реакции на начальное облучение свидетельствовало о другой гистоструктуре опухоли, облучение прекращали и производили хирургическое удаление опухоли. Однако в дальнейшем от такой схемы лечения отказались, поскольку было выявлено, что не только герминомы, но и другие опухоли — пинеобластомы, опухоли гистиоцитарного ряда могут иногда положительно реагировать на пробное облучение, что усложняет распознавание этих опухолей и соответственно создает определенные проблемы в их лечении (тактика лечения этих опухолей отличается).

В настоящее время применение этого метода ограничено из-за низкой его специфичности и возможности достаточно безопасного и точного определения гистологии опухоли с помощью стереотаксической операции или при прямом ее удалении.

Для лечения злокачественных опухолей пинеальной области в зависимости от распространенности опухоли и наличия метастазов предложено несколько схем дистанционной мелкофракционной гамматерапии:

а) локальное облучение места расположения опухоли дозой 50-55 Гр;
б) облучение головного мозга дозой 25-30 Гр с дополнительной дозой облучения в зоне расположения опухоли 25-30 Гр (суммарная очаговая доза — 50-55 Гр) (рис.98);
в) облучение всего головного и спинного мозга (головной мозг — 30 Гр, с дополнительной дозой на область расположения опухоли — 25Гр, спинной мозг — 30-35 Гр).

Рис.98. Дистанционная фракционированная гамматерапия больного с больших размеров герминомой пинеальной области, верифицированной с помощью стереотаксической биопсии. КТ (а) и МРТ (б,в) после введения контрастного вещества перед лучевой терапией; г,д) МРТ после завершения курса лучевой терапии с суммарной очаговой дозой 55 Гр — практически полное исчезновение опухоли

В нашей серии наблюдений лучевая терапия применена при лечении 145 больных (51%). Среди них 139 больных подверглись стандартному фракционированному облучению суммарной очаговой дозой от 40 Гр до 66 Гр. У шести больных облучение пришлось прервать в связи с прогрессией болезни и стремительным ухудшением состояния больного. В 29 случаях (20%) облучение произведено без удаления опухоли, после стереотаксической биопсии.

В зависимости от характера облучения выделены три группы больных:

а) больные с локальным облучением пинеальной области — 86 случаев (59%);
б) с облучением пинеальной области и всего головного мозга — 38 случаев (26%);
в) с облучением всей центральной нервной системы (головной и спинной мозг) — 21 случай (15%). Повторное облучение в связи с прогрессией и диссеминацией опухоли проведено в восьми наблюдениях.

В связи с неэффективностью лучевой терапии в 11 случаях осуществлено последовательное удаление опухоли (8%). Этими опухолями оказались: тератома — 1, злокачественная тератома — 2, астроцитома — 2, пинеоцитома — 1, анапластичекая пинеоцитома — 1, анапластичекая эпендимома — 1, кавернома — 1, метастаз рака — 1, эмбриональная карцинома — 1.

В данной работе мы не ставили задачу дать исчерпывающую оценку роли лучевой терапии в лечении больных с опухолями пинеальной области. Коротко остановимся лишь на некоторых наиболее важных проблемах. Одна из таких проблем — роль лучевой терапии в профилактике метастазирования опухолей пинеальной области по ликворным путям, так как большинство злокачественных опухолей пинеальной области (злокачественные герминативноклеточные опухоли, пинеобластомы, анапластические эпендимомы) склонны давать метастазы в пределах центральной нервной системы.

Нашего опыта недостаточно для суждения об эффективности профилактического облучения спинного мозга, но нам представляется наиболее обоснованной точка зрения о необходимости облучения спинного мозга только в случае обнаружения метастазов в спинно-мозговом канале при МРТ.

Как уже неоднократно подчеркивалось, при герминомах облучение является безусловно эффективным и наиболее обоснованным методом лечения. При других злокачественных новообразованиях эффективность лучевой терапии неизмеримо меньше, но, тем не менее, облучение таких больных является обоснованным, Положительные результаты могут быть получены при пинеобластомах, злокачественных пинеоцитомах и даже злокачественных герминативноклеточных опухолях — поскольку чаще строение этих опухолей смешанное и, наряду с малочувствительными к облучению фракциями, существуют участки опухоли, чувствительные к воздействию лучевой энергии.

Облучение не показано при доброкачественных опухолях — менингиомах, холестеатомах, пинеоцитомах, ограниченных доброкачественных глиомах, большая часть которых может быть эффективно удалена.

Полученные нами результаты, также как и данные К.Sano, J.N.Bruce и других свидетельствуют о том, что в лечении практически всех злокачественных опухолей пинеальной области оптимальные результаты могут быть получены при сочетании лучевой терапии с предварительным уменьшением объема опухоли. Исключением являются герминомы, при которых в силу высокой эффективности лучевой терапии нет необходимости их предварительного удаления.

