Чувствительность опухоли к терапии ингибиторами тирозинкиназы

Обнаружение мутации гена (делеция в 19 экзоне – Del19 и точечная замена в 21 экзоне – L858R) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) предсказывает высокую чувствительность опухоли к ингибиторам тирозинкиназы, таким как гефитиниб и эрлотиниб. Мутация гена EGFR встречается у 9-12% больных немелкоклеточным раком легкого в европейской популяции и у 20-25% в азиатской. Мутации преимущественно наблюдаются в аденокарциномах и у некурящих больных. Ингибиторы тирозинкиназы по результатам рандомизированных исследований достоверно увеличивают частоту объективных эффектов и медиану времени до прогрессирования по сравнению с химиотерапией у ранее нелеченных больных с мутацией гена EGFR. Медиана продолжительности жизни для этих больных составляет 20-33 месяца, что разительно контрастирует с 8-10 месяцами у больных с метастатическим немелкоклеточным раком легкого без мутации.

Однако, несмотря на столь выразительные успехи, эффект ингибиторов тирозинкиназы EGFR продолжается около года, и большинство больных после этого срока демонстрируют прогрессирование болезни. Существует три основных механизма развития резистентности к ингибиторам тирозинкиназы первого поколения (гефитиниб, эрлотиниб). Примерно в половине случаев резистентность обусловлена возникновением дополнительной мутации в тирозинкиназной части рецептора – T790M (замена треонина на метионин в позиции 790), что нарушает связывание гефитиниба или эрлотиниба с активными центрами. Еще в 35-40% случаев резистентность обусловлена активацией дополнительных сигнальных путей в опухолевой клетке, таких как c-Met, PI3KCA, что нивелирует негативный эффект блокады EGFR. У 10-15% больных резистентность к ингибиторам тирозинкиназы сочетается с морфологической трансформацией аденокарциномы в мелкоклеточный рак, механизм подобной трансформации остается не до конца ясным. К сожалению, ингибиторы тирозинкиназы второго поколения, такие как афатиниб, оказались недостаточно эффективными при развитии резистентности к ингибиторам первого поколения вследствие мутации T790M. Ингибиторы тирозинкиназы третьего поколения были синтезированы с целью индуцировать противоопухолевый эффект как при наличии мутаций Del19 и L858R, так и мутации T790M. В апрельском номере The New England Journal опубликованы результаты I-II фазы двух ингибиторов третьего поколения AZD9291 и роцилетиниба у больных немелкоклеточным раком легкого [1,2].

В исследование AZD9291 было включено 253 больных немелкоклеточным раком легкого с наличием мутаций Del19 или L858R и прогрессированием на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы первого поколения. AZD9291 назначали в дозах от 20 до 240 мг внутрь ежедневно постоянно до признаков непереносимой токсичности или прогрессирования заболевания. После оценки переносимости препарата в разных дозах произведен дополнительный набор пациентов на каждый дозовый уровень. На этапе повышения дозы от 20 мг до 240 мг не отмечено дозолимитирующей токсичности. Наиболее частыми побочными эффектами для всех 253 больных, включенных в исследование, были диарея, кожная сыпь, тошнота и снижение аппетита. В большинстве своем они были 1-2 степени, частота осложнений 3-4 степени, обусловленных приемом препарата, колебалась от 3% до 25% на разных дозовых уровнях. Частота объективного эффекта для всех больных составила 51%. Среди больных с подтвержденной мутацией T790M частота объективных эффектов составила 61%, при ее отсутствии – 21%. Медиана времени до прогрессирования была 9,6 месяца и 2,8 месяца соответственно. Рекомендуемой к дальнейшему изучению в качестве монотерапии была выбрана доза AZD9291 80 мг, которая при равной противоопухолевой эффективности с более высокими дозами обладает меньшей токсичностью.

