Алимта при лечении рака легкого

В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Алимта. Представлены отзывы посетителей сайта - потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Алимты в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Алимты при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения рака легкого и плевры у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью. Состав препарата.

Алимта - противоопухолевый препарат, антиметаболит. Пеметрексед (действующее вещество препарата Алимта) является антагонистом фолиевой кислоты, действующим на многие мишени ее метаболизма и ингибирующим in vitro тимидилат-синтетазу (TC), дигидрофолат-редуктазу (ДГФР), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (ГАРФТ). Это ключевые фолат-зависимые ферменты при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, он быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолил-полиглутамат-синтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами ТС, ГАРФТ. Полиглутамация - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие этого увеличивается продолжительность действия препарата на опухолевые клетки.

При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Состав

Пеметрексед + вспомогательные вещества.

Фармакокинетика

Связывание пеметрекседа с белками плазмы - около 81%. Он ограниченно подвергается метаболизму в печени. В первые 24 часа после введения 70-90% выводится почками в неизмененном виде. При почечной недостаточности тяжелой степени связывание с белками плазмы не изменяется.

Показания

местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный (несквамозный), немелкоклеточный рак легкого - в комбинации с цисплатином в качестве первой линии терапии;
местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный (несквамозный), немелкоклеточный рак легкого без прогрессирования заболевания после четырех циклов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины - для поддерживающей терапии;
местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный, немелкоклеточный рак легкого - в качестве монотерапии для терапии второй линии;
злокачественная мезотелиома плевры (рак плевры) у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, с неоперабельной опухолью или при наличии противопоказаний к хирургической операции.

Формы выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 100 мг и 500 мг (уколы в ампулах для инъекций).

Инструкция по применению и режим дозирования

Препарат Алимта вводят внутривенно капельно в течение 10 минут.

Местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный, немелкоклеточный рак легкого

Первая линия терапии. Комбинированное лечение с цисплатином: рекомендованная доза препарата Алимта - 500 мг на 1 квадратный метр поверхности тела в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 75 мг на 1 квадратный метр поверхности тела на фоне гидратации приблизительно через 30 минут после введения препарата Алимта в первый день каждого 21-дневного цикла.

Поддерживающая химиотерапия у больных с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии, основанной на препаратах платины. Монотерапия: рекомендованная доза препарата Алимта - 500 мг на 1 квадратный метр поверхности тела в первый день каждого 21-дневного цикла.

Вторая линия терапии. Монотерапия: рекомендованная доза препарата Алимта - 500 мг на 1 квадратный метр поверхности тела в первый день каждого 21-дневного цикла.

Злокачественная мезотелиома плевры

Комбинированное лечение с цисплатином: рекомендованная доза препарата Алимта - 500 мг на 1 квадратный метр поверхности тела в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 75 мг на 1 квадратный метр поверхности тела на фоне гидратации приблизительно через 30 минут после введения препарата Алимта® в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендации перед началом применения препарата Алимта

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в сутки за 1 день до начала лечения препаратом Алимта, в день введения и последующий день после введения Алимты снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Для уменьшения токсичности препарата пациентам, получающим Алимту, следует назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе. Фолиевую кислоту в суточной дозе (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) следует назначать как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением Алимты, во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Алимты. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно в период 7 дней перед первым введением Алимты и затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе можно проводить в день введения Алимты.

Для всех пациентов, получающих пеметрексед, рекомендуется проводить наблюдение перед введением каждой дозы по общему клиническому анализу крови, включая определение лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Для оценки функций почек и печени перед каждым введением пеметрекседа следует проводить биохимический анализ крови.

Перед началом каждого цикла химиотерапии абсолютное число нейтрофилов должно составлять более 1500 клеток в 1 мкл, число тромбоцитов - более 100 000 клеток в 1 мкл, уровень общего билирубина - менее чем в 1,5 раза превышать верхнюю границу нормы (ВГН), уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) менее чем в 3 раза превышать ВГН или менее чем в 5 раз при наличии метастазов в печени.

Рекомендации по снижению дозы препарата Алимта

Коррекцию дозы перед повторными курсами следует проводить с учетом наиболее низкого порога гематологических показателей или максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения.

Лечение может быть отсрочено из-за проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжать.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида. Для получения раствора для инфузий содержимое флакона (100 мг) растворяют в 4,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг в 1 мл. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета.

Соответствующий объем полученного раствора Алимты следует дополнительно развести до 100 мл 0,9% раствором натрия хлорида.

Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета.