Химиотерапия

С 1980 года, после того как была выявлена высокая эффективность химиотерапии в лечении герминативноклеточных опухолей яичка, она все чаще стала применяться в лечении идентичных по структуре интракраниальных герминативноклеточных опухолей. Большой вклад в обоснование целесообразности химиотерапии при интракраниальных герминативноклеточных опухолях внесла группа ученых во главе с L.H.Einhorn. Ими обосновано применение комбинированной химиотерапии, главными компонентами которой являются платиносодержащие препараты. Применение мультиагентной химиотерапии с обязательным использованием платиносодержащих препаратов улучшило результаты комбинированного лечения герминативноклеточных опухолей и злокачественных опухолей паренхимы шишковидного тела.

Положительные результаты были достигнуты и в лечении больных с другими злокачественными опухолями. Продолжаются поиски эффективных химиопрепаратов для лечения пинеобластом, при которых результаты комбинированного лечения до сих пор остаются неудовлетворительными.

В число препаратов, применяемых при комплексной химиотерапии злокачественных опухолей пинеальной области, входят: цисплатин, этопозид, винкристин, блеомицин и др. Их эффективность доказана практически при всех злокачественных опухолях пинеальной области.

Применение химиотерапии при опухолях пинеальной области показано:

• у части больных детского возраста, так как у детей младше 3-х лет применение лучевой терапии опасно — она может губительным образом сказаться на развитии нервной системы;

• при злокачественных герминативноклеточных опухолях, поскольку установлена эффективность химиотерапии в сочетании с лучевой терапией. При герминомах проведение химиотерапии перед облучением дает возможность примерно вдвое снизить лучевую нагрузку;

• при прогрессировании болезни. Разработаны и предложены различные протоколы лечения больных с рецидивами опухоли или с диссеминацией процесса (рис.99).

Рис.99. Эффективность химиотерапии влечении больного с герминомой пинеальной области и метастазами в хиазмально-селлярной области; боковые желудочки (верификация с помощью стереотаксической биопсии): КТ (а) и МРТ (б) перед химиотерапией; КТ (в) и МРТ (г) после проведения двух курсов химиотерапии по схеме этопозид+цисплатин. Отмечается значительный регресс опухоли.

Продолжаются поиски тех химиотерапевтических препаратов, которые могут воздействовать на всех стадиях деления клеток. Перспективным также представляется применение препаратов, активизирующих апоптоз опухолевых клеток.

Важно отметить, что применение химиотерапии в лечении термином перед лучевой терапией позволяет значительно снизить дозу облучения (до 24 Гр). Такое комбинированное лечение позволяет уменьшить побочный эффект от лучевой терапии (рис.100).

Рис.100. МРТ больного с больших размеров герминомой пинеальной области и метастазом в хиазмально-селлярной области, верифицированной при стереотаксической биопсии (а,б); контрольные КТ (в) и МРТ (г) через 2 года после завершения комбинированного лечения с применением химио — (этопозид+писплатин) и лучевой терапии в дозе 24 Гр — признаков рецидива не выявлено

Мы располагаем небольшим опытом применения химиотерапии — 16 наблюдений. Лечение производилось по следующей схеме: цисплатин 25 мг/м2 — 1-й день, этопозид 80 мг/м2 — 1-3 дни, блеомицин 15 мг — 1,3,5 дни. Пока можно сделать лишь предварительное заключение об эффективности химиотерапии при злокачественных герминативноклеточных опухолях.

Что касается последовательности лечебных мероприятий при комплексном подходе к лечению, можно отметить, что традиционно лучевая- и химиотерапия проводятся после удаления опухоли. Но в последнее время все шире стали применять такую тактику лечения, при которой верифицированные с помощью стереотаксической биопсии или опухолевых маркеров злокачественные герминативноклеточные опухоли вначале подвергаются лучевой и/или химиотерапии, а далее, при наличии остатков опухоли, — хирургическому удалению.

Осложнения лучевой и химиотерапии

По сравнению с прямым хирургическим вмешательством лучевая терапия считается более безопасным методом лечения, но, тем не менее, ее проведение сопряжено с определенным риском.

Побочные явления, связанные с облучением, в зависимости от времени их появления, делятся на 3 основные группы:

1) острая реакция, проявляющаяся отеком мозга в процессе облучения по общепринятой методике традиционного фракционарного облучения с суточными дозами 1,8-2,0 Гр. Такая реакция на облучение наблюдается редко и обычно проходит на фоне применения кортикостероидов;

2) ранняя отсроченная реакция; возникает в период от нескольких недель до 4 месяцев после завершения облучения. Предполагается, что эта реакция, проявляющаяся углублением локальных и общемозговых симптомов, обусловлена временной демиелинизацией нервных волокон. Такое осложнение, возникающее приблизительно у 25% больных, носит временный характер и обычно не требует специальной терапии;

3) отсроченные эффекты лучевой терапии, возникающие в период от 6 месяцев до 10 лет после лечения (рис.101).

Рис. 101. Осложнение лучевой терапии. КТ (а) больного с герминомой пинеальной области; КТ (б) сразу после лучевой терапии с суммарной очаговой лозой 59 Гр (лоза на желудочковую систему — 24 Гр, локально — 35 Гр, поле облучения 15x9 см) выявляет исчезновение опухоли: через 16 месяцев после завершения лучевой терапии выявляются обширные зоны понижения плотности мозговой ткани на КТ (в,г,стрелки) и изменения сигнала па МРТ (д,е, стрелки), указывающие на лучевое поражение в области зрительных бугров и в стволе мозга без явных признаков рецидива опухоли

В основе возникновения подобных осложнений лежит поражение сосудов и нарушение кровоснабжения мозга в зоне облучения с формированием очагов некроза. Осложнение проявляется постепенно прогрессирующими локальными и общемозговыми симптомами, встречается редко и, как правило, при дозах, превышающих 50 Гр.

Особенно неблагоприятны последствия лучевой терапии у детей раннего возраста. КТ и МРТ исследования в подобных случаях выявляют диффузную атрофию мозга, расширение желудочковой системы и арахноидальных щелей, отложения кальция в веществе мозга. При специальных исследованиях выявляется задержка умственного развития. Следствием облучения гипоталамической и гипофизарной областей может стать гормональная недостаточность, требующая соответствующей медикаментозной коррекции.

Учитывая высокий риск осложнений при повторных курсах лучевой терапии при рецидиве опухоли, повторное облучение возможно только при длительности периода между облучениями более 2-х лет.

К числу редких осложнений облучения мозга относится формирование сосудистых мальформаций в стволе мозга, типа капиллярных ангиом, которые могут явиться источником кровоизлияния с формированием гематом. Одно из таких редких осложнений встретилось в нашей практике.

Девочка 12 лет, заболела за 5 месяцев до- госпитализации в Институт. Заболевание проявилось головными болями, шаткостью походки и ухудшением зрения. Эти явления со временем стали нарастать. При компьютерной томографии (КТ) обнаружена кистозная опухоль пинеальной области с окклюзионной гидроцефалией и ребенок госпитализирован в Институт.

При поступлении общее состояние средней тяжести. На фоне выраженного застоя на глазном дне с кровоизлияниями выявлялась грубая среднемозговая симптоматика, координаторные нарушения и шаткость походки. Больной проведена шунтирующая операция по Торкильдсену, после чего ее состояние значительно улучшилось. С целью выяснения гистоструктуры опухоли осуществлена стереотаксическая биопсия, при которой установлено наличие герминомы.

Учитывая высокую радиочувствительность опухоли, решено отказаться от прямого хирургического вмешательства и больная была подвергнута дистанционной мелкофракционной гамматерапии с суммарной очаговой дозой 58 Гр (на желудочковую систему 30 Гр + локально 28 Гр с полем 15x29 см). После завершения курса лучевой терапии контрольные КТ и МРТ выявили значительное сокращение объема опухоли. На месте расположения опухоли обнаружена лишь кистозная полость (рис. 102).

Рис.102. Осложнение лучевой терапии — кровоизлияние в стволе головного мозга.

КТ (а) выявляет кистозную опухоль пинеальной области и левого зрительного бугра. Контрольные МРТ сразу после облучения (б,в) и через 2 года (г,д) после шунтирования желудочков и дистанционной гамматерапии не выявляют остатков опухоли или ее продолженного роста. На месте опухоли определяется кисгозная полость. Других патологических изменений не обнаружено. МРТ через 3 года после лучевой терапии выявляет гематому па уровне моста (е,ж). МРТ после удаления гематомы (з).

Девочка в удовлетворительном состоянии выписана. Контрольные МРТ через 1 и 2 года не выявили признаки продолженного роста опухоли. Через 3 года после лучевой терапии у больной остро развились грубые симптомы поражения ствола головного мозга. В связи с этим проведена МРТ, выявившая гематому на уровне моста. Больная прооперирована, произведено удаление гематомы ствола с доступом через четвертый желудочек. Больная операцию перенесла удовлетворительно, хотя в неврологическом статусе грубые стволовые нарушения остались.

Химиотерапия сопряжена с множеством побочных явлений. Химиопрепараты угнетают функцию костного мозга, снижают иммунитет, что может привести к инфекционным осложнениям, в том числе обусловленным возбудителями, которые в обычных условиях не являются патогенными.

Химиотерапия токсически воздействует на эндокринную систему, главным образом на яичники и яички, что может привести к бесплодию.

Среди пациентов детского возраста химиотерапия влечет за собой задержку роста и развития.

Токсическая реакция химиотерапии может иметь:

• острый характер вскоре после начала химиотерапии — тошнота и рвота;
• хронический, обусловленный поражением костного мозга;
• отсроченный — поздние осложнения могут возникнуть через месяцы или даже годы после химиотерапии и проявиться возникновением вторичных опухолей.

Психосоциальные последствия химиотерапии также являются немаловажной проблемой. Облысение и потеря сексуальной потенции после химиотерапии может привести к выраженным личностным нарушениям.