Другой препарат третьего поколения ингибиторов тирозинкиназы – роцилетиниб (roсiletinib) был изучен в рамках I-II фазы. На первый этап включались больные немелкоклеточным раком легкого с наличием мутации гена EGFR и прогрессированием на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы первого поколения. На второй этап включались больные с прогрессированием на фоне ингибиторов тирозинкиназы и наличием мутации T790M, которые получали препарат в дозах 500-625-750 мг перорально два раза в день ежедневно до признаков серьезной токсичности или прогрессирования. В исследование было включено 130 больных. При эскалации дозы препарата не отмечено дозолимитирующей токсичности. Основными проявлениями токсичности были гипергликемия, тошнота, слабость, диарея и снижение аппетита. В подавляющем большинстве вышеперечисленные осложнения были 1-2 степени, за исключением гипергликемии, частота 3-4 степени которой составляла 22%. Гипергликемия контролировалась уменьшением дозы и назначением метформина. Объективный эффект был оценен у 63 больных, получивших терапевтически активные дозы (500 мг и более). Среди 46 больных с наличием мутации T790M частота объективного эффекта составила 59%, при отсутствии данной мутации – 29%. Медиана времени до прогрессирования (ожидаемая) составляет 13,1 мес. и 5,6 мес. соответственно.

Таким образом, оба изученных препарата продемонстрировали высокую эффективность при назначении больным с немелкоклеточным раком легкого и резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы вследствие повторной мутации T790M. Оба препарата обладают существенно меньшей активностью у больных с другими механизмами развития резистентности. Это делает актуальным необходимость получения ДНК из опухолевой клетки при выполнения биопсии опухоли или выделения ее из плазмы для определения мутации T790М. Для больных с подобной мутацией возможно продолжение лечения ингибиторами тирозинкиназы третьего поколения и использование химиотерапии в случае дальнейшего прогрессирования. Дополнительные 10-13 месяцев времени до прогрессирования на фоне ингибиторов тирозинкиназы третьего поколения должны существенно увеличить продолжительность жизни больных с мутированным геном EGFR. Требуется поиск эффективных стратегий у больных с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы первого-второго поколения с отсутствием мутации T790M.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, аденокарцинома, мутация гена эпидермального фактора роста, ингибиторы тирозинкиназы, AZD9291, ролецитиниб.

  1. Jänne PA, Yang J, Kim D-W, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor–resistant non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372: 1689-99.
  2. Sequist LV, Soria J-C, Goldman JW, et al. Rociletinib in EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 372: 1700-9.
Поделиться |


Рак легкого был и остается самой частой причиной смерти от злокачественных заболеваний в мире, при этом немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) регистрируется в 85% случаев 1 . Химиотерапия, составляющая основу лечения НМРЛ, не всегда демонстрирует достаточную эффективность в отношении данного заболевания 2 . Препараты нового класса, ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) EGFR, целью которых являются рецепторы эпидермального фактора роста (EGF), в частности, препарат гефитиниб, и в клинических испытаниях, и на практике показали многообещающие результаты 3 . Чувствительность к ним определяется наличием в опухолевых клетках соматических мутаций в гене EGFR , представляющих собой небольшие делеции аминокислот 747–750 или точечные мутации (наиболее часто в виде замены лейцина на аргинин в кодоне 858 (L858R)) 4 . Было показано, что применение ИТК у чувствительных пациентов с аденокарциномой легких ассоциируется с увеличением частоты объективных ответов, а также способствует повышению продолжительности жизни без прогрессирования 5 . Тем не менее, успех терапии ИТК НМРЛ с мутацией EGFR в подавляющем большинстве случаев носит временный характер: как правило, в течение первого года терапии заболевание начинает прогрессировать 6 .

Устойчивость, или резистентность к воздействию химиотерапевтических лекарственных средств является одним из основных ограничений для лечения онкологических заболеваний, в том числе и немелкоклеточного рака легких (НМРЛ). Опухоли могут демонстрировать как резистентность de novo, то есть первичную, так и вторичную, приобретенную устойчивость.

Первичная резистентность имеет место в случаях, когда некоторые присущие раковым клеткам первичные характеристики обусловливают ее устойчивость к данному классу лекарственных препаратов.