Так как Алимта и рекомендуемый растворитель не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения необходимо использовать в течение 24 часов после разведения при хранении при температуре от +2 до +8 или от +15 до +25 градусов по Цельсию. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Побочное действие

лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения;
тошнота, рвота;
анорексия (отказ от еды);
стоматит (воспаление слизистой оболочки полости рта);
фарингит (воспаление слизистой оболочки глотки);
диарея, запор;
повышение активности АЛТ и АСТ;
воспаление слизистых оболочек органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе пищевода (эзофагит) и толстого кишечника (колит);
диспепсия, боли в животе;
повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ);
гепатит (воспаление печени);
сыпь на коже, шелушение, кожный зуд;
алопеция (облысение);
многоформная эритема;
сенсорная или моторная нейропатия;
нарушение вкуса;
повышение уровня сывороточного креатинина, снижение клиренса креатинина, снижение клубочковой фильтрации;
почечная недостаточность;
суправентрикулярная аритмия;
повышенная утомляемость;
лихорадка;
фебрильная нейтропения;
обезвоживание, отеки;
конъюнктивит (воспаление конъюнктивы глаз), повышенное слезотечение;
аллергические реакции и присоединение вторичных инфекций;
крапивница;
интерстициальный пневмонит;
сепсис.

Противопоказания

миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов менее 1500 клеток в 1 мкл, тромбоцитов менее 100 000 клеток в 1 мкл);
выраженная почечная недостаточность (КК - клиренс креатинина менее 45 мл в минуту);
одновременное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки;
беременность;
лактация (грудное вскармливание);
детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности);
повышенная чувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат Алимта противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Во время терапии препаратом Алимта и как минимум в течение 6 месяцев после нее необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Применение у детей

Алимту не рекомендуется применять у детей, так как безопасность и эффективность применения у детей не установлена.

Применение у пожилых пациентов

Данные о повышении риска побочных эффектов у пациентов в возрасте 65 лет и старше отсутствуют. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.

Особые указания

Препарат Алимта должен назначать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью пеметрекседа.

Перед каждым введением Алимты необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять более 1500 клеток в 1 мкл, тромбоцитов более 100 000 клеток в 1 мкл.

Назначение фолиевой кислоты и витамина В12 снижает токсичность пеметрекседа и необходимость редукции дозы при появлении симптомов гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени, таких как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3-4 степени.

Назначение дексаметазона (или его аналога) в дозе 4 мг 2 раза в сутки за 1 день до начала лечения Алимтой, в день введения и последующий день после введения снижает частоту и выраженность дерматологических реакций.

Влияние наличия выпота в серозных полостях (асцита или плеврита) на действие пеметрекседа окончательно не известно. У пациентов с выпотом в серозных полостях, находящихся в стабильном состоянии, не было отмечено различий в концентрациях пеметрекседа в плазме, вводимого в стандартной дозе, или его клиренса по сравнению с пациентами без такового выпота. Таким образом, следует рассмотреть возможность дренирования выпота перед началом лечения пеметрекседом, однако это не является обязательным условием.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние Алимты на способность к управлению транспортными средствами не изучено. Однако пеметрексед может вызывать повышенную утомляемость, в связи с чем пациенты должны соблюдать осторожность при работе, требующей повышенной концентрации внимания.

Лекарственное взаимодействие

Совместное применение с нефротоксичными препаратами (такими как аминогликозиды, "петлевые" диуретики, платиносодержащие препараты, циклоспорин) и/или веществами, выводящимися почками посредством канальцевой секреции (например, пробенецид) может привести к снижению клиренса пеметрекседа.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Фармакокинетика препарата Алимта не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 внутримышечно и при комбинированном применении c цисплатином. Общий клиренс платины не нарушается при применении пеметрекседа.

Применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в высоких дозах одновременно с терапией пеметрекседом даже у пациентов с нормальной функцией почек (КК более 80 мл в минуту) может привести к снижению клиренса пеметрекседа и усилению его побочного действия.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 45-79 мл в минуту) не рекомендуется применение НПВС с коротким периодом полувыведения в течение 2 дней перед применением Алимты, в день применения и в течение 2 дней после применения.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между Алимтой и НПВС с большим периодом полувыведения, все пациенты, получающие НПВС, должны прервать их применение минимум за 5 дней перед применением Алимты, в день применения и в течение 2 дней после применения. Если требуется совместное назначение НПВС, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

При одновременном применении с живыми ослабленными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами следует регулярно контролировать международное нормализованное соотношение (MHO).

Препарат Алимта несовместим с раствором Рингер-лактата и раствором Рингера.

Совместное назначение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.

Аналоги лекарственного препарата Алимта

Структурные аналоги по действующему веществу:

Веротрексед;
Исполат;
Пеметрексед.

Аналоги препарата Алимта по лечебному эффекту (средства для лечения рака легкого и плевры):

Абитаксел;
Авастин;
Авегра;
Арглабин;
Бевацизумаб;
Варгатеф;
Винельбин;
Винкристин;
Винорелбин;
Гемита;
Гемцитабин;
Гефитиниб;
Гикамтин;
Гиотриф;
Доксорубифер;
Доксорубицин;
Интаксел;
Карбоплатин;
Кемокарб;
Кемоплат;
Китруда;
Ломустин;
Маверекс;
Метотрексат;
Митомицин;
Митотакс;
Навельбин;
Октреотид;
Паклитаксел;
Паксен;
Платидиам;
Стронция хлорид 89Sr;
Таксол;
Таксотер;
Тарцева;
Таутакс;
Фитозид;
Фотодитазин;
Холоксан;
Циклофосфан;
Цирамза;
Цисплатин;
Цитогем;
Эндоксан;
Эпирубицин;
Этопозид.

Отзыв врача онколога

В лечении рака легкого препарат Алимта занимает не последнее место. Использую его как в монотерапии, так и в сочетании с цисплатином. Слабое место этого лекарства - побочные реакции со стороны крови, причем страдает и красная, и белая кровь. Во время терапии препаратом Алимта приходится постоянно контролировать уровень эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, а также следить за биохимическим составом крови. Помимо этих нежелательных реакций, пациенты часто жалуются на выпадение волос, слабость, отсутствие аппетита, боли в животе, тошноту. Были в моей практике многочисленные случаи, когда на фоне лечения развивался тяжелый колит.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак легкого, таксотер, гемцитабин, навельбин, иринотекан, Алимта

В последние годы появились противоопухолевые препараты, такие как таксол, таксотер, гемцитабин, навельбин, иринотекан, обладающие уникальным механизмом действия и достаточно высокой эффективностью при НМРЛ.

К ним следует отнести и новый многоцелевой антиметаболит из группы антифолатов – пеметрексед. Его появление вызвало большой интерес и открыло новые перспективы в лечении неоперабельных форм НМРЛ.

Алимта (пеметрексед) – новый противоопухолевый препарат, являющийся антагонистом фолатов, ингибирующим тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR) и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми энзимами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем.

Поступая в клетку, Алимта быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью энзима фолилполиглутоматсинтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами тимидилатсинтазы и GARFT. Полиглутамация – это зависимый от времени и концентрации процесс, который встречается в опухолевых клетках и в меньшей степени – в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается время действия препарата в опухолевых клетках. Таким образом, пеметрексед и его полиглутаматы (пеметрексед-Glu) конкурентно ингибируют ряд ключевых фолат-зависимых ферментов, вовлеченных в биосинтез ДНК и РНК (TS, DHFR и GARFT). Воздействуя на эти мишени, пеметрексед вызывает гибель опухолевых клеток.

Первоначально при лечении этим препаратом наблюдались случаи тяжелой, непредсказуемой и иногда фатальной токсичности (особенно миелосупрессивной и гастроинестинальной), которую связывали с дефицитом фолатов у больных.

Проведенный многофакторный анализ показал, что высокий уровень гомоцистеина и метилмалоновой кислоты в плазме коррелировали с возникновением нейтропении и диареи IV степени, что позволило предположить, что пониженные уровни фолиевой кислоты и витамина В₁₂ могут способствовать развитию этих нежелательных явлений и возможному смертельному исходу из-за развития подобной токсичности. С целью снижения риска развития выраженной токсичности компанией Lilly было принято решение, что все больные, получающие Алимту, будут получать витамин В₁₂ в виде внутримышечных инъекций в дозе 1000 мкг, начиная за 1-3 недели до лечения и продолжая в течение всего курса лечения через каждые три цикла и фолиевую кислоту ежедневно в низких дозах, равных 350-1000 мкг внутрь, начиная за 1-3 недели до лечения и продолжая в течение всего курса лечения и 3 недели после его окончания (1,2,19).

По результатам клинических исследований I фазы был выработан оптимальный режим применения пеметрекседа – 500 мг/м 2 1 раз в 21 день (3). Также были проведены многочисленные исследования по изучению применения пеметрекседа в качестве монотерапии и в комбинации с препаратами платины в качестве первой линии лечения (6,7).

Алимта в I линии лечения

Было проведено 2 исследования II фазы, в которых изучались эффективность и токсичность Алимты в монорежиме у ранее не леченых пациентов с НМРЛ. У 4 из 8 пациентов с IIIВ стадией заболевания и у 3 из 25 с IV стадией была зарегистрирована частичная регрессия опухоли, общая эффективность составила 21,2% (4). Медиана выживаемости составила 3,8 месяца. Во втором исследовании из 57 пациентов объективный ответ был зарегистрирован у 9 (16%). Медиана выживаемости составила 8,4 месяца, медиана времени до прогрессирования – 5,6 месяца (5).

Платиносодержащие режимы комбинированной химиотерапии с включением Алимты

В исследованиях II фазы у больных НМРЛ изучались комбинации Алимты с цисплатином, карбоплатином и оксалиплатином.

Цисплатин + Алимта

У ранее не леченых пациентов Алимта вводилась в дозе 500 мг/м 2 , цисплатин – 75 мг/м 2 . В одном из исследований было включено 36 больных (с IIIB стадией – 18, с IV стадией – 18) (6). Общая эффективность составила 39%, медиана выживаемости – 10,9 месяца, 1-летняя выживаемость – 50%. Наиболее частыми проявлениями гематологической токсичности были нейтропения (21%) и анемия (5%) III-IV степени, негематологической – лихорадка II-III степени у 18 (50%) больных.

Во втором исследовании лечение проведено 31 пациенту (IIIB стадия – 5, IV – 26) (7). Общий эффект составил 45%. Медиана выживаемости – 8,9 мес., 1-летняя выживаемость – 49%. Наиболее частым проявлением негематологической токсичности была лихорадка II-III степени, отмечавшаяся у 21% пациентов. Из проявлений гематологической токсичности нейтропения III-IV степени выявлена у 11% больных, анемия III-IV степени – у 6%.

Карбоплатин или Оксалиплатин + Алимта

В исследование II фазы были включены 80 ранее не леченых больных с распространенным или метастатическим НМРЛ; рандомизация осуществлялась в две группы: в первой группе пеметрексед (500 мг/м 2 на фоне витаминотерапии) применялся с карбоплатином AUC6, во второй – с оксалиплатином 120 мг/м 2 1 раз в 3 недели. Объективный эффект в группе пеметрексед+карбоплатин были достигнуты у 31,6% больных, в группе пеметрексед+оксалиплатин – у 26,8% (различия не достоверны). В обеих группах медиана выживаемости составляла 10,5 месяца, медиана времени до прогрессирования в группе с оксалиплатином – 5,5 месяца, в группе с карбоплатином – 5,7 месяца (8).

В этом исследовании уровень тяжелой гематологической и негематологической токсичности был весьма умеренным по сравнению с результатами других исследований (9-12). Нейтропения III-IV степени выявлена у 7,3% больных в группе с оксалиплатином и 25,6% – в группе с карбоплатином. Самыми частыми проявлениями негематологической токсичности были рвота III степени – 7,3% в группе с оксалиплатином и лихорадка III степени – 7,7% в группе карбоплатина. Нейротоксичность как правило легкой и средней степени выраженности, чаще встречалась у больных, получавших оксалиплатин.

Неплатиновые комбинации – Винорельбин + Алимта

Алимта назначалась в дозе 500 мг/м 2 в первый день на фоне введения фолиевой кислоты и витамина В₁₂, винорельбин – 30 мг/м 2 в 1,8 дни. Всего в исследование включено 35 больных. Полная регрессия была зарегистрирована у 1 больного, ЧР – у 12 больных. Объективный эффект составил 37,1%, медиана времени до прогрессирования – 3,8 месяца.

Наиболее частым проявлением гематологической токсичности была нейтропения. У 15 из 35 больных зарегистрирована нейтропения IV степени. Негематологическая токсичность III-IV степени в виде лихорадки отмечалась у 7 пациентов, одышка – у 5, тошнота – у 3 (13).

Гемцитабин + Алимта

Гемцитабин широко применяется при лечении НМРЛ как в монотерапии, так и в комбинациях с другими препаратами.

Adjei с соавт. (14) провели исследование II фазы по оценке комбинации Алимты и гемцитабина. Гемцитабин вводился по 1250 мг/м 2 в 1 и 8 дни цикла, Алимта – 500 мг/м 2 в восьмой день. Продолжительность цикла – 21 день. В исследование включено 53 больных. Частичная регрессия опухоли отмечена у 9 (17%) больных. Медиана продолжительности ремиссии составила 3,3 месяца. У 29 (54,7%) пациентов была достигнута стабилизация заболевания сроком 4 месяца и более. Медиана выживаемости составила 11,3 месяца, 1-летняя выживаемость – 44% (15). Чаще всего токсичность проявлялась в виде нейтропении (III степень – 29%, IV степень – 34%). Тромбоцитопения III степени отмечена у 5% больных. Наиболее частым видом негематологической токсичности была лихорадка III степени, отмечавшаяся у 23% больных. Несмотря на относительно невысокую непосредственную эффективность, эта комбинация характеризуется достаточно высокими уровнями общей и безрецидивной выживаемости и умеренной токсичностью. Эти параметры являются важными показателями эффективности лечения. Таким образом, схема Алимта+гемцитабин может использоваться как альтернативная при диссеминированном НМРЛ.

С появлением целого спектра противоопухолевых препаратов, эффективных при НМРЛ, встал вопрос о возможности и целесообразности проведения II линии химиотерапии при лекарственной резистентности опухоли, первичной или развивающейся в процессе лечения.

До последнего времени в качестве стандартной химиотерапии II линии, по результатам двух исследований III фазы (Tax 317 и Tax 320) был принят доцетаксел в дозе 75 мг/м 2 и одобрен FDA и EMEA (16,17). Эффективность составила 6,7%, время до прогрессирования 2,1 мес., общая выживаемость – 5,7 мес., и 1-летняя выживаемость – 32%. Эти данные показали необходимость изучения новых противоопухолевых препаратов в качестве второй линии лечения НМРЛ.

В различных клинических исследованиях по изучению противоопухолевой эффективности Алимты была показана достаточно хорошая ее переносимость. Препарат прошел исследования по II и III фазе в качестве второй линии химиотерапии. Препаратом сравнения был выбран доцетаксел в стандартном режиме. В рандомизированное исследование, проведенное Смитом и соавт. (18), был включен 81 пациент с прогрессированием на I линии лечения или с прогрессированием не более чем через 3 месяца после окончания лечения. Критериями включения являлись планируемая продолжительность жизни более 8 недель, наличие измеряемых очагов в двух проекциях, ECOG 0-1. Пациенты получали пеметрексед 500 мг/м 2 в виде 10- минутной инфузии 1 раз в 21 день и были разделены по предшествующей терапии на платиносодержащие режимы (n=44) и неплатиносодержащие (n=35). Все пациенты получали премедикацию дексаметазоном раз в 12 часов, начиная за 24 часа до начала лечения с последующими четырьмя приемами после лечения. Во время проведения данного исследования назначение фолиевой кислоты и витамина В₁₂ рутинно не применялось. В таблице 1 представлены результаты данного исследования. Частота ответа составила 8,9% Частота ответа была выше в группе пациентов, не получавших препараты платины (14,3% по сравнению с 4,5%), однако медиана выживаемости в этой группе составила всего 4 месяца по сравнению с 6,4 в группе с предшествующим лечением препаратами платины.

Из побочных явлений у 35% пациентов отмечалась нейтропения III-IV степени. Также было зарегистрировано 3 случая смерти от нейтропении, осложнившейся сепсисом. Пероральное профилактическое использование дексаметазона привело к снижению частоты появления сыпи III степени, которая было отмечена всего у 4 пациентов. Полученные положительные результаты II фазы инициировали дальнейшее проведение III фазы исследования по сравнению пеметрекседа и стандартного режима доцетаксела в качестве второй линии химиотерапии НМРЛ.

С марта 2001 года по февраль 2002 года Ханна и соавт. включили в регистрационное мультицентровое исследование по изучению пеметрекседа в качестве второй линии монотерапии НМРЛ 571 пациента, это на настоящий момент самое большое исследование III фазы (20). Пациенты получали пеметрексед 500 мг/м 2 в/в или доцетаксел 75 мг/м 2 в/в раз в 21 день. В группе пеметрекседа больным проводилась премедикация кортикостероидами и сопроводительная терапия фолиевой кислотой и витамином В₁₂, в группе с доцетакселом только кортикостероиды. 90% пациентов ранее уже были пролечены препаратами платины, 28% получали таксаны. Задачей первичной оценки эффективности лечения была общая выживаемость, вторичной – различные виды токсичности, частота лечебного ответа, время до прогрессирования. Различий по эффективности в группах выявлено не было, данные представлены в таблице 2.

Медиана выживаемости составила 8,3 месяцев в группе пеметрекседа по сравнению с 7,9 месяцами в группе доцетаксела. Общий ответ составил 9,1% и 8,8% соответственно. Различий по уменьшению симптомов заболевания в двух группах также выявлено не было. Были выявлены статистически значимые преимущества по профилю токсичности при применении пеметрекседа. У пациентов, получавших доцетаксел, по сравнению с группой пеметрекседа, чаще отмечалась нейтропения III-IV степени (40,2% по сравнению с 5,3% р

Показания к применению препарата Алимта

злокачественные опухолевые образования в бронхиально-легочной системе (крупноклеточный рак, аденокарцинома легкого);
мезотелиома плевры злокачественная.

При раке легкого Алимта применяется на первой (лечение комбинируется вместе с цисплатином) и второй (монотерапия) линиях терапии. При мезотелиоме плевры назначается комбинированное лечение с цисплатином.

Рекомендуется дополнительно назначать принимающим препарат пациентам, в целях уменьшения токсичности, лекарственные средства с содержанием фолиевой кислоты и мультивитаминов.

миелосупрессия;
все стадии беременности;
период кормления грудью;
почечная недостаточность;
возраст до 18 лет;
одновременное использование профилактической вакцины от желтой лихорадки;
повышенная чувствительность к активному веществу или усиливающим действие компонентам, содержащимся в составе данного противоопухолевого препарата.

С повышенной вниманием и осторожностью стоит применять Алимту при выявленной дисфункции в деятельности печени, тяжелых формах сердечно-сосудистых заболеваний, нарушении обращения крови в коре головного мозга.

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:· Сбор жалоб и анамнеза;· Общее физикальное обследование;· Рентгенография органов грудной клетки (2 проекции);· Компьютерная томография органов грудной клетки и средостения;· Фибробронхоскопия диагностическая;

· Цитологическое исследование;· Гистологическое исследование.Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:· УЗИ надключичных и шейных лимфатических узлов;· Ультразвуковая диагностика комплексная (печень, желчный пузырь, поджелудочная железа, селезенка, почек);· Фиброэзофагоскопия;· Пункционная/аспирационная биопсия под УЗ контролем;

· Отрытая биопсия увеличенных надключичных и шейных лимфатических узлов (при наличии увеличенных лимфоузлов);· Магниторезонансная томография органов грудной клетки с контрастированием;· Компьютерная томография головного мозга;· Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) компьютерная томография всего тела.Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне (при экстренной госпитализации проводятся диагностические обследования не проведенные на амбулаторном уровне):· Общий анализ крови;· Биохимический анализ крови (белок, креатинин, мочевина, билирубин, АЛТ, АСТ, глюкоза крови);· Коагулограмма (протромбиновый индекс, фибриноген, фибринолитическая активность, тромботест);

· Общий анализ мочи;· Рентгенография органов грудной клетки (2 проекции);· Компьютерная томография органов грудной клетки и средостения;· Фибробронхоскопия диагностическая;· УЗИ надключичных, подмышечных лимфатических узлов;· Спирография;· Электрокардиографическое исследование;· ЭХО кардиография ( после консультации кардиолога пациентам 50 лет и старше, так же пациенты моложе 50 лет при наличии сопутствующей патологии ССС).

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне (при экстренной госпитализации проводятся диагностические обследования непроведенные на амбулаторном уровне):· Магниторезонансная томография органов грудной клетки с контрастированием;· УЗИ надключичных и шейных лимфатических узлов;· Ультразвуковая диагностика комплексная (печень, желчный пузырь, поджелудочная железа, селезенка, почек);

· Пункционная/аспирационная биопсия под УЗ контролем;· Фиброэзофагоскопия;· Отрытая биопсия увеличенных надключичных и шейных лимфатических узлов (при наличии увеличенных лимфоузлов);· Цитологическое исследование;· Гистологическое исследование.Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной помощи: нет.Диагностические критерии постановки диагнозажалобы и анамнезклинические проявления в зависимости от стадии и локализации:· кашель с мокротой или без· наличие или отсутствие прожилок крови в мокроте (кровохарканье)· одышка при физической нагрузке· слабость· потливость по ночам· субфебрильная температура· похудание.

Анамнез: симптомы рака легкого неспецифичны, поэтому характерны для многих заболеваний органов дыхания. Именно поэтому диагностика во многих случаях оказывается не своевременной. Опухоль в начальной стадии протекает бессимптомно ввиду отсутствия болевых окончаний в лёгочной ткани. Когда опухоль прорастает бронх, появляется кашель, вначале сухой, затем со светлой мокротой, иногда с примесью крови. Возникает гиповентиляция сегмента лёгкого и затем его ателектаз.

Мокрота становится гнойной, что сопровождается повышением температуры тела, общим недомоганием, одышкой. Присоединяется раковая пневмония. К раковой пневмонии может присоединиться раковый плеврит, сопровождающийся болевым синдромом. Если опухоль прорастает блуждающий нерв, присоединяется осиплость ввиду паралича голосовых мышц. Поражение диафрагмального нерва вызывает паралич диафрагмы. Прорастание перикарда проявляется болями в области сердца.

Поражение опухолью или её метастазами верхней полой вены вызывает нарушение оттока крови и лимфы из верхней половины туловища, верхних конечностей, головы и шеи. Лицо больного становится одутловатым, с цианотичным оттенком, набухают вены на шее, руках, грудной клетке.Физикальное обследование· ослабление дыхания на стороне поражения· осиплость голоса (при прорастании опухоли блуждающий нерв)· одутловатость лица, с цианотичным оттенком, набухшие вены на шее, руках, грудной клетке (при прорастании опухоли верхнюю полую вену)Лабораторные исследования· Цитологическое исследование (увеличение размеров клетки вплоть до гигантских, изменение формы и количества внутриклеточных элементов, увеличение размеров ядра, его контуров, разная степень зрелости ядра и других элементов клетки, изменение количества и формы ядрышек);

· Гистологическое исследование (крупные полигональные или шиповидные клетки с хорошо выраженной цитоплазмой, округлыми ядрами с четкими ядрышками, с наличием митозов, клетки располагаются в виде ячеек и тяжей с или без образования кератина, наличие опухолевых эмболов в сосудах, выраженность лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрации, митотическая активность опухолевых клеток).Инструментальные исследованияРентгенологическое исследованиеДля периферического рака характерна нечеткость, размытость контуров тени.

Опухолевая инфильтрация легочной ткани приводит к образованию вокруг узла своеобразной лучистости, что может обнаруживаться только в одном из краев новообразования.При наличии периферического рака легких может выявляться дорожка, которая соединяет ткани опухоли с тенью корня, обусловленная либо лимфогенным распространением опухоли, либо перибронхиальным, периваскулярным ее ростом.Рентген картина при центральном раке — наличие опухолевых масс в области корня легкого;

гиповентиляция одного или нескольких сегментов легкого; признаки клапанной эмфиземы одного или нескольких сегментов легкого; ателектаз одного или нескольких сегментов легкого.Рентген картина при верхушечном раке сопровождается синдромом Панкоста. Для него характерно наличие округлого образования области верхушки легкого, плевральных изменений, деструкции верхних ребер и соответствующих позвонков.

ФибробронхоскопияНаличие опухоли в просвете бронха полностью или частично обтурирующий просвет бронха.Показания для консультации специалистов:· Консультация кардиолога (пациентам 50 лет и старше, так же пациенты моложе 50 лет при наличии сопутствующей патологии ССС);· Консультация невропатолога (при сосудистых мозговых нарушениях, в том числе инсультах, травмах головного и спинного мозга, эпилепсии, миастении, нейроинфекционных заболеваниях, а также во всех случаях потери сознания);

· Консультация гастроэнтеролога (при наличии сопутствующей патологии органов ЖКТ в анамнезе);· Консультация нейрохирурга (при наличии метастазов в головной мозг, позвоночник);· Консультация эндокринолога (при наличии сопутствующей патологии эндокринных органов).· Консультация нефролога – при наличии патологии со стороны мочевыделительной системы.· Консультация фтизиатра – при подозрении на туберкулез легкого.

Принцип воздействия активного вещества

Согласно проведенным исследованиям, главный действующий компонент препарата – пеметрексед – активно переносится через ОАТ3 (отвечает за переноску анионов 3 типа). Снижение действия противоопухолевого вещества может наблюдаться при совместном использовании нефротоксичных лекарственных средств, а также определенных препаратов, которые выводятся с помощью канальцевой почечной секреции. Пеметрексед практически не взаимодействует со средствами, отвечающими за метаболизм некоторых изоферментов.

Эффективность главного действующего вещества не снижается при приеме цисплатина или фолиевой кислоты. Отрицательно воздействует на пеметрексед применение НПВС в высоких дозах. Нельзя использовать Алимту совместно с растворами Рингера и Рингера-лактата. Практически не исследовано фармацевтическое взаимодействие пеметрекседа с другими противоопухолевыми препаратами, поэтому их одновременное использование не рекомендуется.

Лечение немелкоклеточного рака легких

Хирургия, лучевая, химио- и целевая терапии, а так же иммунотерапия по отдельности или в сочетании, используются для лечения рака легких. Каждый из этих видов лечения может приносить различные эффекты.

В большинстве случаев немелкоклеточный рак легких первой и второй стадии лечится операционным путем, посредством удаления опухоли. Для этого хирург удаляет долю или часть легкого, содержащую опухоль.

Некоторые хирурги используют в работе видеоассистированную торакоскопическую хирургию (ВАТС). Для этого необходимо сделать небольшой разрез в груди, в который вставляется трубка, называемая торакоскоп.

Она снабжена освещением и крошечной камерой, соединенной с видеомонитором, для того чтобы врач мог смотреть внутрь груди. Благодаря этому, кусочек легкого возможно удалить через меньшую область, не производя больших разрезаний.

Для людей с немелкоклеточной опухолью в легком, которую возможно удалить хирургическим путем, доказано, что химиотерапия после операции, известная как адъювантная химиотерапия, оказывает помощь в предотвращении возвращения рака.

Это особенно хорошее решение для пациентов со II и IIIА стадиями заболевания. Остается вопрос о том, применять ли адъювантную химиотерапию для других пациентов, и какую пользу она может принести.

Для людей, со стадией заболевания III, не имеющих возможности хирургического вмешательства, врачи обычно рекомендуют химеотерапию в сочетании с высокой дозой лучевой терапии.

В IV стадии рака легких основным лечением является применение химиотерапии. На этой стадии лучевая терапия используется только для облегчения симптомов.

цисплатин (платинол) или карбоплатин (параплатин),
доцетаксел (таксотер),
гемцитабин (гемзар),
паклитаксел (таксол и другие),
винорелбин (набельбин и другие),
пеметрексид (алимта).

Есть моменты, когда это лечение может не работать. Или работать только определенное время, после чего рак может вернуться. В таких случаях, доктора назначают повторный курс лечения медикаментами, направленный на прохождение вторичной химиотерапии.

Недавно, концепции проведения поддерживающей химиотерапии, были протестированы в ходе клинических испытаний, одна из них заключалась в переходе на другой препарат до прогрессирования рака, другая в продолжение применения того же препарата, но на протяжении более длительного периода.

Обе эти концепции показали преимущества у отдельных групп пациентов.

Прием химиотерапии перед лучевой терапией или операцией может помочь людям с раком легких значительно уменьшить опухоль, для проведения хирургического вмешательства или увеличить эффект от лучевой терапии и уничтожить скрытые раковые клетки в кратчайшие сроки.

Иногда, за короткий пробный период лечения препаратами, опухоль уменьшается до операции. В этом случае продолжение лечения теми же препаратами, после операции, с большой вероятностью поможет пациенту.

Пациент должен обсудить со своим врачом прохождение химиотерапии до операции, так как многие специалисты по раку легких во всем мире применяют этот метод.

Люди, у которых происходит распространение рака легких с определенными молекулярными биомаркерами, могут получить лечение целевой терапией, как в качестве единого лечения, так и в сочетании с химиотерапией.

Эрлотиниб (тарцева и другие). Целевое лечение под названием эрлотиниб может быть выгодно категории людей с не мелкоклеточным раком легких. Данное лечение блокирует особый вид рецепторов на поверхности клеток — эпидермальный фактор роста (ЭФР). Такие рецепторы как ЭФР, действуют в качестве связующего пути, позволяющего стимулировать рост и распространение раковых клеток. Раковые клетки легкого, которые имеют мутацию ЭФР, скорее среагируют на лечение эрлотинибом, вместо химиотерапии. Для пациентов, которые получали химиотерапию и нуждались в дополнительном лечении, эрлотиниб можно использовать даже без наличия мутации.
Афатиниб (Гилотриф). В 2013 г., администрация по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрила афатиниб для начального лечения метастаз немелкоклеточного рака легкого для пациентов с одинаковыми ЭФР генетическими мутациями или делеции, которые успешно лечатся эрлотинибом.
Гефетиниб (Иресса). В 2015г., FDA так же одобрила гефетиниб для первоначального лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого, чьи опухоли скрывают особый тип ЭФР генетических мутаций, при выявлении FDA положительного теста.
Бевацизумаб (Авастин). Так же, как и здоровые ткани, опухоль для существования нуждается в кровоснабжении. Кровеносные сосуды растут несколькими способами. Первый – через присутствие вещества, называемого фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС). Это вещество стимулирует кровеносные сосуды проникать внутрь опухоли и снабжать ее кислородом, минералами и другими питательными веществами, питающими опухоль. Когда она распространяется по всему телу, опухоль выпускает ФРЭС для создания новых кровяных сосудов.

Бевацизумаб работает путем остановки ФРЕС от стимуляции роста новых кровяных сосудов. Так как нормальные ткани имеют сформировавшееся кровоснабжение, они не зависят от препарата. В сочетании с химиотерапией, бевацизумаб показывает лучшую выживаемость людей с определенными видами не мелкоклеточного рака легких, таких как аденокарцинома и крупноклеточный рак.

Кризотиниб (ксалкори). Данное лечение оказывает положительный эффект для людей с распространяющимся немелкоклеточным раком легких, при наличии ALK – мутации. Работа кризотиниба состоит в блокировании ALK и останове роста опухоли.
Церитиниб (зикадиа). Одобрен в 2014г. для пациентов с метастатическим ALK-положительным раком легких, кто не может выдержать кризотиниб или чей рас продолжает расти при лечении с помощью его.

Так как гены раковых клеток могут развиваться, некоторые опухоли могут становиться устойчивы к целевой терапии. Лекарства, чтобы решить эти проблемы изучаются в настоящее время в клинических испытаниях, благодаря которым часто предлагаются необходимые варианты лечения для людей с раком легких.

Иммунотерапия появилась недавно, как новый вид лечения для некоторых типов рака легких. Хотя любое лечение рака может стать причиной побочных эффектов, иммунотерапия, как правило, переносится хорошо; это отчасти из-за ее механизма действия.

Наша иммунная система должна постоянно работать, поддерживая здоровье. Она определяет и борется против различных опасностей, такие как инфекции, вирусы и рост раковых клеток. В общих чертах, иммунотерапия использует собственную иммунную систему как лечение против рака.

В марте 2015г, FDA признало для иммунотерапии препарат ниволумаб (опдиво), для лечения метастатического плоскоклеточного немелкоклеточного рака легких, лечение которых посредством химиотерапии не дало положительного эффекта.

Дополнительное проведение иммунотерапии при раке легких показало эффективность на ранних стадиях, а также в настоящее время и применение на поздних стадиях. Лечение НМРЛ продвинулось дальше всех; тем не менее, ряд новых имуннотерапевтических препаратов для лечения МРЛ находятся в стадии разработки.

Моноклональные антитела – искусственно созданные молекулы, которые нацелены на определенные опухолевые антигены (вещество, которое иммунная система видит как инородное или опасное).
Ингибриторы клеточного цикла – молекулы-мишени, которые служат для сдерживания и противовеса в регуляции противораковой иммунной системы.
Терапевтические вакцины – мишени совместно или опухолевые антигены.
Извлечение Т-клеточного переносчика представляет собой подход, при котором Т-клетки (тип белых кровяных клеток) удаляется из пациента, их генетически модифицируют или обрабатывают химическими веществами для повышения их активности, и вновь вводят в организм пациента с целью улучшения реакции противораковой иммунной системы.

Читайте также: