Эффективность фотодинамической терапии при меланоме

+7(925)191-50-55

• при первичных меланомах;
• при рецидивах меланомы после ранее проведенного лечения другими методами;
• при множественных внутрикожных метастазах меланомы. ФТД основана на уникальнейшей способности некоторых веществ (так наз. фотосенсибилизаторов) селективно уничтожать опухолево-перерожденные клетки под действием света.

Содержащее фотосенсибилизатор, лекарственное средство по типуфотодитазина, глюкаминовой соли хлорина Е6, гелиофора вводится больному внутривенно.

В течение определенного промежутка времени препарат накапливается в тканях опухоли, т.е. происходит, по сути, процесс фотосенсибилизации, который несравненно более выражен в злокачественных клетках, чем в здоровых.

При рассмотрении в этот момент в ультрафиолете пораженногоонкопроцессомучастка кожных покрововлибо слизистой оболочки, выстилающей полый орган, абсолютно по всей площади разрастания меланомы заметно слабое розовое свечение, или флюоресценция.

Благодаря флюоресцентной маркировке удается точно обозначить внешние границы опухолевого образования на плоскости и подготовится непосредственно к этапу лечения, в ходе которого патологический очаг подвергают воздействию красного лазера с длиной волны, четко соответствующей максимуму поглощения препарата-фотосенсибилизатора (для фотодитазина и прочих хлоринов – 660-670 нм).

Плотность лазерного излучения специалисты подбирают таким образом, чтобы живые тканиорганизма не нагревались выше 38˚С (100 мвт/см2). Длительность облучения определяетсяплощадью очага: если опухоль размером с десятикопеечную монету, фотоэкспозиция длится около 10-15 минут, если с ладонь – обычно несколько часов.

В это время фотоны света передают энергию молекулам поглощенного опухолью фотосенсибилизатора, а они, в свою очередь, выступая в роли своеобразных посредников, передаютсвои свободные электроны кислороду, в результате чего последний начинает вступать в определенные химические реакции с прочими веществами внутри клеток, в межклеточном веществе, а также в плазме крови.

Целый каскад последовательных химических реакций оказывает крайне губительное влияние на опухоль, а здоровые ткани, что очень важно, при этомне страдают, что является неоспоримым преимуществом ФДТ.

В дальнейшем погибшие при ФДТопухолевые клетки активно поглощаются лимфоцитами и макрофагами, т.е. клетками иммунной системы, для которой это служит мощнейшим стимулом.

Ученые отметили, что при прямом повреждающем воздействии на первичную меланомную опухоль наблюдается феномен, суть которого заключается в непрямом фотодинамическом лизисемикрометастазов меланомы, рассеянных по организму. Другими словами, ФДТ способна влиять на отдаленные вторичные опухолевые очаги, которые не подвергаются прямому фотодинамическому воздействию. У

ченые установили, что особенно хорошо выражена фотоиндукция иммунитета при ФДТ первичной меланомы: при использовании данного метода лечения у этой категории больных не наблюдаются рецидивы меланомы на месте, где возникла первоначальная опухоль, тогда как после оперативного удаления новообразования, не смотря порой даже на внушительные объемы резецируемых тканей у каждого десятого пациента онкопроцесс развивается вновь в зоне постоперационного рубца.

В ряде ситуаций, когда хирургическая операция и радиотерапия могут привести к инвалидности и/или сильно обезобразить человека, ФДТ становится единственно возможным методом лечения меланомы кожи (например, при меланоме кожи в районе века, медиального угла глаза, носогубных складок и т.д.).

+7(925)191-50-55

г. Москва, Духовской переулок, 22б

+7(925)191-50-55 - европейские протоколы лечения в Москве

Странадко Е.Ф.
Волгин В.Н.

В настоящее время фотодинамическая терапия (ФДТ) признана альтернативным методом лечения злокачественных новообразований наряду с хирургическим, лучевым методом и химиотерапией.
ФДТ – это локо-регионарный органосохраняющий метод лечения различных заболеваний и, прежде всего, злокачественных опухолей. Суть метода заключается в том, что фотосенсибилизатор, селективно накапливающийся в тканях с повышенным метаболизмом, активируется путем локального облучения патологически измененных тканей светом с длиной волны, соответствующей длинноволновому пику поглощения фотосенсибилизатора. Возникающая в присутствии кислорода тканей фотохимическая реакция вызывает генерацию синглетного и других активных форм кислорода, губительно действующих на опухолевые клетки, что приводит к резорбции опухоли. Действие активных форм кислорода проявляется путем прямого цитотоксического повреждения опухолевых клеток или путем деструкции питающих опухоль кровеносных сосудов. Кроме того, в процессе ФДТ развивается целый каскад иммунологических реакций, а продукты деградации опухоли под влиянием ФДТ, по экспериментальным данным, действуют как специфическая противоопухолевая вакцина. Следует заметить, что в последние годы иммунным механизмам уделяется все большее внимание, а их роль в фотодинамическом повреждении опухолей признается все более значительной.
ФДТ открывает широкие возможности для различных лечебных воздействий радикального и паллиативного характера, когда другие методы лечения себя уже исчерпали или вообще не применимы.
Наш опыт ФДТ базируется на лечении более 1500 больных злокачественными новообразованиями различных локализаций. Наиболее доступными для ФДТ являются опухоли наружных локализаций. При раке кожи эффективность ФДТ близка к 100 %, а число рецидивов после ФДТ на протяжении 5–7 – летнего периода наблюдений, по нашим данным, не превышает 7% даже при лечении пациентов с множественными очагами рака и рецидивами после традиционных методов лечения.
Меланома – это одна из самых агрессивных злокачественных опухолей, частота которой постепенно увеличивается, а методы лечения далеко не всегда оказываются эффективными
Наши первые публикации по ФДТ меланом кожи относятся к 1994 г.
Целью данного исследования явилось дальнейшее изучение возможности проведения и оценка эффективности ФДТ первичных и рецидивных меланом кожи и внутрикожных метастазов с использованием новых фотосенсибилизаторов второго поколения.
ФДТ проведена 22 больным с различными клиническими вариантами меланомы: у 11 больных была первичная меланома, у 3 – рецидивы меланомы и у 8 – множественные внутрикожные метастазы меланомы. Среди этих 22 больных у 1 первичная меланома сочеталась с метастазами в легкие и у 2 больных – рецидив с локо-регионарной диссеминацией. 14 курсов ФДТ проведено с Фотосенсом, 4 – с Фотогемом, 15 – с Фотодитазином и 5 – с Фосканом. Одной больной с множественными метастазами меланомы кожи голени после широкого хирургического иссечения, резистентными к полихимиотерапии, с повторными эпизодами локо-регионарной диссеминации на протяжении более 6 лет проведено 15 курсов ФДТ с резорбцией метастатических очагов меланомы после каждого курса длительностью до 6-7 месяцев без каких-либо побочных эффектов и осложнений. Одному больному с множественными внутрикожными метастазами меланомы, резистентными к полихимиотерапии, проведено 3 курса ФДТ.
Полная резорбция первичной меланомы имела место у 10 больных со сроками наблюдения от 6 месяцев до 12 лет. У 5 больных с внутрикожными метастазами тоже удалось получить полную резорбцию очагов на срок до 6 месяцев с повторением курсов ФДТ и с переводом в последующем на другие варианты лечения. У 2 больных с рецидивом меланомы и локальной диссеминацией удавалось воздействовать только на рецидивный очаг, поэтому мы трактуем результат как частичный эффект. У 5 больных отмечена частичная резорбция опухолей и они подверглись хирургическому иссечению или химиоиммунотерапии.
Следует отметить, что ФДТ оказалась полезной даже при лечении больных с диссеминированными меланомами. Сочетание ФДТ очага первичной меланомы с последующей химиотерапией метастазов в кости и легкие позволило добиться 5-летних результатов. Не уменьшая значения положительного эффекта химиотерапии на метастазы меланомы кожи необходимо добавить положение о возможном влиянии продуктов деградации опухоли под действием ФДТ как иммуностимулирующих факторов защиты. Наряду с убедительными экспериментальными данными об иммунных механизмах действия ФДТ, в последние годы появляется все больше клинических публикаций с сообщениями о влиянии ФДТ первичной опухоли на отдаленные метастазы, непосредственно не подвергавшиеся фотодинамическому воздействию.
Заключение. Таким образом, полученные результаты говорят о высокой эффективности ФДТ первичных меланом кожи, а также некотором влиянии продуктов деградации первичной меланомы кожи на отдаленные метастазы в качестве иммуностимулирующего противоопухолевого фактора. Использование ФДТ при внутрикожных метастазах меланомы ведет к хорошему паллиативному эффекту с увеличением продолжительности жизни этой тяжелой категории больных.

Фотодинамическое лечение базалиом невозможно без лекарственного препарата, не имеющего непосредственного противоопухолевого действия, но высокоэффективного в уничтожении рака. По действенности при базалиоме ФДТ превышает результативность облучения, приближаясь к успеху хирургии.

• Общее описание процедуры
• Эффективность фотодинамической терапии при лечении базалиомы
• Преимущества удаления базалиомы лазером с фотодинамической терапией
• Фотосенсибилизаторы при лечении базалиомы
• Побочные эффекты лечения базалиомы методом ФДТ
• Противопоказания к ФДТ

Общее описание процедуры

Фотодинамическая терапия (ФДТ) использует естественное стремление клеток к накоплению в цитоплазме полезных веществ. Фотосенсибилизатор помогает лазерному свету погубить злокачественную клетку.

Фотодинамическая терапия начинается с введения в базалиому фотосенсибилизатора. Препарат попадает внутрь злокачественной клетки с кровью или при аппликации — смазывании. Затем новообразование короткое время облучается лазером и всё — процесс лечения завершен.

Дальше происходит невидимое противораковое действие в виде трёх составляющих:

• повреждение внутриклеточных структур базалиомы нестабильными и очень энергичными молекулами синглетного кислорода и содержащими кислород свободными радикалами, в результате чего в базалиоме образуются микроскопические очаги некроза — мертвой ткани;
• накопление фотосенсибилизатора в эндотелии — внутренней оболочке сосуда опухолевой сосудистой сети приводит к его слипанию, соответственно, ограничению кровоснабжения базалиомы с последующим включением программы клеточной смерти — апоптоза;
• на воспаление в базалиоме с образованием очагов некроза реагирует иммунитет, направляя к опухоли лимфоциты и макрофаги.

Эффективность фотодинамической терапии при лечении базалиомы

Известно большое число морфологических вариантов базалиомы с разными биологическими характеристиками, самая частая форма — нодулярная склонна к рецидивам после удаления и облучения. Редкий морфеаформный вид базалиомы по агрессивности приближается к меланоме и тоже образует метастазы.

Фотодинамическая терапия при базалиоме равноценна облучению и хирургии, даже после одного сеанса ФДТ в 95% случаев базалиома излечивается, но у каждого четвертого-пятого пациента после констатации исчезновения — полной регрессии через какое-то время возникает рецидив, причём не только в месте первичной локализации.

Преимущества удаления базалиомы лазером с фотодинамической терапией

Сегодня для лечения базалиом применяются все локальные методы онкологии — операция, лучевая терапия, деструкция жидким азотом и лазером, выскабливание — кюретаж с электрокоагуляцией и, конечно, ФДТ. Химиотерапия при базалиоме потерпела фиаско, в некоторых случаях используются мази с цитостатиком.

Правила онкологии требуют во время операции отступать от базалиомы в сторону здоровых тканей минимально на 4-6 миллиметров. После срочного гистологического исследования может потребоваться дополнительное иссечение тканей, если на разрезе найдены злокачественные клетки. Несложно и отступить, если бы у девяти из десяти пациентов базалиомы появлялись не на лице, где приходится думать о косметических последствиях.

Фотодинамическая терапия исключает повреждение нормальных тканей, поэтому может применяться в любом месте, особенно, при базалиоме губы и носа, уха и пальца.

Особенности ФДТ при базалиоме:

Фотосенсибилизаторы при лечении базалиомы

Фотодитазин получают его из водоросли Spirulinа platensis, причём активное вещество в препарате достигает 98%. Кстати, его используют и для диагностики рака — при специальном освещении его видно внутри злокачественных клеток. Фотодитазин в базалиоме находят уже на третьем часу после введения, а через двое суток основная масса его выводится наружу. Преобразование препарата проходит в печени, при её заболеваниях возможно более длительное выведение.

В сравнении с другими фотосенсибилизаторами фотодитазин требуется в меньшей дозировке, потому что его крошечным молекулам легче внедриться внутрь клеток базалиомы, он также связывается с клеточными мембранами и избирательно — селективно скапливается в цитоплазме.

Фотодитазин выпускается в растворе для внутривенного или внутрикожного введения и в геле для аппликации.

Побочные эффекты лечения базалиомы методом ФДТ

Фотосенсибилизаторы нетоксичны, поскольку накапливаются в коже и слизистых, создавая высокую концентрацию в базалиоме и других злокачественных новообразованиях.

Действие любого препарата индивидуально, поэтому препарат по-разному задерживается внутри эпителиальных клеток пациентов. До полного его выведения может потребоваться несколько месяцев, в которые необходимо в плотной одежде прятать тело от солнца и света, а глаза — за темными очками.

Противопоказания к ФДТ

Фотодинамическая терапия имеет множество преимуществ и только один недостаток. Процедура практически безболезненна, делается от нескольких минут до часа-полутора. Эффект наступает в течение нескольких недель — пока не отпадут корочки. ФДТ можно использовать для радикального и паллиативного лечения базалиом у пациентов любого возраста и состояния.

Противопоказания есть, но спектр их узок:

• ведущее — аллергическая реакция на фотосенсибилизирующий препарат;
• не изучена у беременных, поэтому не разрешается в этот период;
• нецелесообразно применение у пациентов с декомпенсацией функции почек и печени, при терминальной сердечной недостаточности, поскольку малотоксичное лечение злокачественного процесса не повлияет на продолжительность жизни.

Фотодинамическая терапия применяется не только при базалиоме, но и в лечении рака желудочно-кишечного тракта, бронхиального дерева. Обратитесь в клинику, у нас работают настоящие мастера фотодинамического дела.

• 
  
• 
  
• 
  
• 
  

Основной метод лечения меланомы на 0, I и II стадиях — хирургический. Прибегают к широкому иссечению — опухоль удаляют, захватывая здоровые ткани вокруг нее и под ней. Количество здоровых тканей, которые следует удалить, определяется размерами новообразования и его локализацией. Например, если меланома находится на лице, важен косметический эффект, поэтому здесь обычно удаляют меньше тканей.

На стадии 0 и IA (если опухоль прорастает в кожу менее чем на 0,8 мм и на ней нет изъязвления) широкое иссечение — единственный метод лечения, в дальнейшем пациент должен находиться под наблюдением.

На стадиях IB и II во время операции проводят сентинель-биопсию. В опухоль вводят радиофармпрепарат или флуоресцентный краситель. Он проникает в лимфатические сосуды и распространяется по ним в лимфатические узлы. Смотрят, в какие узлы препарат попал в первую очередь. Это — дозорные, или сигнальные лимфоузлы. Их удаляют и проводят биопсию. Если в них найдены опухолевые клетки, необходимо удаление регионарных лимфатических узлов. Врач может назначить адъювантную терапию в высоких дозах в течение года.

При III стадии удаляют первичную опухоль и лимфатические узлы. После операции назначают разные варианты адъювантной терапии:

• Иммунопрепараты
• Таргетные препараты
• Лучевая терапия бассейна пораженных лимфатических узлов — для пациентов из группы повышенного риска.
• Биохимиотерапия: сочетание иммунопрепаратов с химиопрепаратами.

Иногда вторичные опухоли находятся рядом с основной, и/или раковые клетки обнаруживаются в лимфатических сосудах, но не в лимфатических узлах. В таких случаях лечебная тактика может быть разной. Если опухоль нерезектабельна (не может быть полностью удалена хирургически), назначают терапию, как при меланоме 4 стадии с метастазами. В других случаях удается полностью удалить опухолевую ткань и добиться негативного края резекции. Есть и другие варианты лечения:

• Лучевая терапия.
• Изолированная гипертермическая перфузия (LIMB) — процедура, во время которой подогретый химиопрепарат вводят в артерию руки или ноги. Лекарство попадает только в определенную часть тела и не проникает в общий кровоток, а за счет более высокой температуры оно эффективнее уничтожает раковые клетки. Иногда такая процедура помогает избежать ампутации конечности.

При меланоме IV стадии проводят паллиативные хирургические вмешательства. Они не избавляют от меланомы, но помогают уменьшить размеры опухоли, справиться с болью и другими симптомами, продлить жизнь пациента.

В паллиативных целях назначают иммунопрепараты, таргетные препараты, химиопрепараты.

Отзывы наших пациентов

8 ноября 2019 г.

Иммунотерапия при меланоме

В норме иммунная система использует некоторые молекулярные механизмы, чтобы удержать себя от атаки на здоровые ткани, это помогает предотвратить тяжелые аутоиммунные заболевания. Те же молекулярные механизмы могут использовать злокачественные опухоли. Особые молекулы — контрольные точки — подавляют активность иммунных клеток. Снова активировать иммунитет и заставить его атаковать клетки меланомы помогают специальные препараты — ингибиторы контрольных точек. Они были разработаны относительно недавно. Для борьбы с меланомой используют три ингибитора контрольных точек:

• Блокаторы PD-1 — белка, который находится на поверхности T-клеток и подавляет их способность атаковать опухоль.
• Блокатор CTLA-4. CTLA-4 — это еще один белок на поверхности T-клеток, который подавляет их активность.

Доказано, что ингибиторы контрольных точек помогают продлить жизнь пациентов, страдающих меланомой, но нет доказательств того, что лечение ими способно привести к ремиссии.

Другие препараты для иммунотерапии меланомы:

• Цитокины — вещества, которые стимулируют иммунную систему. Они помогают уменьшить размеры меланомы у 10–20% пациентов. Иногда эти препараты назначают в сочетании с химиопрепаратами. Для того чтобы препарат эффективно работал, его нужно вводить в больших дозах. Не все пациенты могут получать такое лечение из-за серьезных побочных эффектов.
• Онколитические вирусы заражают и уничтожают злокачественные клетки, а также помогают усилить противоопухолевые иммунные реакции.
• Вакцина БЦЖ стимулирует противоопухолевый иммунитет. Ее, как и онколитический вирус, нужно вводить непосредственно в опухоль. Вакцину БЦЖ обычно применяют при III стадии меланомы.
• Иммуномодулирующее средство — Применяется в форме крема. Его наносят на пораженный опухолью участок кожи 2–5 раз в неделю в течение трех месяцев. Иногда применяют при меланоме III стадии, но не все врачи и исследователи считают, что стоит практиковать такой метод лечения.

Оставьте свой номер телефона

Таргетная терапия меланомы

Мутация гена BRAF имеется примерно в половине меланом. При этом образуется одноименный неправильный белок, который активирует размножение опухолевых клеток. У таких пациентов применяют две группы таргетных препаратов:

• Ингибиторы BRAF: Эти препараты применяют при IV стадии меланомы с метастазами, они помогают продлить жизнь больного. Таргетные препараты могут быть назначены в качестве адъювантной терапии после операции при III стадии меланомы. Ингибиторы BRAF принимают в виде таблеток или капсул 1–2 раза в день.
• Ингибиторы MEK — белка, который работает вместе с белком BRAF. Вместе с ингибиторами BRAF они обеспечивают более выраженный эффект, и есть данные о том, что комбинированная терапия несет меньший риск серьезных побочных эффектов. Ингибиторы MEK принимают в таблетках 1–2 раза в день.

В небольшом количестве меланом выявляется мутация в гене C-KIT. Обычно это меланомы, расположенные на ладонях и подошвах, слизистых оболочках, на областях тела, которые хронически подвергаются воздействию солнечных лучей (шея, лицо). Пациентам с такими опухолями назначают ингибиторы C-KIT.

Химиотерапия меланомы

Химиопрепараты при меланоме применяют нечасто, так как они зачастую оказываются не очень эффективны, опухоль быстро вырабатывает к ним резистентность и начинает снова прогрессировать на фоне лечения.

Насколько эффективно лечение против меланомы? Каков прогноз выживаемости?

В настоящее время удалось добиться следующих показателей пятилетней выживаемости при меланоме:

• I стадия: 92–97%.
• II стадия: 53–81%.
• III стадия: 40–78%.
• IV стадия: 15–20%.

В настоящее время проводятся клинические исследования, ученые ищут новые эффективные методы борьбы с меланомой.

Меланому, как и большинство злокачественных процессов, способна вылечить только операция и преимущественно на ранней стадии развития. Одна из самых агрессивных опухолей малочувствительна к химиотерапии, но активно реагирует на противоопухолевую иммунотерапию, которую применяют и для профилактики рецидива, и при неоперабельном процессе, и при метастазировании.

Чем химиотерапия отличается от иммунотерапии

Химиотерапия (ХТ) и иммунотерапия (ИТ) убивают опухолевые клетки, только противоопухолевые цитостатики разными способами вмешиваются в жизненный цикл меланомной клетки, вынуждая её к апоптозу – запрограммированной смерти. Как показывает практика, вмешательству химиопрепарата опухолевые клетки активно противостоят, вырабатывая устойчивость к лекарствам.

Как при меланоме работают иммунные препараты

Иммуно-онкологические препараты - это моноклональные антитела (МКА), то есть белковые тела, синтезируемые организмом на присутствие вражеского агента, как правило, бактерии и вирусы. Противоопухолевые МКА - пембролизумаб (кейтруда) и ниволумаб (опдиво) на поверхности меланомной клетки блокируют синтез определённых белков, которые позволяют иммунитету не замечать меланому.

Моноклональное антитело ипилимумаб (ервой) меняет чувствительность главного иммунного защитника Т-лимфоцита, чтобы он активнее нападал на раковые клетки.

В терапии меланомы используется естественный белковый продукт – альфа-интерферон (α-ИФН), синтезируемый клетками организма в ответ на вторжение вирусов, только в значительно более высоких концентрациях – в сотни и тысячи раз выше, чем способен воспроизвести весь организм. Не совсем ясен механизм противоопухолевого действия альфа-интерферона, но в многочисленных клинических исследованиях получен позитивный результат его применения для профилактики рецидива.

Таргетные препараты при меланоме

Третья группа противоопухолевых средств – таргетные препараты тоже нацелены на убийство злокачественных клеток, но через вмешательство во внутриклеточную биохимическую реакцию. Сбой в одном биохимическом звене приводит к нарушению всего процесса жизнедеятельности и гибели клетки.

Предсказатели эффективности применения таргетного лекарства – определённые мутации генов в ДНК раковой клетки. При мутации в меланоме гена CKIT будет польза от таргетного иматиниба. При наличии в злокачественной меланоме мутации гена BRAF ожидается позитивный результат от использования кобиметиниба или траметиниба вместе с вемурафенибом или дабрафенибом.

Таргетные препараты используются только при наличии в клетке маркёров – мутаций, если в течение месяца после операции не удаётся определиться с генетическим статусом, то считается, что мутация отсутствует.

Когда показана иммунная терапия

После операции профилактическое лекарственное лечение не проводится только при благоприятной меланоме начальных стадий – I-II, при всех прочих ситуация необходимо профилактическое лечение, причём начать его необходимо надо не позже 9 недель после операции. Длительность терапии 1 год, если пациент способен его переносить.

Профилактику или адъювантную терапию можно проводить альфа-интерфероном или ипилимумабом (ервой), который в клинических исследованиях показал неоспоримое преимущество по общей и безрецидивной выживаемости и снижении вероятности смерти от меланомы.

Противопоказания для проведения иммунотерапии: тяжёлые хронические заболевания сердца, почек или печени, аутоиммунные процессы и псориаз, психические болезни и беременность.

Лечение нельзя назвать лёгким, но с течением времени переносимость альфа-интерферона у большинства улучшается – нормализуется температура, проходит ломота в мышцах и суставах, но может ухудшиться биохимический состав крови и остаться слабость.

Лечение распространённой меланомы

При неоперабельной или метастатической меланоме без генной мутации или с неизвестной генетикой лечение начинают с иммуно-онкологических ниволумаба (опдиво) или пембролизумаба (кейтруда). При невысокой агрессивности хорошие результаты демонстрирует ипилимумаб (ервой).

При BRAF-мутации в первой линии предлагают таргетную терапию схемой из двух ингибиторов: кобиметиниб с вемурафенибом или траметиниб вместе с дабрафенибом. При исчерпании их эффективности или нечувствительности используют МКА: либо каждые две недели ниволумаб (опдиво), либо через три недели введения пембролизумаба (кейтруда). И только на третьей линии прогрессирования меланомы прибегают к химиотерапии.

Положительная мутация гена CKIT основание для выбора в качестве первого средства ниволумаба (опдиво) или пембролизумаба (кейтруда). При предпочтении пациентом таблетированных форм можно начать с ежедневного приёма иматиниба. В случае прогрессирования метастатического процесса переходят на то, что не использовалось в первой линии – иммуно-онкологические препараты заменяют иматинибом, иматиниб – иммуно-онкологическими. В третьей линии наступает черёд химиотерапии.

Автореферат диссертации по медицине на тему Фотодинамическая терапия кожных метастазов при диссеминированной меланоме кожи

На правах рукописи

БОРГУ ЛЬ Ольга Валентиновна

ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ КОЖНЫХ МЕТАСТАЗОВ ПРИ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ МЕЛАНОМЕ КОЖИ

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в отделе лазерной и фотодинамической терапии и радиологическом отделении ГУ - Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук.

доктор медицинских наук, профессор Каплан Михаил Александрович, доктор медицинских наук, профессор Кудрявцева Галина Терентьевна.

доктор медицинских наук, профессор Золотков Алексей Григорьевич, кандидат медицинских наук Сухова Татьяна Евгеньевна.

Федеральный Государственный научный центр лазерной медицины ФА по здравоохранению и социальному развитию.

Защита диссертации состоится 27 ноября 2007 года в 11— часов на заседании диссертационного совета Д 001.011.01 при ГУ - Медицинский радиологический научный центр РАМН по адресу: 249036, г. Обнинск Калужской обл., ул. Королева, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ - Медицинский радиологический научный центр РАМН.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время практически во всех регионах мира зафиксирован устойчивый и интенсивный факт заболеваемости населения меланомой кожи (МК) [Лемехов В Г, 2001] Меланома кожи является одной из самых злокачественных опухолей с чрезвычайно агрессивным течением и плохим прогнозом Так, структурно составляя не более 10% от всех форм рака кожи, на ее долю приходится от 65% до 79% всех летальных исходов в группе злокачественных опухолей кожи [Демидов J1B, Харкевич ГЮ, 2001, Носов Д А, 2001] По данным ряда авторов [Чиссов В И, Старинский В В , Ковалев Б H , 2002, Селюжицкий И В , Анфилов С В , 2004] меланома кожи не обладает большим потенциалом к местному рецидивированию, а основную проблему представляют диссеминация по коже, регионарные и отдаленные метастазы За последние 30 лет не достигнуто улучшения показателей выживаемости больных с метастатической (или диссеминированной) меланомой Средняя продолжительность жизни больных, страдающих этим недугом, колеблется от 6 до 9 мес при 5-летней выживаемости менее 5% [Анисимов В В, 2000, Булат Ю В, 2000] Лечение диссеминированной меланомы продолжает оставаться одной из нерешенных проблем современной онкологии

На сегодняшний день лекарственная противоопухолевая и иммунотерапия являются ведущими направлениями в лечении метастатической меланомы Однако эффективность различных комбинаций лечения не превышает 30-35%

Одним из перспективных методов в онкологии является фотодинамическая терапия (ФДТ) Суть метода состоит в использовании свойства опухолевых клеток накапливать определенные вещества -фотосенсибилизаторы (ФС) - в значительно большей степени, чем здоровые клетки При облучении светом, спектральный состав которого соответствует спектру поглощения сенсибилизатора, в опухолевых клетках развивается фотохимическая реакция, результатом которой является разрушение клетки [Maziere JC, 1991, Thomas JP, 1989] ФДТ является сложным воздействием, важным компонентом которого является влияние на клетки иммунной системы [Ярилин А А, 1999, Васильев H Е, 2006] Уникальность действия ФДТ обусловлена индукцией повреждений биологических структур под действием природных регуляторов клеточной пролиферации, метаболизма и апоптоза [Agarwal ML, 1991, Kessel D, 1998, Lilge L, 2000] В настоящее время рассматривается три основных механизма противоопухолевого действия ФДТ -прямое повреждение опухолевых клеток, нарушение сосудистой стромы опухолей, элиминация под действием иммунных клеток [Фильченкова А А, 1998, Странадко Е Ф , 1999, Куценок В В , 2003, Якубовская Р И , 2004, Nowis D, 2005] Важным фактором индукции ФДТ-опосредованного иммунного ответа является повреждение клеточных мембран и сосудов опухоли [Васильев H Е, 2006] Фотоокислительные нарушения индуцируют выделение медиаторов,

провоцирующих местную воспалительную реакцию Следствием этих процессов является окклюзия сосудов опухоли и индуцированная цитотоксическая активность клеток воспаления в отношении опухолевых клеток Разрушение клеток и сосудов опухоли служит пусковым фактором развития специфических иммунных реакций [Ярилин А А , 1999]

В отделе лазерной и фотодинамической терапии ГУ-Медицинский радиологический научный центр РАМН в течение ряда лет разрабатывается метод ФДТ для разрушения метастатических очагов в кожу при диссеминированных формах МК вопреки бытующему мнению о резистентности к ФДТ тканей, богатых пигментом Однако вопрос о выборе наиболее эффективной методики ФДТ, а также ФС для лечения МК остается нерешенным Известно, что лазерное излучение с длиной волны менее 800 нм плохо поглощается пигментом, и соответственно, для разрушения клеток пигментной меланомы в процессе ФДТ эффективны ФС и источники излучения с длиной волны более 800 нм Возможно это связано с содержанием неодинакового количества и неоднородного распределения пигмента в клетках меланомы, фотоиндуцированной деструкции сосудов, питающих опухоль, а также с активацией неспецифических иммунных механизмов под воздействием ФДТ Вместе с тем появился ряд экспериментально-клинических работ, показывающих высокую эффективность ФДТ в лечении МК с применением ФС с длиной волны 660-680 нм рВивзеШ А, 1998, вЬороуа М, 1999]

Цель работы. Целью настоящей работы является разработка и оценка эффективности методики фотодинамической терапии кожных метастазов при диссеминированной меланоме кожи.

Основные задачи исследования. 1. Разработать методику фотодинамической терапии экспериментальной опухоли меланомы В16

. 4. Оценить эффективность разработанной методики фотодинамической терапии в зависимости от расположения метастатических опухолей (интра- и субдермальных)

2 Впервые представлена и апробирована методика фото динамической терапии кожных метастазов при диссеминированной меланоме кожи с фотосенсибилизатором хлоринового ряда Впервые изучено влияние разработанной методики на регрессию интра- и субдермальных метастазов при диссеминированной меланоме, на улучшение качества жизни больных с данной патологией и даны рекомендации для применения в практическом здравоохранении

Практическая значимость работы. Экспериментально разработанная методика ФДТ меланомы В16 дала возможность применить данный метод в лечении кожных метастазов при диссеминированной меланоме в клинике ФДТ является эффективным методом паллиативной помощи больным диссеминированной меланомой Применение этого метода улучшает результаты комбинированного лечения, повышает качество жизни больных диссеминированной меланомой, что позволяет рекомендовать разработанную методику ФДТ для более широкого внедрения в клиническую практику

Диссертация апробирована на научной конференции клинического сектора ГУ - Медицинский радиологический научный центр РАМН 05 июня 2007 г (протокол № 5)

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, обсуждения и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа содержит 10 таблиц, 15 рисунков Библиографический указатель включает 189 источников, из них 61 отечественных и 128 иностранных

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Исследования проводили с применением морфологических, клинических, ультразвуковых, математических методов Статистическая обработка результатов производилась при помощи программы 81а113йса 6 0 В случае сравнения двух несвязанных выборок использовали непараметрический метод с и-критерием (критерий Уилкоксона-Манна-Уитни)

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

j _ S2 /5, опухоли котр ^ J ^ здоровой ткани

Динамику роста опухоли регистрировали на 3, 7, 10, 14 сутки после сеанса ФДТ Объем опухоли вычисляли по формуле

где dij2,3, - три взаимно перпендикулярные диаметры опухоли, 1/671=0,52 -постоянная величина, V-объем опухоли в см3

Фотодинамический эффект оценивали с помощью показателя полной регрессии (отсутствие пальпируемой опухоли), показателя продолженного роста (рост опухоли после ФДТ) и коэффициента абсолютного прироста опухоли (К), рассчитываемого по формуле

где У0 - исходный объем опухоли, - объем опухоли на определенный срок наблюдения

При этом рассматривались градации К

■К=-1, соответствует полной регрессии опухоли, когда визуально и пальпаторно опухоль не определяется, ■К >0, указывает на рост опухоли

Контролем служили интактные животные-опухоленосители (число особей

РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Рис. 1. Индекс контрастности опухоль/здоровая ткань после внутрибрюшинного введения "Фотолона"

доза ФС - 9 мг/кг ЩЦ доза ФС - 12 мг/кг

Рис. 2. Индекс контрастности опухоль/здоровая ткань после внутрибрюшинного введения "Фотосенса"

доза ФС - 4 мг/кг

Доза ФС Е, Р& п Полная Продолженный Коэффициент

мг/кг Дж/см2 Вт/см2 регрессия рост опухоли абсолютного

опухоли прирс ста опу-

абс. % абс. % холи на 14 сут.

9 75 0,12 9 0 0 9 100 14,65:3,78*

150 0,12 9 1 11 8 89 8,01 ±2,62

150 0,38 12 1 9 11 91 18,70+4,49

200 0,38 7 0 0 7 100 38,68±10,15

300 0,38 8 0 0 8 100 22,64+5,51

12 75 0,06 9 0 0 9 100 46,44+6,89

150 0,12 10 5 50 5 50 13,16+6,17*

150 0,25 8 2 25 6 75 10,34+3,89*

150 0,38 9 0 0 9 100 14,53+3,54*

Контроль 31 0 0 31 100 35,4514,03

* - достоверность различий с контролем по и-критерию Манна Уитни (р Боргуль, Ольга Валентиновна :: 2007 :: Обнинск

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Проблемы современных методов лечения диссеминированных форм меланомы кожи.

1.2. Метод фотодинамической терапии в лечении злокачественных новообразований.

1.2.1. Механизм действия.

1.2.2. История развития.

1.2.4. Источники лазерного излучения.

1.2.5. Современные представления о противоопухолевом эффекте фотодинамической терапии.

1.2.6. Возможности применения фотодинамической терапии экспериментально-клинические данные).

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы и методы.

2.1.1. Очаговая ФДТ.

2.1.2. Системная (надвенная) ФДТ.

2.2. Результаты экспериментальных исследований.

2.2.1. Динамика накопления фотосенсибилизаторов в опухолевой и здоровой тканях.

2.2.2. Первичная реакция после очаговой ФДТ.

2.2.5. Динамика развития саркомы Ml после системной ФДТ с ФС

Глава 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Материалы и методы.

3.1.1. Клиническая характеристика больных.

3.1.3. Разработка методик ФДТ.

3.2. Непосредственные результаты клинического применения разработанных методик ФДТ.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Введение диссертации по теме "Лучевая диагностика, лучевая терапия", Боргуль, Ольга Валентиновна, автореферат

В настоящее время практически во всех регионах мира зафиксирован устойчивый и интенсивный факт заболеваемости населения меланомой кожи (МК). Меланома кожи является одной из самых злокачественных опухолей с чрезвычайно агрессивным течением и плохим прогнозом. Так, структурно составляя не более 10% от всех форм рака кожи, на ее долю приходится от 65% до 79% всех летальных исходов в группе злокачественных опухолей кожи [16, 44]. По данным ряда авторов [3, 5, 49, 59] меланома кожи не обладает большим потенциалом к местному рецидивированию, а основную проблему представляют диссеминация по коже, регионарные и отдаленные метастазы. За последние 30 лет не достигнуто улучшения показателей выживаемости больных с метастатической (или диссеминированной) меланомой. Средняя продолжительность жизни больных, страдающих этим недугом, колеблется от 6 до 9 мес. при 5-летней выживаемости менее 5% [2, 15, 45]. Лечение диссеминированной меланомы продолжает оставаться одной из нерешенных проблем современной онкологии.

На сегодняшний день лекарственная противоопухолевая и иммунотерапия являются ведущими направлениями в лечении метастатической меланомы. Также проводятся широкомасштабные исследования возможностей генной инженерии, вакцинотерапии, моноклональных антител и другие экспериментальные исследования, по которым получены лишь предварительные результаты. Вместе с тем, несмотря на определенные успехи в лечении данной патологии и при таком сильном терапевтическом воздействии, не наблюдается убедительного улучшения отдаленных результатов [33, 36].

Недостаточная эффективность известных в настоящее время методов лечения диссеминированной меланомы является предпосылкой для продолжения научных исследований в этом направлении и поисков новых путей повышения эффективности ее лечения.

Одним из перспективных методов в онкологии является фотодинамическая терапия (ФДТ). Суть метода состоит в использовании свойства опухолевых клеток накапливать определенные вещества — фотосенсибилизаторы (ФС) - в значительно большей степени, чем здоровые клетки. При облучении светом, спектральный состав которого соответствует спектру поглощения сенсибилизатора, в опухолевых клетках развивается фотохимическая реакция, результатом которой является разрушение клетки. ФДТ является сложным воздействием, важным компонентом которого является влияние на клетки иммунной системы. Уникальность действия ФДТ обусловлена индукцией повреждений биологических структур под действием природных регуляторов клеточной -пролиферации, метаболизма и апоптоза. В настоящее время рассматривается три основных механизма противоопухолевого действия t

ФДТ - прямое повреждение опухолевых клеток, нарушение сосудистой стромы опухолей, элиминация под действием иммунных клеток. Важным фактором индукции ФДТ-опосредованного иммунного ответа является повреждение клеточных мембран и сосудов опухоли. Фотоокислительные нарушения индуцируют выделение медиаторов, провоцирующих местную воспалительную реакцию. Следствием этих процессов является окклюзия сосудов опухоли и индуцированная цитотоксическая активность клеток воспаления в отношении опухолевых клеток. Разрушение клеток и сосудов опухоли служит пусковым фактором развития специфических иммунных реакций. Существуют экспериментальные данные об активации Т-лимфоцитарного звена иммунитета в ответ на фотодинамическое воздействие у животных-опухоленосителей. Доказано выделение в процессе ФДТ вазоактивных пептидов, которые влияют на иммунный статус как вторичный мессенджер.

В отделе лазерной и фотодинамической терапии ГУ-МРНЦ РАМН в течение ряда лет разрабатывается метод ФДТ для разрушения метастатических очагов в коже при диссеминированных формах МК вопреки бытующему мнению о резистентности к ФДТ тканей богатых пигментом. Однако вопрос о выборе наиболее эффективной методики ФДТ, а также ФС для лечения МК остается нерешенным. Известно, что лазерное излучение с длиной волны менее 800 нм плохо поглощаются пигментом и, соответственно, для разрушения клеток пигментной меланомы в процессе ФДТ эффективны ФС и источники излучения с длиной волны более 800 нм. Возможно, это связано с содержанием неодинакового количества и неоднородного распределения пигмента в клетках меланомы, фотоиндуцированной деструкции сосудов, питающих опухоль, а также с активацией неспецифических иммунных механизмов под воздействием ФДТ. Вместе с тем, появился ряд экспериментально-клинических работ, показывающих высокую эффективность ФДТ в лечении МК с применением ФС с длиной волны 660-680 нм [74, 75, 167].

Разработка и оценка эффективности методики фотодинамической терапии кожных метастазов при диссеминированных формах меланомы кожи.

ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Разработать методику фотодинамической терапии экспериментальной опухоли меланомы В16.

4. Оценить эффективность разработанной методики фотодинамической терапии в зависимости от расположения метастатических опухолей (интра- и субдермальных).

НА УЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые разработана неинвазивная методика фотодинамической терапии кожных метастазов при диссеминированной форме меланомы кожи.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ

Впервые разработана и апробирована методика фотодинамической терапии кожных метастазов при диссеминированных формах меланомы кожи с фотосенсибилизатором хлоринового ряда при использовании оптимального соотношения дозы фотосенсибилизаторов и плотности мощности, плотности энергии лазерного излучения. Изучено влияние разработанной методики на регрессию интра- и субдермальных метастазов при диссеминированной меланоме кожи, на улучшение качества жизни больных с данной патологией и даны рекомендации для практического применения.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Внедрен в практику новый метод лечения кожных метастазов при диссеминированной меланоме кожи - фотодинамическая терапия с различными способами введения фотосенсибилизатора хлоринового ряда (системным и локальным). Предложен дифференцированный подход в проведении различных методик облучения в зависимости от интра- и субдермального расположения метастатических опухолей.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Предлагаемые методики апробированы и внедрены в практику отдела лазерной и фотодинамической терапии Государственного учреждения -Медицинский радиологический научный центр РАМН (руководитель отдела - доктор медицинских наук, профессор М.А.Каплан).

ПУБЛИКАЦИИ МА ТЕ РИАЛОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основные положения диссертации изложены в 8 печатных работах: 3 статьях и 5 тезисах докладов.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальных исследований, клинических исследований, обсуждения и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 189 источников (из них 61 - отечественные и 128 -иностранные). Работа изложена на 123 страницах, содержит 10 таблиц, 15 рисунков.