Так, около 25% пациентов с НМРЛ с мутациями EGFR в опухолевых клетках не отвечают на терапию ИТК (по сравнению с 90% среди всех больных НМРЛ) 6 . Известно, что некоторые мутации EGFR, расположенные в экзонах 18–21, ассоциируются с первичной резистентностью к ИТК. Например, небольшие инсерции или дупликации в экзоне 20 (такие как D770_N771, NPG, SVQ и другие), которые наблюдаются в 5% случаев НМРЛ, менее чувствительны к ИТК, чем опухоли с мутациями в экзоне 19 и L858R 7 .

Первичная резистентность к ИТК может также быть результатом и более редких мутаций в EGFR, которые встречаются наряду с мутациями, ответственными за чувствительность к лекарственным препаратам. Например, мутация G719C, ассоциированная с чувствительностью к препаратам, может встречаться наряду с мутацией de novo E709A 8 . In vitro, рецепторы EGF с двойной мутацией менее чувствительны к ИТК, чем рецепторы с единственной мутацией G719C 9 .

Приобретенная резистентность возникает в случаях, когда первично чувствительные к лекарственному препарату раковые клетки становятся устойчивыми уже во время лечения. Как правило, устойчивость к ИТК развивается через 3–7 месяцев после начала терапии 10 .

Одной из наиболее распространенных причин приобретенной устойчивости к ИТК является вторичная мутация в экзоне 20, которая заключается в замещении метионина на треонин в положении 790 (Т790М) в домене киназы. Мутации Т790М в EGFR регистрируются в 50% опухолей с приобретенной резистентностью к ИТК 11 . Наряду с Т790М приобретенная устойчивость может быть ассоциирована с другими вторичными мутациями, в том числе L747S (экзон 19) 12 , D761Y (экзон 19) 13 и Т854А (экзон 21 в петле активации) 14 .

Примерно в 20% случаев вторичной устойчивости к терапии ИТК ее причиной является амплификация онкогена МЕТ, при этом не имеет значения, существует ли мутация Т790М, или нет 15 . Рецептор тирозинкиназы МЕТ мутирует или избыточно экспрессируется при многих опухолях, в том числе НМРЛ. МЕТ образуется главным образом на клетках эпителиального происхождения и активируется его лигандом, фактором роста гепатоцитов (HGF), отвечая за запуск ряда внутриклеточных сигнальных каскадов 16 . МЕТ и HGF необходимы для эмбрионального развития, так как они участвуют в обнаружении дефектов в эпителиально-мезенхимальном переходе во время органогенеза 17 . Кроме того, они играют важную роль в клеточной пролиферации, ангиогенезе, миграции и инвазии клеток, а также морфогенной дифференциации и тканевой организации.

Функция МЕТ в опухолях человека может быть повышена за счет амплификации этого рецептора, что приводит к серьезным изменениям, в том числе, пролиферации опухолевых клеток, снижению апоптоза, ангиогенезу, изменению функции цитоскелета и метастазированию, а также развитию устойчивости к ИТК.

Опухоли примерно 40% пациентов с приобретенной резистентностью к ИТК не имеют вторичной мутации Т790М или амплификации МЕТ. Существуют данные, подтверждающие роль тирозиновой протеинкиназы EGFR/ErbB, которая кодируется геном ERBB2, HER2 в развитии резистентности к ИТК. Так, в работе Ken Takezawa 18 продемонстрировано, что в 12% случаев приобретенной устойчивости была зафиксирована амплификация HER2 (по сравнению с 1% у пациентов с нелеченной аденокарциномой легких).

Известны случаи, когда у больных с изначально диагностированной аденокарциномой с мутацией EGFR и развившейся приобретенной резистентностью к ИТК во время рецидива был выявлен мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) 19 . До сих пор остается неизвестным, вызвана ли трансформация НМРЛ в МРЛ наличием в первичной опухоли компонента мелкоклеточного рака, или процесс ассоциирован с трансдифференциацией аденокарциномы.

Биохимические исследования свойств Т790М показали, что у пациентов с приобретенной резистентностью на фоне вторичной мутации усиливается активность киназы к первично активированным аллелям EGFR, что, возможно, способствует повышению онкогенности 24 . Однако, несмотря на это, больные с мутацией Т790М могут демонстрировать достаточно медленные темпы прогрессирования заболевания 25 . Более того, даже после прекращения терапии ИТК, в некоторых случаях регистрируется положительная динамика в развитии заболевания 26 . Это указывает на то, что часть опухолевых клеток все-таки остается чувствительной к ингибированию EGFR. В подтверждение этой теории сообщается о множественных повторных ответах на терапию ИТК после короткого перерыва в таргентной терапии 26 . Добавим, что точный механизм подобного явления до сих пор остается невыясненным.

Учитывая актуальность проблемы резистентности к ИТК, альтернативная длительная стратегия терапии НМРЛ с мутацией EGFR должна учитывать необходимость предотвращения или хотя бы увеличения времени до развития устойчивости. Один из подходов к рационализации терапии заключается в изучении влияния различных стратегий дозирования с использованием уже существующих ИТК. В его пользу говорит недостаточно углубленное изучение оптимальных режимов дозирования для опухолей с мутацией EGFR. Математическое моделирование показывает, что различные схемы дозировки могут положительно влиять на развитие устойчивости (пролонгировать резистентность) без ущерба для эффективности 27 .

При уже имеющейся вторичной резистентности к ИТК целесообразно назначение дополнительной терапии, ориентированной на подавление механизма лекарственной устойчивости.

Как минимум две возможности комбинирования терапии ИТК предложены на сегодняшний день, и в первую очередь, при помощи препаратов группы ингибиторов сигнальной трансдукции. Эта схема может применяться при лечении опухолей с подтвержденной мутацией EGFR наряду с избыточной экспрессией и/или аномальной активацией другого фактора роста или рецепторной системы (например, IGFR-I). В таких случаях комбинация ИТК с ингибиторами сигнальной трансдукции (например, PI3K) может обеспечить более длительный ответ на терапию. Практическая проблема состоит в том, что ингибиторы PI3K имеют целый ряд токсических побочных эффектов из-за существенной роли PI3K в физиологических процессах.

Успех комплексной терапии резистентности к ИТК зависит от возможности быстро определить механизм устойчивости. С этой целью пациенты с НМРЛ и мутацией EGFR в опухолевых клетках, показавшие положительный результат на первичную терапию ИТК, при развитии лекарственной резистентности должны подвергнуться повторной биопсии или определению циркулирующей опухолевой ДНК в клетках опухоли с целью точного анализа механизма устойчивости.

Проведение повторных биопсий затруднено вследствие инвазивности, а также вероятности внутриопухолевой гетерогенности, которая может привести к получению некорректного результата 29 . Исследования показывают, что геномные изменения в солидных опухолях могут быть охарактеризованы с помощью массивного параллельного секвенирования циркулирующих внеопухолевых молекул ДНК, высвобожденных из раковых клеток. Этот сравнительно экономичный и быстрый метод, получивший название неинвазивной жидкой биопсии, может значительно облегчить анализ механизма резистентности 30 .

Неинвазивным методом — выделением опухолевой ДНК 31 , а также циркулирующих опухолевых клеток из плазмы крови 32 —успешно выявляется мутация EGFR Т790М. Неинвазивный анализ приобретенной резистентности путем выделения ДНК в плазме результативен и при других механизмах развития устойчивости 33 .

Молекулярно-генетическое тестирование в плазме крови, с помощью которого можно определить и качественное, и количественное содержание мутаций, сопряженных с резистентностью к ИТК, позволяет дать оценку эффективности терапии ИТК и течению заболевания. Так, в российском исследовании Д.Д.Сакаевой и М.Г.Гордиева, 34 анализировавшем динамику мутаций в гене EGFR в цоДНК при распространенном немелкоклеточном раке легкого на фоне терапии гефитинибом, было показано, что объективный ответ на терапию коррелировал с исчезновением активирующих мутаций EGFR в плазме. Повторное же появление в плазме крови активирующих мутаций EGFR и/или Т790М являлось одним из предикторов прогрессии НМРЛ.

Ингибиторы ТК, как препараты молекулярной таргентной терапии, открыли новые перспективы в лечении НМРЛ с активирующими мутациями EGFR. Однако генетическая нестабильность опухолевых клеток приводит к развитию приобретенной резистентности к ИТК. Преодоление устойчивости опухоли — серьезный вызов, который стоит перед современными учеными. Определенные положительные результаты в борьбе с лекарственной устойчивостью, которые продемонстрировали новые стратегии дозирования, а также комбинированная терапия, позволяют смотреть в будущее с некоторой долей оптимизма. И все же до победы над резистентностью опухоли пока далеко, и работы в этой плоскости у исследователей и практикующих онкологов еще очень много.

  1. Siegel, R. L., Miller, K. D. & Jemal, A. Cancer statistics, 2015: Cancer Statistics, 2015. CA. Cancer J. Clin.65, 5–29 (2015).
  2. Schiller, J. H. et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non–small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med.346, 92–98 (2002).
  3. Keedy, V. L. et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation testing for patients with advanced non–small-cell lung cancer considering first-line EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy. J. Clin. Oncol.29, 2121–2127 (2011).
  4. Lynch, T. J. et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non–small-cell lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med.350, 2129–2139 (2004).
  5. Kim, E. S. et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet372, 1809–1818 (2008).
  6. Pao, W. & Chmielecki, J. Rational, biologically based treatment of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat. Rev. Cancer10, 760–774 (2010).
  7. Greulich, H. et al. Oncogenic transformation by inhibitor-sensitive and-resistant EGFR mutants. PLoS Med2, e313 (2005).
  8. San Tam, I. Y. et al. Distinct epidermal growth factor receptor and KRAS mutation patterns in non–small cell lung cancer patients with different tobacco exposure and clinicopathologic features. Clin. Cancer Res.12, 1647–1653 (2006).
  9. Yee-San Tam, I. et al. Double EGFR mutants containing rare EGFR mutant types show reduced in vitro response to gefitinib compared with common activating missense mutations. Mol. Cancer Ther.8, 2142–2151 (2009).
  10. Kosaka, T. et al. Analysis of epidermal growth factor receptor gene mutation in patients with non–small cell lung cancer and acquired resistance to gefitinib. Clin. Cancer Res.12, 5764–5769 (2006).
  11. Kobayashi, S. et al. EGFR mutation and resistance of non–small-cell lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med.352, 786–792 (2005).
  12. Costa, D. B., Schumer, S. T., Tenen, D. G. & Kobayashi, S. Differential responses to erlotinib in epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutated lung cancers with acquired resistance to gefitinib carrying the L747S or T790M secondary mutations. J. Clin. Oncol.26, 1182–1184 (2008).
  13. Balak, M. N. et al. Novel D761Y and common secondary T790M mutations in epidermal growth factor receptor–mutant lung adenocarcinomas with acquired resistance to kinase inhibitors. Clin. cancer Res.12, 6494–6501 (2006).
  14. Bean, J. et al. Acquired resistance to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors associated with a novel T854A mutation in a patient with EGFR-mutant lung adenocarcinoma. Clin. cancer Res.14, 7519–7525 (2008).
  15. Engelman, J. A. et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science (80-. ).316, 1039–1043 (2007).
  16. Cipriani, N. A., Abidoye, O. O., Vokes, E. & Salgia, R. MET as a target for treatment of chest tumors. Lung Cancer63, 169–179 (2009).
  17. Bladt, F., Riethmacher, D., Isenmann, S., Aguzzi, A. & Birchmeier, C. Essential role for the c-met receptor in the migration of myogenic precursor cells into the limb bud. Nature376, 768–771 (1995).
  18. Takezawa, K. et al. HER2 amplification: a potential mechanism of acquired resistance to EGFR inhibition in EGFR-mutant lung cancers that lack the second-site EGFRT790M mutation. Cancer Discov.2, 922–933 (2012).
  19. Morinaga, R. et al. Sequential occurrence of non-small cell and small cell lung cancer with the same EGFR mutation. Lung Cancer58, 411–413 (2007).
  20. Frederick, B. A. et al. Epithelial to mesenchymal transition predicts gefitinib resistance in cell lines of head and neck squamous cell carcinoma and non–small cell lung carcinoma. Mol. Cancer Ther.6, 1683–1691 (2007).
  21. Uramoto, H. et al. Epithelial- mesenchymal transition in EGFR-TKI acquired resistant lung adenocarcinoma. Anticancer Res.30, 2513–2517 (2010).
  22. Guix, M. et al. Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in cancer cells is mediated by loss of IGF-binding proteins. J. Clin. Invest.118, 2609–2619 (2008).
  23. Yun, C.-H. et al. The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP. Proc. Natl. Acad. Sci.105, 2070–2075 (2008).
  24. Mulloy, R. et al. Epidermal growth factor receptor mutants from human lung cancers exhibit enhanced catalytic activity and increased sensitivity to gefitinib. Cancer Res.67, 2325–2330 (2007).
  25. Mok, T. S. Living with imperfection. J. Clin. Oncol.28, 191–192 (2010).
  26. Riely, G. J. et al. Prospective assessment of discontinuation and reinitiation of erlotinib or gefitinib in patients with acquired resistance to erlotinib or gefitinib followed by the addition of everolimus. Clin. Cancer Res.13, 5150–5155 (2007).
  27. Foo, J. & Michor, F. Evolution of resistance to targeted anti-cancer therapies during continuous and pulsed administration strategies. PLoS Comput Biol5, e1000557 (2009).
  28. Rak, J., Joanne, L. Y., Kerbel, R. S. & Coomber, B. L. What do oncogenic mutations have to do with angiogenesis/vascular dependence of tumors? Cancer Res.62, 1931–1934 (2002).
  29. Gerlinger, M. et al. Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing. N. Engl. J. Med.366, 883–892 (2012).
  30. Forshew, T. et al. Noninvasive Identification and Monitoring of Cancer Mutations by Targeted Deep Sequencing of Plasma DNA. Sci. Transl. Med.4, 136ra68–136ra68 (2012).
  31. Kuang, Y. et al. Noninvasive Detection of EGFR T790M in Gefitinib or Erlotinib Resistant Non–Small Cell Lung Cancer. Am. Assoc. Cancer Res.15, 2630–2636 (2009).
  32. Maheswaran, S. et al. Detection of Mutations in EGFR in Circulating Lung-Cancer Cells. N. Engl. J. Med.359, 366–377 (2008).
  33. Murtaza, M. et al. Non-invasive analysis of acquired resistance to cancer therapy by sequencing of plasma DNA. Nature497, 108–112 (2013).
  34. Сакаева, Д. Д. & Гордиев, М. Г. Анализ динамики мутаций в гене EGFR в цоДНК при распространенном немелкоклеточном раке легкого на фоне терапии гефитинибом. Российский онкологический конгресс (2015).


Группа так называемых блокаторов или ингибиторов роста рака. К данному типу биологической терапии относят:

  • ингибиторы тирозинкиназы;
  • ингибиторы протеасы;
  • ингибиторы MTOR;
  • ингибиторы PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназы).

Достать лекарства от рака с гарантией оригинального происхождения препарата просто, если вы обратились в компанию Tlv.Hospital.

Мы предлагаем сертифицированные фармацевтические группы для традиционных методов коррекции онкологии и реализации авторских программ.

Закажите ингибиторы (блокаторы) роста раковых новообразований для выполнения терапевтического протокола в отечественной клинике или оформитесь на лечение в Израиле через официального представителя Израильской ассоциации компаний медицинского туризма - сервис Tlv.Hospital.

Факторы роста опухоли

Факторы роста – это химические вещества, производимые организмом для контроля роста клеток. Существует много различных типов факторов роста, и все они работают по-разному. Некоторые из них передают информацию, каким видом клетки должна стать данная, конкретная клетка. Другие побуждают клетки расти и делиться; есть те, которые передают информацию, когда клетка должна перестать расти или умереть.

Факторы роста работают, подключаясь к рецепторам на поверхности клеток. Они посылают сигнал внутрь клетки, запуская целую сеть сложных химических реакций.

Существует целый ряд различных факторов роста:

  1. Эпидермальный фактор роста (EGF) – контролирует рост клеток.
  2. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) - координирует развитие кровеносных сосудов.
  3. Тромбоцитарный фактор роста (PDGF) - контролирует развитие сосудов и рост клеток.
  4. Фактор роста фибробластов (FGF) – отвечает за рост клеток.

Каждый фактор роста присоединяется к соответствующим рецепторам на поверхности клетки, чтобы оказывать воздействие на нее.

Ингибиторы факторов роста блокируют факторы, которые дают сигнал раковым клеткам делиться и расти. Ученые разрабатывают различные способы, чтобы осуществить это:

  • Снизить содержание факторов роста в организме.
  • Блокировать рецепторы факторов роста на клетке.
  • Противодействовать сигналам внутри клетки.

Большинство этих методов работают, блокируя процессы передачи сигнала, которые используют злокачественные клетки, чтобы начать деление.

Раковые клетки обладают повышенной чувствительностью к факторам роста опухоли. Поэтому если есть возможность заблокировать их, можно остановить рост некоторых видов онкологии. Ученые разрабатывают различные ингибиторы для разных типов факторов роста.

Есть сложности с классификацией различных типов биологической терапии, поскольку они часто пересекаются. Некоторые ингибиторы факторов роста блокируют рост кровеносных сосудов в растущей опухоли. Такое же действие оказывают моноклональные антитела.

Существуют различные типы ингибиторов, их можно сгруппировать в соответствии с химическими веществами, которые они блокируют.

Виды ингибиторов роста рака

Ингибиторы тирозинкиназы также называют ИТК. Они блокируют ферменты под названием тирозинкиназы. Эти ферменты помогают передавать сигналы роста к клеткам. Таким образом, предотвращают рост и деление клетки. Может быть блокирован один тип тирозинкиназы или несколько. ИТК, оказывающие воздействие на несколько видов ферментов, называют мультиингибиторами.

ИТК, которые применяют в лечебной практике, а также в рамках клинических испытаний:

  • Afatinib (Giotrif)
  • Axitinib (Inlyta)
  • Bosutinib (Bosulif)
  • Crizotinib (Xalkori)
  • Дазатиниб (Sprycel)
  • Эрлотиниб (Tarceva)
  • Гефитиниб (Иресса)
  • Иматиниб (Гливек)
  • Лапатиниб (Tyverb)
  • Нилотиниб (Tasigna)
  • Pazopanib (Votrient)
  • Регорафениб (Stivarga)
  • Сорафениб (Nexavar)
  • Сунитиниб (Сутент)

Данные препараты принимают в таблетках или в капсулах, обычно один или два раза в день.

Противоопухолевые препараты - ингибиторы протеасомы

Протеасомы – крошечные структуры всех клеток, по форме напоминающие бочку. Они помогают расщеплять белки, которые не нужны клетке, на более мелкие части. Эти белки потом используются для создания новых, необходимых белков. Работу протеасом блокируют ингибиторы протеасом. Это вызывает накопление нежелательных белков в клетке, приводя к ее смерти.

Бортезомиб (Velcade) – ингибитор протеасом, который применяют в лечении меланомы. В организм его вводят внутривенно.

MTOR – тип белка под названием протеинкиназа. Он воздействует на клетки, чтобы они синтезировали химические вещества под названием циклины, которые способствуют развитию клеток. Кроме того, они содействуют синтезу белков клетками, провоцирующих развитие новых кровеносных сосудов, которые необходимы опухолям.

Некоторые типы белка mTOR одновременно способствуют росту злокачественных клеток и созданию новых сосудов. Ингибиторы таких белков являются инновационными препаратами, блокирующими рост опухолевого процесса. К ингибиторам данного белка относят:

  • Темсиролимус (Torisel)
  • Эверолимус (Afinitor)
  • Deforolimus

PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназы) – группа близкородственных белков киназ. Они выполняют несколько действий в клетках. Например, активируют другие белки – к примеру, mTOR. Активация PI3K приводит к росту и делению клеток, развитию кровеносных сосудов, помогает клеткам передвигаться.

При некоторых видах рака PI3K постоянно активированы, что означает бесконтрольный рост раковых клеток. Исследователи разрабатывают новые методы лечения, которые блокируют PI3K, что останавливает рост злокачественных клеток и приводит к их гибели. Этот тип ингибитора пока доступен только в рамках клинических испытаний. Необходимо некоторое время, прежде чем убедиться, что препарат эффективен в лечении рака.

Ингибиторы гистондеацетилазы также называют ингибиторами HDAC или HDIS, ингибиторами селективного действия. Они блокируют действие группы ферментов, которые удаляют вещества из ацетильной группы конкретных белков. Это останавливает рост и деление злокачественных клеток, а иногда и полностью их уничтожает.

Ингибиторы гистондеацетилазы – новый тип ингибиторов факторов роста. Препараты, которые используются в лечении рака и в рамках клинических испытаний:

  • Vorinostat (Zolinza)
  • Belinostat
  • Panobinostat
  • Entinostat
  • Mocetinostat

Данные блокаторы нацелены на группу белков под названием Hedgehog pathway. У развивающегося эмбриона эти белки посылают сигналы, которые помогают клеткам расти в правильном направлении и в правильном месте. Данный белок также контролирует рост кровеносных сосудов и нервов. У взрослых Hedgehog pathway обычно не активен. Но у некоторых людей изменения в генах включают его. В настоящее время разработаны блокаторы Hedgehog pathway, которые выключают белок и останавливают рост рака.

Этот вид биологической терапии достаточно новый. Vismodegib (Erivedge) – пример такого ингибитора, участвующего в клинических испытаниях.

Опухоль нуждается в хорошем кровоснабжении, чтобы поступали питательные вещества, кислород и удалялись отходы. Когда она достигает в ширину 1-2 мм, ей необходимо вырастить новые кровеносные сосуды, чтобы увеличить объем необходимых поступающих веществ. Некоторые раковые клетки создают белок под названием фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Этот белок прикрепляется к рецепторам на клетках, выстилающих стенки кровеносных сосудов внутри опухоли. Эти клетки называются эндотелиальными. Они дают импульс к росту кровеносных сосудов, чтобы опухоль могла расти.

Ангиогенез означает рост новых кровеносных сосудов. Если удается остановить создание новых сосудов, снижается рост опухолевого процесса, а иногда и уменьшается. Ингибиторы ангиогенеза как раз направлены на остановку создания новых кровеносных сосудов у опухоли.

Существуют разные препараты, блокирующие рост кровеносных сосудов:

  1. Ингибиторы, блокирующие фактор роста (VEGF) от присоединения к рецепторам на клетках, выстилающих кровеносные сосуды. Это останавливают развитие сосудов. Таким препаратов является бевацизумаб (Авастин), которые также представляет собой моноклональное антитело.
  2. Ингибиторы, блокирующие передачу сигналов. Некоторые препараты останавливают передачу сигналов о росте от VEGF рецепторов к клеткам кровеносных сосудов. Такие препараты также называют блокаторами факторов роста или ингибиторами тирозинкиназы. Сунитиниб (Сутент) – один из видов ИТК, блокирующий сигналы роста внутри клеток кровеносных сосудов. Его применяют в лечении рака почек и при редком типе рака желудка – стромальных опухолях.
  3. Ингибиторы, влияющие на передачу сигналов между клетками. Некоторые препараты оказывают действие на химические вещества, которые клетки используют, чтобы подавать сигналы о росте друг другу. Это может остановить процесс развития кровеносных сосудов. Такими препаратами являются талидомид и леналидомид (Revlimid).

Все препараты способны вызывать побочные эффекты, у всех – разные. Но есть несколько общих потенциальных нежелательных последствий:

  • усталость;
  • диарея;
  • сыпь на коже или потеря цвета;
  • стоматит;
  • слабость;
  • утрата аппетита;
  • низкие показатели крови;
  • отеки.

Читайте также: