Ферментный препарат для лечения острого лимфобластного лейкоза

Главной направленностью современной терапии острых лейкозов является максимальное уничтожение (эрадикация) лейкозных клеток, в результате чего наступает ремиссия, а при лечении по протоколам ОЛЛ-БФМ - 2000 - выздоровление. Наиболее эффективна полихимиотерапия, предусматривающая применение комплекса цитостатиков, действующих избирательно на лейкозные клетки.

Для понимания механизма действия различных цитостатиков необходимо знание нормального клеточного цикла.

Клеточный цикл состоит из 5 периодов: Go - неактивная фаза отдыха клетки. Цикл начинается с периода G 1 (постмитотический период), когда происходит подготовка к производству ДНК, в период S-фазы (фазы синтеза) происходит удвоение количества ДНК для того, чтобы в фазу М (митоза) образовались 2 дочерние клетки, идентичные родительской. G 2 - премитотический период, в который происходит синтез белка и ДНК.

Число опухолевых клеток, находящихся в фазе Go, может быть значительным фактором для возникновения рецидива, поскольку в основном все химиотерапевтические средства действуют только на фазы делящейся клетки.

Применяемыепротиволейкозные препараты делят на шесть групп: антиметаболиты, алкилирующие соединения, алкалоиды растений, ферментные препараты, противоопухолевые антибиотики, гормоны. По механизму цитотоксического действия химиопрепараты делятся на несколько групп (Рис. 9).

Рис. 9. Схема действия цитостатиков на фазы клеточного цикла

Антиметаболиты - соединения, получаемые синтетическим путем, нарушают в основном синтез предшественников нуклеиновых кислот путем конкуренции с последними в лейкозной клетке. Из антиметаболитов в химиотерапии острых лейкозов у детей широко применяются метотрексат, 6-меркаптопурин, цитозинарабинозид.

Метотрексат (аметоптерин) - антагонист фолиевой кислоты, оказывает цитостатическое действие в фазе S деления клетки, задерживает синтез ДНК (Y. Nichol et а1, 1976). Антилейкемический эффект метотрексата прямо пропорционален скорости клеточной пролиферации. Эффективен метотрексат в стадии разгара лейкоза и в качестве поддерживающей терапии в ремиссии.

6-Меркаптопурин (пуринетол) - антагонист пурина, активно вмешивается в обмен нуклеиновых кислот лейкозной клетки также в фазе S клеточного цикла (В. Clarkson, Е. Frei, 1971).

Цитозин арабинозид (цитозар, алексан, ARA-C) - синтетический аналог пиримидина, препятствующий превращению цитидина в дезоксицитидин, блокирует фазу S клеточного цикла (J. Kline et а1, 1966; Y. Nichol et а1., 1976). Цитолитический эффект цитозара используется при лечении плохо поддающихся терапии миелобластных форм острого лейкоза.

Алкилирующие соединения главным образом подавляют синтез ДНК и в меньшей степени РНК в лейкозной клетке. При острых лейкозах из алкилирующих препаратов, разрывающих связи в гуанине и инактивирующих нуклеиновые кислоты, широко используется циклофосфан, при хроническом миелолейкозе - миелосан.

Циклофосфан (ифосфамид) снижает синтез РНК, ингибирует процесс образования пуриновых рибонуклеотидов, подавляя фазы G), S (В. Lampkin et а1, 1971; И. И. Перевозчикова, 1976) клетки в митозе, действует цитостатически и цитолитически на клетки, находящиеся в любой фазе митотического цикла, независимо, от их морфологического типа (В. Clarkson, 1971). Это свойство циклофосфана позволяет включать его в различные схемы полихимиотерапии. Циклофосфан лизирует неделящиеся лейкозные клетки, быстро уменьшая большую лейкемическуто массу (J. Hart, 1975).

Миелосан и миелобромол блокируют стволовые клетки, покоящиеся и пролиферирующие.

По механизму действия к алкилирующим соединениям относят ипроизводные нитрозомочевины, которые повышают противоопухолевую активность препаратов и обеспечивают проникновение их через гематоэнцефалический барьер (J.Holland, О. Gliedwell, 1972).

К алкалоидам относится винкристин (винбластин) - алкалоид растительного происхождения, блокирующий переход клеток из Go- в G1-период, действующий на М-период (митоз) клетки. Действие винкристина на покоящиеся клетки усиливается преднизолоном. Практически винкристин воздействует на все фазы жизненного цикла лейкозной клетки (Е. Б. Владимирская, Н. А. Торубарова, 1985).

Ферментный препарат L-аспарагиназа (краснитин) разлагает аспарагин, необходимый для синтеза протеина, на аспарагиновую кислоту и аммоний в лейкозной клетке, которая не способна к самостоятельному синтезу аспарагина и поэтому погибает от его эндогенного дефицита. L - аспарагиназа блокирует вступление клеток в период синтеза ДНК, в G1-S-периоде (J. Sama, 1973), разрушает лейкозные клетки при остром лимфобластном лейкозе. Применяется в комбинации с преднизолоном, винкристином и рубомицином.

Изпротивоопухолевых антибиотиков наиболее эффективен рубомицин, доксорубомицин - антибиотик с цитостатическими свойствами. Он подавляет синтез нуклеиновых кислот путем взаимодействия с ДНК- и РНК-полимеразами и с успехом применяется при лечении лейкозов у детей. Рубомицин блокирует клетки в S-периоде, меньше – G1- и, возможно, в Go-периоде, а также в фазе S – G2 (В. А. Алмазов и др., 1974). Таким образом, рубомицин, как и циклофосфан, винкристин, действует на разные фазы клеточного цикла, подавляя их. Включается в схемы лечения острых лейкозов с быстрым ростом клеточной массы, опухолевыми разрастаниями (W. Vogler, 1977).

Прочно вошли в терапевтические схемыгормональные препараты из кортикостероидов, главным образомпреднизолон, который действует цитолитически только на лейкозные клетки (лимфобласты и недифференцируемые бласты) и не вызывает разрушения нормальных лимфоцитов человека. Преднизолон блокирует переход клетки из фазы G1в S-фазу путем торможения синтеза РНК и ДНК (В. А. Алмазов и др., 1974; A. Segaloff, 1963; D. S. Rosenthal, W. C. Moloney, 1972). В определенных дозах он влияет на процессы созревания костномозговых клеток при лейкозах, стимулирует нормальный гемопоэз (С. И. Рябов, 1971).

Клетки лейкозной опухоли всегда находятся в разных фазах своего жизненного цикла. При комбинированном введении цитостатических препаратов, действующих на разные фазы, достигается массированный удар по лейкозным клеткам.

По характеру лечебных мероприятий комбинированная цитостатическая терапия лейкозов делится на определенные периоды: индукция ремиссии; консолидация ремиссии; профилактика нейролейкоза; поддерживающее лечение в периоде ремиссии; терапевтические мероприятия при рецидивах, а также в терминальной стадии.

Острый лимфобластный лейкоз – это злокачественное неопластическое заболевание крови (лейкемия, рак крови), которое поражает в большей степени детей младшего возраста, особенно мальчиков.

Органами мишенями при лимфобластном лейкозе становятся костный мозг, лимфатические узлы, селезенка и другие органы, так как кровь, которая циркулирует в организме, содержит патологические клетки.

К сожалению, точной причины развития острого лимфобластного лейкоза у детей до сих пор так и не выявлены. На сегодня установлены наиболее распространенные факторы, которые могут спровоцировать развитие заболевания:

  1. Воздействие радиактивного излучения.
  2. Инфекционные заболевания.
  3. Действие различных химических агентов.
  4. Наследственность.
  5. Патология хромосом.

Не редки случаи, когда причиной развития лимфобластного лейкоза становилось рентгенологическое обследование будущей мамы, проведенное за год до планирования беременности. То же касается продуктов, которые употребляет в пищу беременная женщина.

Особую группу риска составляют дети, рожденные с генетическими аномалиями, врожденной патологией сердечно – сосудистой системы.

Не исключено развитие лейкоза и у взрослых. У такой возрастной группы заболевание протекает гораздо тяжелее.

Основная опасность лимфобластного лейкоза – это то, что зачастую заболевание проявляет себя уже на поздних стадиях, когда процесс уже неконтролируем и тяжело поддается лечению.

Даже при малейших признаках, таких как, необоснованная слабость, усталость, бледность, кровоточивость стоит немедленно обращаться к врачу. Своевременно проведенная диагностика позволяет на ранних этапах выявить заболевание и начать с ним бороться.

Основным принципом лечения лимфобластного лейкоза является трехступенчатая терапия, которая включает в себя индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающее лечение.

Существует ряд лекарственных средств, без которых не обойтись в лечении лимфобластного лейкоза. Одним из таких средств является Пури – Нетол.

На Пури – Нетол инструкция указывает о том, что лекарственное средство является антиметаболитом на основе меркаптопурина. Именно Пури – Нетол купить рекомендуют врачи для лечения лимфобластного лейкоза. Почему? Ведь в обычных аптеках есть немало препаратов на основе меркаптопурина.

Отличие Пури – Нетола (Германия – страна производитель) прежде всего в том, что производится препарат в Европе по всем необходимым стандартам и под строгим контролем качества. Он отличается высоким качеством очистки молекулы, что дает возможность проходить лечение с применением наиболее качественного, эффективного и менее токсичного препарата, ведь при лейкозе для организма даже малейшее токсическое воздействие может быть губительно.

Организм человека, подверженный лейкемии, гораздо более чувствителен к низкопробным лекарствам, которые помимо относительной, временной пользы приносят массу вреда.

Для препарата Пури – Нетол применение показано для индукции ремиссии при остром лимфобластном и нелимфобластном лекйкозах, остром лейкозе и хроническом миелолейкозе. Согласно данным, которые представлены на Пури – Нетол в инструкции по применению, препарат может использоваться как в виде сочетанного лечения, так и в виде монотерапии.

Еще сравнительно недавно купить Пури – Нетол в Германии было единственной возможностью заполучить средство для лечения лимфобластного лейкоза высокого качества, так как Пури – Нетол купить в аптеках Москвы не представлялось возможным.

Но сейчас все стало гораздо доступнее, несмотря на то, что Пури – Нетол купить в аптеках также достаточно трудно.

Наша интернет аптека максимально старается обеспечить пациентов с различными заболеваниями, в том числе и с лимфобластным лейкозом, наиболее эффективными и качественными лекарствами. Поэтому Пури – Нетол купить в Москве просто – обращайтесь к нам и начинайте лечение самыми лучшими препаратами во всем мире. А на Пури – Нетол цена у нас доступна для каждого покупателя, что сделает не только лечение, а также профилактику заболевания выгодным и недорогим.


Для лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у взрослых существует несколько общепринятых вариантов лечения. В основном это стандартные варианты, утвержденные в соответствующих инстанциях. Однако параллельно продолжаются клинические испытания развивающихся технологий. По мере понимания эффективности исследуемых методов лечения, часть из них переходит в разряд стандартных процедур.

Лечение взрослых с ОЛЛ обычно состоит из двух фаз

  • Индукционная ремиссионная терапия: С этого обычно начинается лечение. Цель состоит в том, чтобы убить лейкозные клетки в крови и костном мозге. Это переводит лейкемию в стадию ремиссии.
  • Постремиссионная терапия: Это следующий шаг в лечении лейкоза. Он может быть начат, как только лейкоз перейдет в стадию ремиссии. Целью этого шага является ликвидация всех оставшихся лейкозных клеток. Даже тех, которые могут быть еще неактивными, но могут начать расти и вызвать рецидив. Эта фаза также называется продолжение ремиссионной терапии.

Лечение, называемое ЦНС профилактика или профилактическая терапия ЦНС, обычно назначается на каждом этапе общей терапии.

Стандартные дозы химиотерапевтических препаратов не могут справиться с лейкозными клетками в ЦНС (головном мозге и спинном мозге), поскольку эти клетки способны «найти прибежище” (скрыться) в ЦНС. Высокие дозы некоторых противоопухолевых препаратов, интратекальной химиотерапии и лучевой терапии в мозг в состоянии достигнуть лейкозных клеток в ЦНС. Они назначаются, чтобы убить лейкозные клетки и удерживать рак от повторения (возвращения).

Используются четыре типа стандартного лечения:

Химиотерапия является лечением рака с помощью специальных лекарственных препаратов (химиотерапевтических агентов), целью которого является остановка роста раковых клеток, либо устранение таких клеток или исключение возможности их деления.

Химиотерапевтические препараты принимаются орально или вводятся в вену или мышцу. Действующее вещество поступает в кровоток и может достигать раковых клеток по всему организму (системная химиотерапия). В другом варианте химиотерапии препарат помещается непосредственно в спинномозговую жидкость (интратекальная химиотерапия), в орган или полость, такую как живот. В этом случае, препарат, главным образом, влияет на раковые клетки в этих областях (региональная химиотерапия).

Комбинированная химиотерапия является лечением с использованием более одного противоракового препарата. Назначаемый вариант химиотерапии зависит от типа и стадии рака.

Для лечения острого лимфобластного лейкоза у взрослых, который распространился, или может распространиться, в головном и спинном мозге, может быть использована интратекальная химиотерапия. Интратекальная химиотерапия часто идет в сочетании с традиционной химиотерапией при подаче препаратов орально или введением в вену.


Интратекальная химиотерапия. Противораковые препараты вводятся в интратекальное пространство. Это пространство, которое содержит спинномозговую жидкость. Есть два разных способа сделать это. Один из способов, показанный в верхней части фигуры, это ввод лекарства с помощью резервуара Оммайя (куполообразный контейнер, который устанавливается под кожу головы во время операции и удерживает препараты, пока они протекают через небольшую трубку в мозг). Другой способ, показанный на нижней части фигуры, это ввод лекарства непосредственно в CSF в нижней части позвоночного столба, после местной анестезии.

Трансплантация стволовых клеток представляет собой метод совместного использования химиотерапии и замены кроветворных клеток, разрушенных при лечении рака.


Трансплантация стволовых клеток. (Шаг 1): Кровь берется из вены в руке донора. Донором может быть сам пациент или другое лицо. Кровь проходит через машину, которая изымает стволовые клетки. Затем кровь возвращается к донору через вену в другой руке. (Шаг 2): Пациент получает химиотерапию, чтобы убить кроветворные клетки. Пациент может получать лучевую терапию. (Шаг 3): Пациент получает размороженные стволовые клетки через катетер, введенный в кровеносный сосуд в груди.

Целевая терапия является одним из видов лечения, который использует препараты или другие вещества для идентификации и атаки специфических раковых клеток без вреда для нормальных клеток.

Для лечения некоторых видов острого лимфобластного лейкоза у взрослых используются препараты целевой терапии, называемые ингибиторы тирозинкиназы. Эти препараты блокируют фермент, тирозинкиназу, который вызывает болшее преобразование стволовых клеток в белые кровяные клетки (бласты), чем требуется организму. Вот три из наиболее применяемых препаратов: иматиниба мезилат (гливек), дазатиниб, и нилотиниб.

Проходят клинические испытания и новые виды лечения

В разделе лейкемии широко пробуется биологическая терапия. Напомню, что это специальная терапия, направленная на стимулирование собственной иммунной системы человека на борьбу со злокачественными клетками. Биологическую терапию также иногда называют иммунотерапия.

Возможно, вам удастся принять участие в качестве пациента в очередных клинических испытаниях. Ищите варианты. Контроль за участниками таких испытаний значительно выше, чем за обычными пациентами. В качестве примера.

Может ли иметь лечение отдаленные последствия?

Побочные эффекты от лечения рака, которые начинаются во время или после лечения и продолжаются в течение нескольких месяцев или лет, называются отдаленные последствия. Поздние эффекты лечения для всех видов рака могут включать риск развития вторичного рака (нового типа рака). Регулярные последующие осмотры очень важны для долгосрочного выживания.

Некоторые из тестов, которые были сделаны ранее, чтобы диагностировать рак или выяснить стадию лейкемии, возможно, придется повторить. Некоторые тесты будут повторяться, чтобы увидеть, насколько хорошо работает лечение. Решение о том, продолжать, изменять или прекращать лечение может быть основано на результатах этих тестов. В любом случае вопрос о необходимости и виде обследования решает онколог. Прислушивайтесь к его мнению.

Что такое острый лимфобластный лейкоз?

Острый лимфобластный лейкоз (или острый лимфолейкоз, сокр. ОЛЛ) — это опасное для жизни заболевание, при котором клетки, в нормальных условиях развивающиеся в лимфоциты, становятся злокачественными и быстро замещают нормальные клетки в костном мозге.

  • В связи с недостатком нормальных клеток крови у больных могут появляться такие симптомы, как повышение температуры, слабость и бледность.
  • Как правило, в таких случаях выполняются анализы крови и исследование костного мозга.
  • Проводится химиотерапия, которая часто оказывается эффективной.

Острый лимфолейкоз (ОЛЛ) встречается у больных любого возраста, но является самым распространенным типом онкологических заболеваний у детей и составляет 75% всех случаев лейкоза у детей до 15 лет. ОЛЛ наиболее часто поражает детей младшего возраста (от 2 до 5 лет). Среди людей среднего возраста это заболевание встречается немного чаще, чем у больных старше 45 лет.

При ОЛЛ очень незрелые лейкозные клетки скапливаются в костном мозге, разрушая и замещая клетки, которые производят нормальные клетки крови. Лейкозные клетки переносятся с кровотоком в печень, селезенку, лимфатические узлы, головной мозг и яички, где могут продолжать расти и делиться. При этом клетки ОЛЛ могут скапливаться в любой части организма. Они могут проникать в оболочки, покрывающие головной и спинной мозг (лейкозный менингит), и приводить к анемии, печеночной и почечной недостаточности и повреждению других органов.

Симптомы острого лимфобластного лейкоза


Ранние симптомы ОЛЛ возникают в результате неспособности костного мозга вырабатывать достаточное количество нормальных клеток крови.

  • Повышение температуры и чрезмерное потоотделение могут указывать на наличие инфекции. Высокий риск инфекции связан со слишком малым количеством нормальных лейкоцитов.
  • Слабость, утомляемость и бледность, свидетельствующие об анемии, могут появляться из-за недостаточного количества эритроцитов. У некоторых больных может наблюдаться затрудненное дыхание, учащенное сердцебиение и боль в груди.
  • Быстро появляющиеся кровоподтеки и кровотечения, иногда в форме носовых кровотечений или кровотечений из десен, возникают из-за слишком малого количества тромбоцитов. В некоторых случаях может возникать кровоизлияние в головной мозг или внутрибрюшное кровотечение.

При проникновении лейкозных клеток в другие органы возникают соответствующие симптомы.

  • Лейкозные клетки в головном мозге могут вызывать головные боли, рвоту, инсульт и нарушения зрения, равновесия, слуха и лицевых мышц.
  • Лейкозные клетки в костном мозге могут приводить к болям в костях и суставах.
  • Если лейкозные клетки вызывают увеличение печени и селезенки, может появляться ощущение переполнения желудка и в некоторых случаях боль.

Причины острого лимфобластного лейкоза

Основная причина ОЛЛ остается неизвестной, но существуют факторы риска, которые могут быть экологическими или вторичными по отношению к наследственным и/или приобретенным предрасполагающим условиям. Факторами риска окружающей среды являются прошлое облучение ионизирующим излучением, химическими веществами (бензол, гербициды и пестициды) и химиотерапевтическими агентами.

К наследственным предрасполагающим состояниям относятся синдром Дауна, наследственные расстройства, характеризующиеся дефектом процессов репарации ДНК и регуляции клеточного цикла (анемия Фанкони, синдром Блума и атаксия-телеангиэктазия), наследственные расстройства, характеризующиеся изменением передачи сигнала в процессах пролиферация клеток и апоптоз (синдром Костмана, синдром Швахмана–Даймонда, анемия Даймонда–Блекфена и нейрофиброматоз типа I) и синдром Ли-Фраумени.

Существуют также приобретенные предрасполагающие состояния, такие как апластическая анемия, пароксизмальная ночная гемоглобинурия и миелодиспластический синдром.

Диагностика

Первые признаки острого лимфобластного лейкоза можно обнаружить при помощи анализов крови, таких, как общий анализ крови. Общее количество лейкоцитов может быть сниженным, нормальным или повышенным, но количество эритроцитов и тромбоцитов почти всегда оказывается сниженным. Кроме того, в крови обнаруживаются очень незрелые лейкоциты (бласты).

Чтобы подтвердить диагноз и отличить ОЛЛ от других типов лейкозов, практически во всех случаях проводится исследование костного мозга. Бласты анализируют на наличие хромосомных аномалий, что помогает врачам определить точный тип лейкоза и подобрать подходящие препараты для лечения.

Анализы крови и мочи назначаются для выявления других отклонений, включая электролитные нарушения.

Также могут потребоваться визуализирующие исследования. При выявлении симптомов, позволяющих заподозрить наличие лейкозных клеток в головном мозге, проводится компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ). Для выявления лейкозных клеток в области вокруг легких может выполняться КТ органов грудной клетки. При увеличении внутренних органов могут проводиться КТ, МРТ или ультразвуковое исследование брюшной полости. Перед началом химиотерапии может быть выполнена эхокардиография (ультразвуковое исследование сердца), поскольку иногда химиотерапия оказывает отрицательное воздействие на сердце.

Лечение острого лимфобластного лейкоза

Лечение ОЛЛ включает:

  • химиотерапию;
  • другие препараты, такие как иммунотерапия и/или таргетная терапия;
  • в редких случаях трансплантация стволовых клеток или лучевая терапия.

Химиотерапия является высокоэффективной и состоит из следующих фаз:

  • индукция;
  • лечение головного мозга;
  • консолидация и интенсификация;
  • поддерживающая терапия.

Индукционная химиотерапия — это первая фаза лечения. Задача индукционной терапии состоит в достижении состояния ремиссии посредством уничтожения лейкозных клеток, что восстанавливает способность нормальных клеток развиваться в костном мозге. В некоторых случаях требуется пребывание в больнице в течение нескольких дней или недель (это зависит от того, насколько быстро восстанавливается костный мозг).

Применяется одна из нескольких комбинаций лекарственных препаратов, дозы которых вводятся повторно в течение нескольких дней или недель. Выбор конкретной комбинации зависит от результатов диагностических анализов. Одна из комбинаций состоит из преднизона (кортикостероида), принимающегося внутрь, и еженедельных доз винкристина (химиотерапевтического препарата), назначаемого вместе с препаратом антрациклина (обычно даунорубицином), аспарагиназой и иногда циклофосфамидом, для внутривенного введения. У некоторых пациентов с острым лимфолейкозом могут использоваться новые препараты, такие как иммунотерапия (лечение, которое использует собственную иммунную систему человека для уничтожения опухолевых клеток) и таргетная терапия (препараты, которые атакуют внутренние биологические механизмы опухолевых клеток).

Лечение головного мозга обычно начинается во время индукции и может продолжаться на всех этапах лечения. Поскольку ОЛЛ часто распространяется и на головной мозг, эта фаза также направлена на лечение лейкоза, уже распространившегося в головной мозг, либо на профилактику распространения лейкозных клеток в головной мозг. Для воздействия на лейкозные клетки в слоях ткани, покрывающих головной и спинной мозг (мозговых оболочках), применяются лекарственные препараты, такие, как метотрексат, цитарабин, кортикостероиды или их комбинации, которые обычно вводятся прямо в спинномозговую жидкость, либо высокие дозы этих препаратов могут вводиться внутривенно. Такая химиотерапия может проводиться в сочетании с лучевой терапией головного мозга.

В фазе консолидации и интенсификации продолжается лечение заболевания костного мозга. Дополнительные химиотерапевтические препараты или те же препараты, что и во время фазы индукции, могут применяться несколько раз за период, который продолжается в течение нескольких недель. Некоторым больным с высоким риском рецидива в связи с определенными хромосомными изменениями в лейкозных клетках назначают пересадку стволовых клеток после достижения ремиссии.

Дальнейшая поддерживающая химиотерапия, которая обычно заключается в приеме меньшего количества препаратов (в некоторых случаях в меньших дозах), продолжается, как правило, в течение 2–3 лет.

Пожилые люди с ОЛЛ могут быть не способны перенести интенсивную схему лечения, используемую у молодых людей. У таких больных может быть использован более щадящий вариант лечения с применением только режимов индукционной терапии (без последующей консолидации, интенсификации или поддерживающей терапии). Иногда у некоторых пожилых людей может назначаться иммунотерапия или более щадящая форма трансплантации стволовых клеток.

Во время всех вышеуказанных фаз для лечения анемии и предотвращения кровотечений может потребоваться переливание крови и тромбоцитов, а для лечения инфекций — прием противомикробных препаратов. Чтобы помочь избавить организм от вредных веществ (таких как мочевая кислота), которые образуются при разрушении лейкозных клеток, могут проводиться внутривенные вливания жидкостей и лечение препаратами аллопуринол либо расбуриказа.

Лейкозные клетки могут начать появляться снова (такое состояние называют рецидивом). Часто они образуются в крови, костном мозге, головном мозге или яичках. Раннее повторное появление таких клеток в костном мозге является особенно серьезным. Химиотерапия проводится еще раз, и, хотя многим больным помогает такое повторное лечение, существует большая вероятность повторного рецидива заболевания, особенно у детей первого года жизни и взрослых. Если лейкозные клетки повторно появляются в головном мозге, химиотерапевтические препараты 1 или 2 раза в неделю вводятся в спинномозговую жидкость. Если лейкозные клетки повторно появляются в яичках, то наряду с химиотерапией проводится лучевая терапия на область яичек.

У некоторых пациентов с рецидивирующим ОЛЛ используются новые перспективные методы лечения с использованием моноклональных антител (белков, которые специфически связываются с лейкозными клетками, маркируя их для уничтожения). Еще более новая терапия, которую можно применять у некоторых пациентов с рецидивом острого лимфобластного лейкоза, называется Т-клеточная терапия с химерным антигенным рецептором (CAR-T). Эта терапия предусматривает модификацию определенного вида лимфоцитов (Т-лимфоцитов, также называемых Т-клетками) от больного лейкозом таким образом, чтобы эти новые Т-лимфоциты лучше распознавали и атаковали лейкозные клетки.

После рецидива у больных, неспособных перенести пересадку стволовых клеток, дополнительная терапия часто оказывается плохо переносимой и неэффективной и обычно приводит к серьезному ухудшению самочувствия. Тем не менее, могут случаться ремиссии. В отношении пациентов, которым не помогает лечение, должен рассматриваться вариант ухода за неизлечимо больными людьми.

Прогноз жизни

До появления лечения большинство больных с острым лимфолейкозом умирали в течение нескольких месяцев с момента постановки диагноза. Теперь ОЛЛ удается излечить примерно у 80% детей и у 30–40% взрослых. У большинства больных первый курс химиотерапии позволяет взять заболевание под контроль (полная ремиссия). Лучшие прогнозы на излечение имеются у детей в возрасте 3-9 лет. Прогнозы для детей первого года жизни и пожилых больных менее благоприятны. Количество лейкоцитов на момент установления диагноза, наличие или отсутствие распространения лейкоза в головной мозг и хромосомные аномалии в лейкозных клетках также влияют на результат лечения.

Алло-ТГСК – трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Ауто-ТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

БРВ – безрецидивная выживаемость

ВКЛ – волосатоклеточный лейкоз

ВОЗ классификация – классификация Всемирной организации здравоохранения

Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ИТ – индукционная терапия

ИТК – тирозинкиназный ингибитор

КИ – клинические исследования

КМ – костный мозг

КТ – компьютерная томография

ЛБ – лимфома Беркитта

ЛБЛ – лимфобластная лимфома

МОБ – минимальная остаточная болезнь

НХЛ – неходжкинские лимфомы

ОАК – общий (клинический) анализ крови

ОВ – общая выживаемость

ОЛ – острый лейкоз

ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ – острый миелоидный лейкоз

ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром

ОТ-ПЦР – полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

ПР – полная ремиссия

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ПЭТ/КТ – позитронно-эмиссионная компьютерная томография

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

УДД – уровень достоверности доказательств

УЗИ – ультразвуковое исследование

УУР – уровень убедительности рекомендаций

ХМЛ – хронический миелолейкоз

ЦНС – центральная нервная система

CD – кластер дифференцировки

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group status) – шкала оценки состояния пациента по критериям Восточной кооперативной онкологической группы

EWALL – Европейская исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

FISH-исследование – исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ

GMALL – Немецкая исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

GRAALL – Французская исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

MD Anderson CRC – Американская исследовательская группа онкологического научного центра имени М.Д. Андерсона

Ph+ ОЛЛ или Ph-позитивный ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, при котором определеяется транслокация t(9;22)

Ph– ОЛЛ или Ph-негативный ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, при котором не обнаруживается транслокация t(9;22)

RALL – Российская исследовательская группа по лечению острого лимфолейкоза у взрослых

TdT – терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза

** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

1. 2020 Клинические рекомендации "Острые лимфобластные лейкозы" (Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России"; Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество").

Определение

Острые лимфобластные лейкозы (далее – ОЛЛ)/острые лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) – это гетерогенная группа злокачественных клональных заболеваний системы крови, происходящих из клеток-предшественниц гемопоэза преимущественно лимфоидной направленности дифференцировки и характеризующиеся чаще всего исходным поражением костного мозга (далее – КМ), вытеснением нормального кроветворения и вовлечением в процесс различных органов и систем организма (центральная нервная система (далее – ЦНС), яички, лимфатическая ткань любой локализации), а также возможностью исходного поражения органов лимфатической ткани без вовлечения КМ.

Терминология

Острые лимфобластные лейкозы – это гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации в Т- или В-клетках-предшественницах.

Ph-негативные острые лимфобластные лейкозы – это группа, объединяющая несколько подтипов острых лимфобластных лейкозов, при которых не обнаруживается филадельфийская хромосома (Ph-t(9;22)). В нее включены все В-клеточные и Т-клеточные острые лимфобластные лейкозы и лимфобластные лимфомы.

Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз – это вариант острого лимфобластного лейкоза, при котором методом стандартного цитогенетического исследования (G-banding) или методом FISH определяется транслокация t (9;22). Диагноз Ph-позитивного острого лимфобластного лейкоза не может быть основан только на методе молекулярной детекции химерного транскрипта. Цитогенетическое или FISH (метод флуоресцентной гибридизации in situ) исследования являются обязательными. Методом полимеразной цепной реакции определяется вариант химерного транскрипта, который в дальнейшем используется для мониторинга минимальной остаточной болезни.

Полная ремиссия – это состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0×10 9 /л, при количестве тромбоцитов более или равном 100×10 9 /л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Констатация морфологически полной ремиссии (соответственно, оценка резистентности) осуществляется либо после первой фазы индукционной терапии, либо после второй. При отсутствии полной ремиссии после завершения двух этапов индукционной терапии регистрируется рефрактерная форма острого лимфобластного лейкоза. В этой связи необходимо подчеркнуть, что у ряда пациентов после завершения второй фазы индукционной терапии на фоне восстановления кроветворения после цитостатического воздействия в ранние сроки после его завершения может определяться увеличенный процент бластных клеток (до 10–12 %). В этом случае (особенно если полная ремиссия была зафиксирована после первой фазы индукционной терапии) через неделю на фоне восстановленного кроветворения целесообразно выполнить повторную стернальную пункцию.

Полная ремиссия подразделяется на три основных типа: 1) цитогенетическая, 2) молекулярная, 3) с неполным восстановлением показателей периферической крови, когда число нейтрофилов менее 1×10 9 /л, а тромбоцитов менее 10×10 9 /л. Последняя категория оговаривается специально, поскольку, по ряду данных, прогноз у таких пациентов несколько хуже. При этом эксперты не рекомендуют констатировать у таких пациентов полную ремиссию. Тем не менее вне клинических исследований эту формулировку ответа применяют редко.

Частичная ремиссия (частичный ответ) – этот термин рекомендуют использовать только в клинических исследованиях I–II фазы, оценивающих противоопухолевую эффективность, токсичность, переносимость новых препаратов и определяющих оптимальные дозы этих препаратов.

Резистентная форма – эта форма заболевания, которая констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения двух фаз индукционной терапии.

Рецидив – это состояние констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга более 5 % бластных клеток. Рецидив заболевания не констатируется при обнаружении в очередном контрольном пунктате костного мозга более 5 % бластных клеток, но менее 10 %, в тех случаях, когда пункция костного мозга производится в ранние сроки после курса химиотерапии или использовались ростовые гемопоэтические факторы с целью сокращения периода нейтропении, при этом анализ периферической крови нормальный и отсутствуют экстрамедуллярные поражения. Вторая диагностическая пункция осуществляется через 7–10 дней после первой. Если сохраняется процент бластных клеток выше 5 или отмечается их увеличение (например, с 7 до 13 %), то констатируется рецидив.

Ранний рецидив – эта форма рецидива называется в том случае, если он регистрируется раньше, чем через полгода от момента окончания поддерживающей терапии или на терапии после достижения ремиссии. Поздним считается тот рецидив, который возникает через полгода и более от окончания поддерживающей терапии. Рецидивом также является и внекостномозговое поражение (нейролейкемия, поражение яичек, увеличение селезенки и т. д.) даже при отсутствии изменений в крови и костном мозге. Внекостномозговые рецидивы (особенно поражение центральной нервной системы) при использовании современных протоколов лечения встречаются приблизительно в 4–8 % случаев. Если констатирован изолированный внекостномозговой рецидив, то, кроме локальной терапии (лечение нейролейкемии, облучение/удаление яичка, удаление лейкемического очага в яичнике и т. д.), обязательно проведение и системной индукционной терапии по протоколам, предусмотренным для таких рецидивов.

Минимальная остаточная болезнь, или минимальная резидуальная болезнь – это небольшая популяция опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 10 4–6 исследуемых. Основными методами детекции минимальной остаточной болезни являются проточная цитометрия и полимеразная цепная реакция. Методы стандартного цитогенетического исследования и метод FISH не используются в целях оценки минимальной остаточной болезни.

Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом методами стандартной цитогенетики не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотип должен быть нормальным, а число проанализированных метафаз должно составлять не менее 20. Цитогенетическая ремиссия – новое понятие, появившееся при регулярном использовании методов цитогенетики для исследований пунктатов костного мозга в период полной ремиссии.

Цитогенетический рецидив – это рецидив, который констатируется при наличии в пунктате костного мозга митозов с хромосомными аберрациями, которые обнаружены в дебюте заболевания на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Молекулярная ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии в костном мозге исходно определявшихся методом полимеразной цепной реакции молекулярных маркеров острого лейкоза с чувствительностью метода 10 –4 . Это также новое понятие, ставшее в настоящее время ключевым. Следует отметить, что может быть достигнута цитогенетическая ремиссия, но при этом молекулярные маркеры могут еще определяться.

Молекулярный рецидив – это появление исходно определявшихся молекулярных маркеров острых лейкозов в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Важным и одним из самых точных способов оценки эффективности терапии острых лейкозов являются применение статистических методов и построение кривых выживаемости пациентов, которым проводили то или иное лечение. Чаще всего оценивают общую, безрецидивную, бессобытийную выживаемость и вероятность сохранения полной ремиссии (или обратное понятие – вероятность развития рецидива).

Общая выживаемость. Для оценки общей выживаемости анализируют временные параметры всех пациентов, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть пациента от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива). Событие на кривой выживаемости графически отображается ступенькой, идущей вниз. Пациентов, живых во время проведения анализа, расценивают как случай и отмечают на кривой черточкой, т. е. цензурируют. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы. Больных, отказавшихся от лечения, цензурируют в день отказа от терапии.

Безрецидивная выживаемость. При оценке безрецидивной выживаемости учитывают данные только тех пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия. Точкой отсчета считается дата достижения полной ремиссии. Событиями считаются рецидив или смерть от любой причины (в период консолидации или поддерживающего лечения, от рецидива, в период ремиссии от другой причины, например, суицида). Цензурируют только тех пациентов, которые были живы и находились в полной ремиссии в момент проведения анализа. Больных, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия, но они отказались от лечения в ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии.

Вероятность сохранения полной ремиссии (обратное от вероятности развития рецидива). При оценке вероятности сохранения полной ремиссии учитываются данные только тех пациентов, у которых достигнута полная ремиссия. При этом точкой отсчета служит дата достижения полной ремиссии. Событием считается только рецидив заболевания. Цензурируют всех больных, кто жив в полной ремиссии в момент проведения анализа. Пациенты, умершие в период полной ремиссии от осложнений, связанных с лечением, или от других причин, цензурируют в день смерти, как больных, находившихся в полной ремиссии. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют на тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия и которые отказались от лечения в период ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии.

Вероятность сохранения полной ремиссии является тем показателем, который позволяет оценивать истинную противоопухолевую эффективность какой-либо терапии без учета таких субъективных моментов, как выхаживание пациентов от осложнений, связанных с самим лечением.

Бессобытийная выживаемость. Этот показатель оценивает выживаемость всех больных, включенных в анализ, с момента начала терапии. Событием считается ранняя летальность, факт недостижения полной ремиссии через два месяца от начала лечения, смерть в период ремиссии от осложнений химиотерапии или других причин, а также рецидив заболевания. Цензурируют только пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия в течение первых двух курсов химиотерапии, и они остаются живыми, сохраняя полную ремиссию, на момент проведения анализа.

Индукция – это период начального лечения, целью которого является максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии, называется периодом индукции (обычно 1–2 курса). Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, т. е. в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется менее 5 % опухолевых клеток.

Консолидация. Второй этап терапии острых лейкозов – закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта (разное количество, в зависимости от протокола). Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток.

Поддерживающее лечение – это продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон.

Лейкоз/лимфома Беркитта – это высокоагрессивное лимфопролиферативное заболевание из иммунологически зрелых В-клеток с преимущественно экстранодальной локализацией. Клинически выделяют 3 варианта лимфомы Беркитта: эндемический, спорадический и ВИЧ-ассоциированный.

Эндемический вариант лимфомы Беркитта – это вариант лимфомы Беркитта характерен для темнокожих детей-аборигенов экваториальной Африки и мигрантов из Африки в Новую Гвинею. В клинической картине часто наблюдается поражение лицевого скелета: верхней и нижней челюстей, орбиты, а также почек, яичек, яичников, слюнных, молочных желез и центральной нервной системы.

Спорадический вариант лимфомы Беркитта – это типичная лимфома Беркитта по морфологическим, иммунофенотипическим и цитогенетическим признакам, возникающая вне эндемичной зоны.

Иммунодефицит-ассоциированный вариант лимфомы Беркитта – это лимфома Беркитта, возникающая на фоне иммунодефицитных состояний (у пациентов с ВИЧ-инфекцией, после трансплантации органов, у пациентов с первичными иммунодефицитами). Чаще всего встречается у ВИЧ- инфицированных пациентов, причем на ранних этапах развития (до снижения CD 4+ -клеток).

Читайте также: