Гемцитабин цисплатин при лечении рака мочевого пузыря
ГЕМЦИТАБИН В ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ (РМП)
Болотина Л.В., Борисов В.И.
Московский научно-исследовательский институт им П.А. Герцена, Московский городской онкологический диспансер
РМП в структуре онкологических заболеваний составляет 4%, поражая мужчин и женщин в соотношении 3:1. Во всех европейских странах ежегодно отмечается тенденция к росту заболеваемости, уровень которой наиболее высок в Дании, Бельгии, Италии и Великобритании.
К наиболее важным факторам риска развития РМП относится курение. Так, по данным ВОЗ 50% заболевших мужчин и 33% женщин являлись хроническими курильщиками. Кроме того, работники ряда специальностей также относятся к категории повышенного риска заболевания РМП (трубочисты, минеры, сотрудники автосервисов, работники пищевых фабрик, химических предприятий, в особенности по производству пестицидов).
Наиболее часто (70-80%) встречаются поверхностные опухоли мочевого пузыря (МП), распространяющиеся в пределах слизистого и подслизистого слоев. Однако в 50-90% случаев поверхностный РМП склонен к рецидивированию, причем у половины больных рецидивы возникают в течение первого года после проведенного хирургического вмешательства. В связи с этим большинство специалистов в настоящее время считают необходимым дополнять хирургическое лечение (ТУР) местной лекарственной терапией. Для этого используют цитостатики, вакцину БЦЖ, нативные или рекомбинантные цитокины.
В большинстве случаев (90-95%) гистологическая структура представлена переходно-клеточным раком (1).
На долю инвазивного РМП, который характеризуется исходно агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом, приходится до 30% опухолей этой локализации. С увеличением глубины инвазии возрастает риск поражения регионарных лимфатических узлов, достигающий 65% при Т4. Пятилетняя выживаемость при наличии метастазов в лимфатических узлах после радикального лечения составляет 10%, а при метастатическом процессе не превышает 5% (2).
У больных с отдаленными метастазами основным методом лечения является системная химиотерапия. На этом этапе болезни основная цель лечения состоит в том, чтобы затормозить развитие опухолевого процесса и продлить жизнь.
Достоверно доказанным считается преимущество полихимиотерапии перед введением цитостатиков в режиме монотерапии. В случае использования комбинированной химиотерапии ответ на лечение наблюдается более чем в 50% случаев, однако редко удается добиться значительного увеличения выживаемости при метастатическом процессе.
До последнего времени возможности химиотерапии РМП были весьма ограничены. Традиционно применяемыми являются схемы M-VAC и CMV с уровнем ответа на лечение 40-60% при медиане выживаемости около 1 года (1). Однако это достаточно жесткие схемы, приводящие к развитию более чем у 85% больных побочных реакций и осложнений, основными из которых являются миелосупрессия (38%), нефротоксичность (36%), мукозиты и высокая эметогенность (76%) (3). Еще большие проблемы возникают при прогрессировании процесса, в связи с отсутствием схем второго ряда.
Главные усилия исследователей направлены на поиск химиопрепаратов, обладающих высокой активностью при РМП, что позволит увеличить выживаемость и уменьшить симптомы болезни, но с меньшей токсичностью.
В последние годы в литературе появились сведения об эффективности при РМП таких препаратов как паклитаксел, ифосфамид, нитрат галлия, гемцитабин (4). При этом важно отметить, что ифосфамид и нитрат галлия показали ограниченную активность у больных, ранее получавших лечение цисплатином (5). В 1 фазе клинических исследований у этих больных была показана эффективность гемцитабина от 24% до 28% (6), а в последствие изучена его роль для лечения распространенного РМП в сравнении с другими химиопрепаратами и исследованы комбинации лекарственных средств (7-17).
Von der Maase et al (7) исследовали комбинацию гемцитабина и цисплатина в лечении 44 больных распространенным РМП, ранее не получавших химиотерапию. Гемцитабин назначали в дозе 1000 мг/м2 и цисплатин в дозе 35 мг/м2 еженедельно трижды с последующим недельным перерывом. Общий уровень ответа составил 41%. Эффект отмечен при локализации метастазов в печени, легких и костях. 3-я и 4-я степени гематологической токсичности включали тромбоцитопению (71%) и нейтропению (46%).
В исследовании Moore et al (8), включавшем 31 больного генерализованным РМП, гемцитабин назначался в режиме 1000 мг/м2 в 1,8,15 дни и цисплатин в дозе 70 мг/м2 во 2-й день с последующим 2-х недельным перерывом. Общий уровень ответа на лечение составил 57%, при этом зарегистрировано 6 полных ответов из 29 оцененных больных. Медиана выживаемости составила 13,2 месяца. Спектр токсичности был таким же, как и в предыдущем исследовании и составил 32% для нейтропении и 55% для тромбоцитопении. В связи с развившимися токсическими реакциями всем больным потребовалась редукция доз гемцитабина на 8 и 15 дни.
Kaufman et al (9) изучали эффективность и токсичность данной комбинации лекарственных средств у 47 больных распространенным РМП. Гемцитабин назначался в дозе 1200 мг/м2 1,8 и 15 дни и цисплатин в 1-й день. Первым 13 больным цисплатин назначался в дозе 100 мг/м2, однако из-за наблюдавшейся миелосупрессии следующим 34 больным доза его была редуцирована до 75 мг/м2. Общий уровень ответа составил 66%, при этом наблюдалось 13 полных и 18 частичных ответов.
Замена в этой лечебной комбинации цисплатина на карбоплатин по данным, полученным Santoro et al (10), приводит к снижению лечебного эффекта в 1,5 раза. Гемцитабин назначался в дозе 1000 мг/м2 1и8 дни и карбоплатин 300 мг/м2 в 1-й день 21-дневного цикла. Общий уровень ответа составил лишь 38%.
Основываясь на данных об активности таксанов при РМП, был проведен ряд исследований, оценивающих эффективность и токсичность комбинации таксанов и гемцитабина.
Marini et al (11) назначали гемцитабин в дозе 2500-3000 мг/м2 и паклитаксел в дозе 150 мг/м2 каждые 2 недели. Лечение проводилось 16 ранее не леченным платиновыми производными больным с распространенным РМП. Из 15 оцененных больных у 3 зарегистрирован полный ответ. Общий уровень ответа составил 53%. 3-я и 4-я степени токсичности включали нейтропению (43%) и нейротоксичность (6%). Один больной умер во время лечения от нейтропенического сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения. Это исследование продолжается в настоящее время.
В исследование Meluch et al (12) было включено 26 больных, получавших гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 1,8 и 15 дни и паклитаксел в дозе 200 мг/м2 в 1-й день с последующим недельным перерывом. Из 25 оцененных больных ранее не получали специфическое лечение 15 человек, 10 - ранее получали химиотерапию. В целом общий уровень ответа составил 60%, однако, важно отметить, что у ранее не леченных больных он составил 80% и лишь 30% у ранее получавших лекарственное лечение. 3-я и 4-я степени токсичности включали нейтропению (50%) и тромбоцитопению (19%).
Комбинация гемцитабина и доцетаксела изучалась Dimopoulos et al (13) у 20 пожилых больных (средний возраст составлял 78 лет) с нарушенной функцией сердца или легких. Гемцитабин назначался в дозе 1000 мг/м2 1,8 дни и доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в 8 день с последующим 2-х недельным перерывом. С 12 по 16 дни лечения все больные получали G-CSF. У 16 оцененных больных общий уровень ответа составил 50%, причем все ответы были полными. 3-я и 4-я степени токсичности включали нейтропению (12%) и мукозиты (6%).
Помимо этого в настоящее время исследуются другие комбинации на основе гемцитабина у больных, ранее получавших комбинированную химиотерапию на основе платиновых производных.
Так, Bruni et al (14) изучал комбинацию гемцитабина с винорельбином. У 4-х из 10 больных зарегистрирована частичная ремиссия и у 2-х стабилизация процесса. Полных ответов получено не было. Однако и токсичность была меньшей степени (3-я) и включала нейтропению в 20% случаев, тромбоцитопению (10%) и анемию (10%).
С целью дальнейшего повышения эффективности проводимого лечения, в последние годы предпринимаются попытки изучения трехкомпонентных комбинаций с включением новых препаратов.
В частности Bellmunt et al (15,16) при назначении гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 в 1,8 дни, цисплатина в дозе 70 мг/м2 в 1-й день и паклитаксела в дозе 80 мг/м2 1 и 8 дни 21-дневного лечебного цикла получили общий уровень ответа 79%. Кроме того, почти 20% из них были полными.
При изучении другой трехкомпонентной схемы, в которой цисплатин был заменен карбоплатином (17) достигнут общий уровень ответа 58% при 25% полных ответов.
Таким образом, становится очевидным, что режимы химиотерапии распространенного РМП, включающие современные препараты, обладают в целом сравнимой эффективностью, которая в среднем составляет 60-80%. Спектр токсических реакций также представлен в основном гематологическими проявлениями, что в некоторых случаях требует корригирующей терапии. Наиболее выигрышной представляется комбинация гемцитабина и цисплатина, которая при высокой эффективности обладает достаточно безопасным спектром токсичности.
Состав
В 1 флаконе гемцитабина гидрохлорида 227,7 мг или 1138,5 мг.
Форма выпуска
Лиофилизат во флаконах по 200 мг и 1000 мг.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика и фармакокинетика
Противоопухолевый препарат Гемцитабин подавляет синтез ДНК. Действует на клетки в фазах S и G1/S. Препарат метаболизируется до дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Первые — ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы. Трифосфатные нуклеозиды встраиваются в цепочку ДНК и РНК. Это приводит к полному блокированию синтеза ДНК и гибели клеток.
Отмечена эффективность при раке поджелудочной железы. Монотерапия препарата вызывает клиническое улучшение у 25-40% пациентов. При сочетании его с цисплатином эффективность увеличивается. Кроме этого, в меньших концентрациях является радиосенсибилизирующим средством.
После инфузии дозы 1 г/кв.м Cmax в плазме определяется через 3-15 минут и лечебная концентрация сохраняется 1,5 часа. Отмечается низкая связь с белками. Метаболизируется в печени и почках до неактивного метаболита. Выводится почками (89%), при снижении их функции неактивный метаболит накапливается.
Показания к применению
- карцинома поджелудочной железы;
- рак простаты, мочевого пузыря и почек;
- рак яичников и молочной железы;
- рак легких.
Противопоказания
- повышенная чувствительность;
- беременность;
- лактация.
С осторожностью назначается при печеночной/почечной недостаточности, угнетении костного мозга и заболеваниях вирусной или бактериальной природы.
Побочные действия
Гемцитабин, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Препарат вводится внутривенно капельно. Единственным растворителем служит раствор хлорида натрия 0,9%. Сначала во флакон с 1 г препарата добавляют 25 мл растворителя, встряхивают и разбавляют необходимым количеством растворителя. В полученном растворе не должно быть взвешенных частиц. Приготовленный раствор можно держать при комнатной температуре и использовать в течение суток.
Химиотерапия Гемцитабином проводится в виде монотерапии или в сочетании с препаратами платины (цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин). Ниже приводятся ориентировочные схемы лечения.
При раке мочевого пузыря назначают 1,25 г/кв. м поверхности тела в 1, 8 и 15 дни через каждые 28 дней.
При раке легких — Гемцитабин 1000 мг/кв. м один раз в неделю 3 недели подряд. После перерыва в 7 дней повторяют такие же циклы.
При раке ПЖ применяют1 г/кв. м раз в неделю 7 недель подряд. После недельного перерыва продолжают лечение в той же дозе раз в неделю 3 недели подряд. Увеличение частоты введений усиливает токсичность.
В процессе лечения проводят контроль количества тромбоцитов и лейкоцитов. При развитии гематоксичности доза уменьшается или введение откладывают. Также регулярно обследуется функция печени и почек. Изменение режима дозирования у пожилых лиц не проводится.
Передозировка
Проявляется миелодепрессей, утомляемостью, ознобом, кашлем, болью в пояснице, кровотечениями, появлением крови в кале и моче, парестезиями, кожной сыпью.
Антидот неизвестен. Больной должен находиться под контролем врача, проводится симптоматическое лечение и наблюдают за составом крови в динамике.
Взаимодействие
Лучевая терапия, проводимая параллельно, усиливает угнетение костного мозга. Проводимая лучевая терапия при раке легких вызывала токсичность в виде эзофагита и пневмонии, угрожавших жизни больного.
При одновременном применении вирусных вакцин препарат снижает выработку антител.
Условия продажи
Условия хранения
Температура до 25°С.
Срок годности
Аналоги
Гематикс, Гемцибин, Гемтаз, Цитогем, Гемцитера, Дерцин, Онкогем, Стригем, Толгецит.
Отзывы о Гемцитабине
При отдаленных метастазах, отказе или невозможности проведения оперативного лечения применяется химиотерапия. При раке мочевого пузыря хорошие результаты дает Гемцитабин, как средство для монотерапии. Однако при злокачественных опухолях других локализаций препарат применялся в комбинации. При раке легких — цисплатин и гемцитабин. В комбинации с Тарцева при местно-распространенном раке ПЖ. Такая схема продемонстрировала увеличение выживаемости больных. Поскольку данное лекарственное средство чаще применялось в комбинации с другими, сделать вывод о его эффективности трудно. Можно полагаться только на результаты рандомизированных исследований. Согласно им, четких различий между комбинациями цисплатин/гемцитабин, паклитаксел/карбоплатин или цисплатин/паклитаксел не выявлено. Большинство отзывов связано с наличием побочных эффектов.
Цена Гемцитабина, где купить
Купить Гемцитабин можно в аптеках областных городов. Гемцитабин в Москве доступен по цене 4623 руб. за 1 флакон в дозе 1 г.
Д.м.н. Л.В. Манзюк
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Ежегодный 38–й международный конгресс ASCO (American Society of Clinical Oncology – Американское общество клинических онкологов) состоялся 18–21 мая 2002 г. в Орландо, США. Большое количество сообщений было посвящено роли гемцитабина (Гемзар) в химиотерапии злокачественных опухолей.
Гемцитабин в лечении рака поджелудочной железы
Запущенный рак поджелудочной железы (РПЖ) – тяжелое заболевание с фатальным исходом – в свое время оказался той злокачественной опухолью, для которой гемцитабин стал стандартом паллиативного лечения, показав свои преимущества перед 5–фторурацилом (5–ФУ) по влиянию на качество жизни, частоту объективных эффектов и общую выживаемость пациентов. С тех пор в мире проводится множество исследований, направленных на улучшение результатов лечения местно–распространенного и диссеминированного РПЖ, в которых изучаются различные дозы и режимы гемцитабина, а также его комбинации с другими цитостатиками. В таблице 1 представлены результаты II фазы клинических исследований комбинированной химиотерапии с включением гемцитабина при РПЖ.
В первом сообщении на этой сессии (Alberts S.R. et al., ab. 501) представлены результаты II фазы клинического изучения комбинации гемцитабина с оксалиплатином. В исследование включено 46 пациентов с метастатической стадией заболевания. Лечение проводилось по схеме: гемцитабин 1000 мг/м2 1 и 8 дни + оксалиплатин 100 мг/м2 1 день, повторные курсы через 3 недели. Частота объективного эффекта составила 13%, включая одну полную регрессию опухоли. 6 месяцев прожили 45% больных, 1–годичная выживаемость – около 20%. Режим переносим, но достаточно токсичен: нейтропения III–IV ст. – 49%, фебрильная нейтропения – 7%. В заключении авторы указывают, что полученные результаты практически не отличаются от лечения одним гемцитабином. В настоящее время ECOG (Восточная кооперированная онкологическая группа, США) проводит рандомизированное исследование по III фазе, в котором сравниваются два режима – монохимиотерапия гемцитабином и его комбинация с оксалиплатином.
Второе очень интересное сообщение на этой сессии было представлено из Университета Чикаго, США (Kindler H. et al., ab. 499). Оно посвящено результатам II фазы изучения комбинации гемцитабина с пеметрекседом (Алимта – новый противоопухолевый препарат компании Лилли). В исследование включено 42 пациента. Режим лечения: гемцитабин 1250 мг/м2 1 и 8 дни + пеметрексед (Алимта) 500 мг/м2 1 день, повторные курсы через 3 недели. Всего проведено 212 курсов химиотерапии, которые сопровождались довольно высокой токсичностью (III–IV ст.): нейтропения – 81%, лейкопения – 74%, анемия – 14%, тромбоцитопения – 26%, фебрильная нейтропения – 14%. Достигнуто 15% (6/40) частичных регрессий опухоли, медиана выживаемости – 6,5 мес. То есть результаты лечения не превышают эффективность одного гемцитабина, но обращает на себя внимание высокая (около 30%) 1–годичная выживаемость. В настоящее время проводится международное кооперированное исследование по III фазе, сравнивающее эту комбинацию с монохимиотерапией гемцитабином.
На сессии заслушивались еще два сообщения, посвященные результатам рандомизированных исследований по оценке гемцитабина и включающих его комбинаций при распространенном РПЖ (табл.
А. Гемцитабин 2200 мг/м2 каждые 14 дней;
В. Гемцитабин 2200 мг/м2 каждые 14 дней + капецитабин 2500 мг/м2 ежедневно внутрь с 1 по 7 дни, повторные курсы с 14 дня.
Таким образом, комбинация гемцитабина с капецитабином (предшественник 5–фторурацила) не имеет преимуществ перед одним гемцитабином.
Lutz M. et al. (ab. 498) представил на сессии протокол EORTC–GI 40984, в котором приняли участие 17 европейских центров. Согласно рандомизации 96 пациентов получили лечение в следующих режимах:
А. Гемцитабин 800 мг/м2 1 и 8 дни + доцетаксел 85 мг/м2 1 день, повторные курсы каждые 3 недели;
В. Доцетаксел 75 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 1 раз в 3 недели.
Токсичность обоих режимов практически одинакова, однако нейтропения III–IV ст. чаще наблюдалась в гр. В. Результаты лечения не отличались по частоте объективного эффекта – 16% в обеих группах, медиана выживаемости в группе с гемцитабином несколько выше. Следует отметить, что доза гемцитабина в данном протоколе была неоптимальной.
Участники развернувшейся на сессии дискуссии пришли к заключению, что стандартом лечения РПЖ на сегодняшний день остается монохимиотерапия гемцитабином, которая дает достоверно более высокую по сравнению с 5–ФУ частоту объективных эффектов, клиническую выгоду, медиану выживаемости и 1–годичную выживаемость (около 18%).
Гемцитабин в лечении немелкоклеточного рака легкого
В материалах ASCO–2002 проблема лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) заняла ведущее место, при этом наибольшее число публикаций посвящено гемцитабину.
В настоящее время наибольшей активностью при распространенном НМРЛ обладают режимы комбинированной химиотерапии с включением производных платины (цисплатин, карбоплатин), которые являются стандартом лечения. Проанализировав результаты больших рандомизированных клинических исследований, проведенных в последние 10 лет и включавших 8468 больных НМРЛ, Raftopoulos H. et al. (ab.1284) показали, что комбинации производных платины с цитостатиками последнего поколения, такими как таксаны, гемцитабин и др., достоверно увеличивают медиану выживаемости с 7,2–7,8 мес. до 9,2 мес.
Baggstrom M.Q. et al. (ab. 1222) провел мета–анализ восьми больших клинических исследований, включавших 3296 пациентов с НМРЛ III–IV ст., и установил, что 3–я генерация современных режимов химиотерапии, включающая производные платины с таксанами или гемцитабином, увеличивает число объективных эффектов на 13% (р=0,001), а медиану выживаемости на 4% (р=0,001) по сравнению с режимами 2–й генерации (цисплатин с другими цитостатиками).
В таблице 3 представлены результаты II фазы клинических исследований комбинированной химиотерапии с включением гемцитабина при распространенном НМРЛ.
Обращает на себя внимание работа Ettinger D.S. et al. (ab. 1243), которые изучали новую комбинацию гемцитабина с пеметрекседом (Алимта) у 54 больных. Гемцитабин вводился в дозе 1250 мг/м2 1 и 8 дни, пеметрексед – 500 мг/м2 в 8 день. Всего проведено 228 циклов лечения, объективная регрессия опухоли достигла 17%. Отмечена высокая 1–годичная выживаемость – 46% при медиане выживаемости – 11,3 мес.
Интересные данные представили японские авторы (Hosoe S. et al., ab. 1259) по II фазе клинических испытаний комбинации гемцитабина с винорелбином с последующим введением доцетаксела у 44 больных распространенным НМРЛ. Режим лечения: гемцитабин 1000 мг/м2 + навельбин 25 мг/м2 1 и 8 дни – 3 цикла, затем доцетаксел 60 мг/м2 1 раз в 3 недели – 3 цикла. Общая эффективность лечения высокая – 47,7%. Медиана выживаемости – 15,7 мес., 1–годичная выживаемость – 59%. Токсичность лечения умеренная: лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения III–IV ст. составили 36%, 22% и 2%, соответственно. Полученные результаты совпадают с эффективностью комбинации карбоплатина с паклитакселом.
Значение производных платины, включенных в режимы комбинированной химиотерапии НМРЛ, демонстрируют результаты III фазы клинических испытаний, проведенные в Швеции (Sederholm C. et al., ab. 1162). Пролечено 332 пациента с распространенным НМРЛ: 1–я гр. (170 больных) получала монохимиотерапию гемцитабином – 1250 мг/м2 1 и 8 дни, повторные курсы через 2 недели; 2–я гр. (162 больных) получала гемцитабин в том же режиме в комбинации с карбоплатином AUC=5 в 1 день. Объективный эффект в двух группах соответственно составил 12% и 30%, время до прогрессирования 4 мес. и 6 мес., разница в показателях статистически достоверна.
Не уступает по эффективности комбинации гемцитабина с производными платины комбинация гемцитабина с паклитакселом (Вelani C.P. et al., ab. 1245). В рандомизированном исследовании 53 пациента лечились гемцитабином – 1000 мг/м2 1 и 8 дни. Кроме того, гр. А (25 больных) получала паклитаксел в дозе 200 мг/м2 1 день 1 раз в 3 недели, гр. В (28 больных) – паклитаксел в дозе 100 мг/м2 1 и 8 дни. По эффективности лечения два режима не отличаются (52% и 50%, включая 8% и 11% полных регрессий опухоли).
Таким образом, гемцитабин занял прочное место в химиотерапии НМРЛ, а его комбинации с винорелбином, топотеканом или таксанами могут быть альтернативой платино–содержащим режимам лечения.
Гемцитабин в лечении рака мочевого пузыря
Опухоли мочеполового тракта и в первую очередь рак мочевого пузыря (РМП), являются третьим показанием, при котором гемцитабин вошел в стандарты современного лекарственного лечения.
Проведенные ранее рандомизированные исследования, сравнивавшие комбинацию MVAC с комбинацией гемцитабин (G) + цисплатин (С), показали их одинаковую эффективность, но значительно меньшую токсичность режима GC (JCO, 2000, 17:3068–3077).
В настоящее время комбинация GC широко изучается, в таблице 4 представлены результаты двух исследований по I и II фазе.
В работе Hussain S.A. et al. (ab. 2493) оба препарата вводили в 1 и 8 дни 3–недельного цикла. Проводилась эскалация доз G/C по схеме: 1000/35, 1100/35, 1200/35, 1200/45, 1200/50, 1300/50, 1400/50 мг/м2. По предварительным данным этот режим активен и хорошо переносится больными.
В канадском исследовании по II фазе (Wilson J. et al, ab. 2418) режим GC в использованных дозах оказался активным – 50% объективных регрессий, но высокотоксичным. Авторы рекомендуют эти дозы G и C вводить 1 раз в 3 недели.
Далеко не все больные раком мочевого пузыря в силу преклонного возраста, неудовлетворительного общего состояния или нарушения функции почек, могут получать препараты платины.
Альтернативой платино–содержащим режимам при раке мочевого пузыря являются комбинации гемцитабина с таксанами. В таблице 5 представлены результаты ряда таких исследований по II фазе.
Albers P. et al. (ab. 797) использовали комбинацию гемцитабин + паклитаксел (GP) в 3–х и 2–хнедельном режиме. Первый режим позволял достичь большого числа полных регрессий опухоли и представляется авторам наиболее активным для дальнейшего изучения. Токсичность лекарственных комбинаций гемцитабина с таксанами умеренная.
Интересное сообщение представили Marenco D. et al. (ab. 2414) – о лечении пожилых больных запущенным РМП гемцитабином в режиме монохимиотерапии. В исследование включено 23 пациента с медианой возраста 78 лет (73–87), которым вводили гемцитабин 1200 мг/м2 в 1 и 8 дни каждые 3 недели. Объективная регрессия опухоли достигнута у 8 из 18 оцененных больных (45%), включая 3 (17%) полные регрессии. Гастроинтестинальная токсичность III ст. отмечена в одном случае, гематологическая токсичность III–IV ст. – у 2 больных. Полученные предварительные данные указывают на хорошую переносимость и высокую эффективность гемцитабина в монорежиме у пожилых и ослабленных больных.
Dalbagni G. et al. (ab. 799) представили результаты I фазы внутрипузырного введения гемцитабина у больных поверхностным раком мочевого пузыря, резистентных к БЦЖ–терапии. 18 пациентам гемцитабин вводился в мочевой пузырь на 1 час дважды в неделю в течение 3–х недель. После недельного перерыва возобновляли введение препарата в той же дозе с интервалом 3 недели – 6 раз, т.о. больные получали 12 введений гемцитабина. Использовались следующие разовые дозы гемцитабина: 500 мг – 3 больных, 1000 мг – 6 больных, 1500 мг – 3 больных, 2000 – 6 больных. Токсичность III ст. (нейтропения и тромбоцитопения) развилась у одного пациента на дозе 2000 мг. Полная регрессия опухоли достигнута у 11 из 18 больных, подтвержденная морфологически – у 7. Авторы рекомендуют для II фазы дозу гемцитабина 2000 мг (20 мг/мл) 2 раза в неделю еженедельно.
Все использованные в данном обзоре работы (номера абстрактов указаны в тексте) опубликованы в Program / Proceedings ASCO, vol. 21, 2002.
Системная монохимиотерапия рака мочевого пузыря
Моно-ХТ Винбластином вызывает 16% Рм, Гемцитабином 23-28%, Доцетакселом (75-100 мг/м2 через каждые 3 недели) — 31%, Доксорубицином — 17%, Ифосфамидом — 28%, Карбоплатином — 26-65%, Метотрексатом — 29%, Митомицином С — 13%, Паклитакселом (250 мг/м2 в течение 24 часов при введении через каждые 3 недели) — 42% Рм, Фторурацилом — 15%, Цисплатином — 26-65%.
Винбластин = 16% Рм.
Гемцитабин (1200 мг/м2в 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней) = 28% Рм (в т. ч. 10% полных Рм) у 39 ранее нелеченных больных; нейтропения 3-4 степени — у 8 больных, тромбоцитопения — у 2, анемия — у 1, тошнота и рвота — у 2, респираторный дистресс-синдром — у 1.
Гемцитабин (1200 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни циклами по 28 дней) = 23% Рм (в т. ч. 13% полных Рм) у 31 больного, ранее получавшего платину; токсичность 3-4 степени: нейтропения — у 20%, тромбоцитопения - у 13%, анемия — у 23%, аллергия, лихорадка, тошнота, рвота.
Доксорубицин = 16% Рм.
Метотрексат = 20% Рм.
Паклитаксел (250 мг/м2 в 24-часовая инфузия один раз в 3 недели) = 42% Рм, в т. ч. 27% полных Рм.
Фторурацил (300 мг/день внутрь) = частичные Рм у 3 из 24 больных РМП.
Цисплатин (25 мг/м2 в 1-5 дни, два цикла) + ЛТ (суммарно 50-59 Гр одновременно с ХТ) = 76% полных Рм после нерадикальных операций по сравнению с 48% при одной ЛТ.
Цисплатин = 30% Рм.
Системная полихимиотерапия рака мочевого пузыря
Стандартами полихимиотерапии рака мочевого пузыря (РМП) считаются схемы GP и МVАС.
Схема АС (Досорубицин + Циклофосфамид) + Г-КСФ; 6 циклов по 2 недели = Рм у 5 из 6 больных раком уротелия.
Схема АF Доксорубицин (40-50 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни) + Фторурацил (500 мг/м2 в 1 и 8 дни), циклы по 3 недели.
Схема СisСА в сравнении со схемой МУАС = соотв. 46% и 65% Рм (в т. ч. соотв. 25% и 25% полных Рм), ПЖ — соотв. 40 и 63 недели.
Схема СМV = после трех циклов ХТ достигнута четкая регрессия инвазивной аденокарциномы мочевого пузыря, что позволило осуществить радикальную операцию, после которой больной получил еще два цикла ХТ; больной жив один год без рецидивов и метастазов.
Схема СОМРА <Цисплатин (30 мг/м2 в 4 и 5 дни) + Винкристин (0,6 мг/м2в 1 и 2 дни) + Метотрексат (5 мг/м2 во 2 и 3 дни) + Пепломицин (5 мг2 в 1-3 дни) + Доксорубицин (20 мг/м2 в 4 день)> = из 10 больных, получивших 2-3 цикла СОМРА после операции, все живы в среднем 21,5 мес.; из 8 больных с отдаленными метастазами, получивших 3-7 циклов СОМРА, у 5 (62,5%), достигнуты Рм, в т. ч. у 1 больного полная Рм; не отмечалось тяжелой миелодепрессии, гастроинтестинальной, нейро- и нефротоксичности.
Схема GC (или GР) <Гемцитабин (1(ЮО мг/м2в/в в 1, 8 и 15 дни) + Цисплатин (70 мг/м2 в/в во 2 день); периодичность циклов — 4 недели>= полные Рм у 4 (11%), частичные Рм у И (30%) из 37 больных распространенным РМП; токсичность 3/4 степени: нейтропения (46%), тромбоцитопения (71%), тошнота и рвота (29%).
Схема ОС (6 циклов по 28 дней> в сравнении с МVАС (6 циклов по 28 дней) у 405 больных распространенным РМП = 49% и 46% Рм (в т. ч. полных Рм — соотв. 12% и 12%), время до прогрессирования — соотв.7,4 и 7,4 мес., общая выживаемость 13,8 и 14,8 мес.; токсичность схемы GС была меньше, чем МVАС (нейтропеническая лихорадка — соотв. 2% и 14%, сепсис — 1% и 12%, нейтропения 3/4 ст. — 71% и 82%, алопеция — 11% и 55%, мукозиты 3-4 степени — 1% и 22%, летальность — 1% и 3%; несколько более частыми при ОС, чем при МУАС, были анемия 3/4 ст. - 18% и 27% и тромбоцитопения 3-4 ст. — 57% и 21%.
Схема GЕМОХ <Гемцитабин (1500 мг/м2 в/в) + Оксалиплатин (85 мг/ м2инфузия после Гемцитабина) через каждые 3 недели>, 2 или более циклов у 20 больных РМП = 25% Рм; токсичность 3-4 ст.: нейтропения (10%), тромбоцитопения (3%), тошнота и рвота (1%), нейротоксичность (1%).
Схема GP (или ОС — см.) = 41-71% Рм, в т. ч. 25-35% полных Рм, медиана выживаемости — 13 мес.
Схема IТР (Ифосфамид + Паклитаксел + Цисплатин) + Г-КСФ; 3 цикла по 3-4 недели = Рм у 20 из 44 больных (45%) раком уротелия, в т. ч. у 10 б-ных (23%) — полные Рм; нейтропения 3-4 степени у 16% больных.
Схема М-ТЕС <Паклитаксел (180 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия в 1 день) + Карбоплатин (АUС 5 в 1 день) + Эпирубицин (40 мг/м2 в/в 15-минутная инфузия в 1 день перед Паклитакселом и в 15 день) + Метотрексат (40 мг/м2 в/в 15-минутная инфузия перед Эпирубицином в 1 и в 15 дни); периодичность циклов — 4 недели>= полные Рм у 10 (25%) + частичные Рм у 14 (35%) + стабилизация у 9 (17,5%) из 40 больных распространенным РМП; медиана продолжительности Рм — 22 недели (14-32), медиана ПЖ — 56 недель (20-84); осложнения: нейтропения 3/4 ст. — 17%, анемия 3/4 ст. — 16%, тромбоцитопения 1-3 ст. — 29%, тошнота и рвота 2/3 ст. — 31%, астения 2/3 ст. — 19%, нейротоксичность 1/2 ст. — 13%, алопеция 2 ст. — у 100%; гемотоксичность потребовала применения Г-КСФ и Эритропоэтина.
Схема МVАС вызывает только 4-15% длительных Рм у больных метастатическим переходноклеточным раком.
Схема ТСG + G-СSF = 85,6% Рм (в т. ч. 28,6% полных Рм) у 58% больных инвазивным РМП, медиана выживаемости — 22,5 мес.
Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Винорельбин (Навельбин; 25 мг/ м2в 1 и 8 дни), циклы по 3 недели = 50% частичных Рм у 10 больных; осложнения 3 степени: нейтропения — у 2 больных, тромбоцитопения — у 1, анемия — у 1.
Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Доцетаксел (75 мг/м2 в 8 день) + КСФ (с 12 по 16 дни); 4 цикла по 3 недели = 50% полных Рм.
Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Карбоплатин (АUС 5 в 1 день) = 2 полных Рм -н 7 частичных Рм у 17 больных распространенным РМП; токсичность 3-4 степени: анемия – у З больных, гранулоцитопения - у 4, тромбоцитопения — у 3, рвота — у 1.
Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Карбоплатин (300 мг/м2 в 1 день), 6 циклов по 3 недели = 1 полная Рм + 7 частичных Рм у 13 больных ранее нелеченным распространенным РМП; токсичность 3-4 степени: анемия — у 2 больных, лейкопения — у 3, тромбоцитопения — у 2, рвота -у 1.
Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 и 8 и 15 дни) + Паклитаксел (200 мг/м2 1-часовая инфузия в 1 день), циклами по 3 недели = 7% полных Рм + 40% частичных Рм у 54 больных, медиана выживаемости — 14 мес., токсичность 3-4 степени: лейкопения (у 46%), тромбоцитопения (у 13%), анемия (у 28%).
Гемцитабин (800 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Паклитаксел (200 мг/м2 в 1 день) + Карбоплатин (А11С 5 в 1 день), циклами по 3 недели = 58% Рм.
Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в инфузия в 1, 8 и 15 дни) + Цисплатин (70 мг/м2 в/в с гипергидратацией во 2 день), циклы по 4 недели = 20% полных Рм + 39% частичных Рм; лейкопения 3-4 степени — у 38% больных, тромбоцитопения 3-4 степени — у 55%.
Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в инфузия в 1, 8 и 1 5 дни) + Цисплатин (100 мг/м2 в/в с гипергидратацией во 2 день), максимально 6 циклов по 5 недель = 27% полных Рм + 35% частичных Рм (с полной или частичной регрессией метастазов в легких и печени) у 45 больных РМП с отдаленными метастазами + 100% прекращения гематурии; токсичность только 1-2 степени: анемия, нейтро- и тромбоцитопения, гриппоподобный синдром, тошнота и рвота, алопеция.
Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни) + Цисплатин (75 мг/м2 вслед за Гемцитабином в 1 день каждого 28-дневного цикла), до шести 28-дневных циклов = 41% Рм (полные Рм у 10 и частичные Рм у 9 из 46 больных метастатическим раком уротелия; медиана ПЖ — 14,3 мес., вероятность выживаемости в течение 1 года — 54%; основное осложнение — контролируемая миелодепрессия.
Гемцитабин (1000 мг/м2) + Эпирубицин (20 мг/м2) в 1, 8 и 15 дни 28-дневных циклов = 46% Рм (2 полных + 10 частичных Рм у 26 нелеченных больных распространенным РМЖ); токсичность 3 степени: нейтропения — у 6 больных, тромбоцитопения — у 4, анемия — у 2.
Карбоплатин (300 мг/м2 в/в капельно в 1 день) + Метотрексат (40 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни) + Винбластин (4 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни), циклы по 4 недели.
Меторексат + Винбластин = 38% Рм.
Паклитаксел (135 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 4 день) + Ифосфамид (1000 мг/м2 в/в в 1-4 дни) + Месна + Г-КСФ; 4 цикла по 3 недели = 20% полных Рм у 20 больных РМП.
Паклитаксел (200 мг/м2 в/в 3 -часовая инфузия в 1 день) + Ифосфамид (1500 мг/м2 в/в в 1-3 дни) + Цисплатин (70 мг/м2 в 1 день) + Месна + Г-КСФ; периодичность циклов — 3 недели = 83% Рм (в т. ч. 16,6% полных Рм).
Паклитаксел (175-225 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия в 1 день) + Карбоплатин (АUС 5-6 в 1 день); в среднем 5 циклов по 3 недели = 33,5%
Рм (в т. ч. 10,1% полных Рм) у 158 больных диссеминированным РМП.
Паклитаксел (135 мг/м2 в/в в 1 день) + Карбоплатин (АUС 2 в 1 день) еженедельно в течение 6 недель = 29% Рм у ранее не леченных и 18% Рм у ранее леченных больных.
Паклитаксел (200 мг/м2 в 1 день) + Карбоплатин (АUС 5 в 1 день) +Гемцитабин (800 мг/м2 в 1 и 8 дни), в среднем 6 циклов = 32% полных Рм + 36% частичных Рм; токсичность 3-4 степени: нейтро- и тромбоцитопения, анемия, периферическая нейропатия, диарея.
Паклитаксел (175 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия в 1 день) + Цисплатин (75 мг/м2 в/в капельно в 1 день), циклы по 3 недели.
Паклитаксел (170 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1 день) + Цисплатин (75 мг/м2 в/в капельно в 1 день), циклы по 3 недели = 50-72% Рм, медиана выживаемости — 10,6-13 мес.; нейтропения 3/4 степени — у 80%, фебрильная нейтропения — у 35% больных.
Циклоплатам (80-100 мг/м2/день во 2,3 и 4 дни)+Гемцитабин (800 мг/м2в 1 и 5 дни) = Рм у 3 из 8 ослабленных больных (38%).
Цисплатин (50-60 мг/м2 в/в капельно в 1 день) + Гемцитабин (800-1000 мг/м2 в/в капельно в 1 и 8 дни), повторные циклы на 28 день.
Цисплатин + Доксорубицин = 53% Рм.
Адъювантная системная химиотерапия рака мочевого пузыря (РМП)
Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1,8 и 15 дни) ч- Цисплатин (70 мг/м2 во 2 день) с повторением цикла на 29 день, всего 2 цикла у 38 больных инвазивным РМП; у всех больных перед адъювантной ХТ производили трансуретральную резекцию опухоли, а после ХТ — дистанционную ЛТ (по 1 Гр 2 раза в день, 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 60-66 Гр); в первую и последнюю 5-дневку лучевой терапии вводили Цисплатин в дозе 100 мг/м2 с целью радиосенсибилизации опухоли = полные Рм через 3 мес. у 19%, частичные Рм — у 14%, через 6 мес. — соотв. у 23% и 10%.
Неоадъювантная системная химиотерапия рака мочевого пузыря (РМП)
Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1,8 и 15 дни) + Цисплатин (70 мг/м2 во 2 день) с повторением цикла на 29 день, всего 3 цикла = полные Рм у 5 (25%) + частичные Рм у 13 (65%) из 20 больных местнораспространенным РМП; через 3-4 недели после завершения ХТ у больных с полными Рм производилась дистанционная ЛТ (по 1 Гр 2 раза в день,5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 60-66 Гр); в первую и последнюю 5-дневку лучевой терапии вводили Цисплатин в дозе 100 мг/м2; при неполной Рм производили ТУР или цистэктомию в зависимости от размеров опухоли.
Таксотер (75 мг/м2 в 1 день) + Цисплатин (75 мг/м2 во 2 день) с повторением цикла на 22 день, всего 3 цикла = полные Рм у 6 (33%) + частичные Рм у 12 (67%) из 18 больных местнораспространенным РМП; через 3^4 недели после завершения ХТ у больных с полными Рм производилась дистанционная ЛТ (по 1 Гр 2 раза в день, 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 60-66 Гр); в первую и последнюю 5-дневку ЛТ вводили Цисплатин в дозе 100 мг/м2 при неполной Рм производили ТУР или цистэктомию в зависимости от размеров опухоли.
Внутриартериальная химиотерапия рака мочевого пузыря
Цисплатин (90 мг/м2) или Карбоплатин (350 мг/м2) в 300-400 мл 30% глюкозы в/а в обе пузырные артерии после селективной катетеризации внутренней подвздошной артерии посредством чрезкожной катетеризации бедренной артерии + СВЧ-гипертермия (43-47°С); инфузия и СВЧ-гипертермия продолжались в течение 45-50 минут = полный локальный контроль у 18 (56%) и частичный у 8 (25%) из 32 больных; переносимость была удовлетворительной; при селективном введении в опухоль 300-400 мл 30% глюкозы уровень сахара в крови не превышал 9-13 ммоль/л (при системном введении такого количества глюкозы уровень сахара в крови возрастает до 21,5-22,8 ммоль/л).
Интравезикальная терапия поверхностного РМП
БЦЖ (120мг в 50 мл изотонического р-ра хлористого натрия интравезикально на 2 часа один раз в неделю в течение 6 недель). При недостаточном эффекте еще 6 недель в дозе 90 мг. Применение БЦЖ сопровождается серьезными местными и системными осложнениями.
БЦЖ (Имурон; 100мг внутрипузырно один раз в неделю в течение 6 недель, начиная через 1 мес. после ТУР) у 42 больных поверхностным РМП по сравнению с 113 больными, подвергшимися только ТУР = снижение частоты рецидивов в 3 раза (р
Читайте также: