Взаимозависимость опухоли и организма

Развитие опухоли в животном организме тесно связано с его исходным состоянием. В то же время появление бластомы влияет на функциональную активность органов и тканей, всего организма в целом. Поэтому говорят об опухолевой болезни, ее системном проявлении. Суть в том, что резкое возрастание глюконеогенеза в мышцах, паренхиматозных органах как компенсация усиленного потребления глюкозы опухолевой тканью ограничивает возможность нормальных клеток синтезировать собственные белки и липиды. Опухолевая ткань, кроме того, сама является активным потребителем аминокислот, жиров, витаминов, особенно альфа-токоферола, других биологически активных веществ. В результате извращается функция не только пораженного органа, но и координированное функционирование органов и систем всего больного организма. Возникают сопутствующие опухолевому процессу сердечная, почечная, печеночная недостаточность, снижение резистентности к инфекции, что может привести к роковым для организма последствиям.

Основными регуляторами, определяющими реакцию организма на бластоматозные факторы, являются нервная, эндокринная и иммунная системы. Их функциональное состояние может ограничить или способствовать развитию опухолевой болезни.

Нервная система и опухоли. Чтобы под воздействием определенного фактора начался канцерогенез, он должен найти благоприятствующие развитию условия в организме. Эти условия многообразны, одно из них — состояние нервной системы. Эта система выполняет трофическую функцию, влияя на структуру, функцию, развитие органов и клеток воздействием на обмен веществ. Расстройство иннервации органа приводит к дистрофогенным проявлениям в клетке, свойственным и опухолевым процессам, синтезу необычных для клетки белков. Поэтому дистрофические процессы могут рассматриваться как предраковое состояние. Дистрофии нейрогенного происхождения, как показано нашим крупным патофизиологом А. Д. Сперанским (1937 г.), сопровождались в 15—20 % случаев папилломатозом, преимущественно на слизистой оболочке ротовой полости. Внутривенное введение клеток карциномы кроликам с денервированной селезенкой приводило к малигнизации именно этого органа; при денервации желудка опухоль развивалась в его стенках. Следовательно, состояние иннервации органов, ее нарушения могут стимулировать канцерогенез, метастазирование, способствовать рецидивам.

Эксперименты и клинические наблюдения показывают, что у животных с сильным неуравновешенным типом нервной системы и слабым типом высшей нервной деятельности опухоли, индуцируемые химическими канцерогенами, возникают в большем числе случаев, более злокачественны, интенсивнее метастазируют. У животных же с сильным уравновешенным подвижным типом моделировать опухоли труднее, чаще наблюдается самопроизвольная регрессия.

М. К. Петровой в лаборатории И. П. Павлова было установлено, что у собак с экспериментальными неврозами существенно повышается спонтанная заболеваемость опухолями разного генеза и локализации (рак щитовидной железы, саркомы челюсти и др.). Индуцирование опухоли химическими канцерогенами у подопытных животных с повышенной возбудимостью было более эффективным, чем у клинически здоровых.

Получены прямые доказательства того, что невротические состояния являются факторами риска, значительно повышающими возможность заболевания раком. Возникновение и развитие самой опухоли не остается безразличным для организма, его нервной системы. Опухолевую болезнь сопровождает состояние стресса с фазовыми изменениями функциональной активности коры мозга и подкорковых образований. Первоначально превалирует фаза повышенной возбудимости нервной системы, в последующем нарастает угнетение деятельности головного мозга. Коррекцией нейрогуморального статуса в эксперименте удается существенно повысить противоопухолевую резистентность: тормозится химический канцерогенез, ухудшается прививаемость бластоматозных клеток, возрастает срок выживаемости подопытных животных.

Эндокринная система и опухоли. От функционального состояния органов внутренней секреции во многом зависит бластоматозный рост. Основным пусковым механизмом, определяющим гормональное влияние на обмен веществ в клетках, органах, организма в целом, является система гипоталамус—гипофиз. Клетки гипоталамуса синтезируют и выбрасывают в кровь нейросекреты (релизинг-факторы), стимулирующие (либерины) или тормозящие (статины) выработку тропных гормонов гипофиза. Увеличение или уменьшение секреции тропных гормонов влияет на формирование опухолевой болезни. Так, избыточное образование гонадотропных гормонов сопровождается гиперэстрогенизацией организма. В свою очередь, избыточное количество эстрогенов — одна из основных причин возникновения так называемых дисгормональных опухолей. Самыми распространенными бластомами этого рода у животных и человека являются опухоли молочной железы, матки, предстательной железы.

Эстрогены и андрогены стимулируют клеточную пролиферацию генов в канцерогенезе. Специфичность подобного влияния объясняют тем, что фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) помимо активации синтеза половых гормонов непосредственно влияет на ткани органов-мишеней. Кроме того, избыток гонадотропных гормонов гипофиза приводит к дисфункции яичников, которые начинают вырабатывать гормоны с измененной структурой и функцией, способные активизировать пролиферативные процессы в клетках органов половой сферы. Роль коканцерогенов в развитии опухоли молочной железы играют и гормоны щитовидной железы. Найдено, что гипотиреоз способствует бластоматозной пролиферации, тогда как избыточное количество тиреоидных гормонов ее ингибирует.

Таким образом, пролиферация, стимулируемая избыточным содержанием гормонов в крови, становится предрасполагающим фактором бластоматоза.

При установлении влияния опухолевой болезни на организм нельзя не учитывать изменений гормонального профиля больного. Локализация опухолей в железах внутренней секреции усиливает или ингибирует их функциональную активность со всеми вытекающими последствиями. Локализация опухолей в гипофизе приводит к гипофизарной кахексии, другим соматическим расстройствам. Развитие опухоли в щитовидной железе может сопровождаться гипертиреозом с негативным влиянием на регуляторные системы организма. Поражение опухолевым процессом любой железы внутренней секреции приводит к ее дисфункции. Такие железы, в частности, способны синтезировать гетерогормоны — гормоны, не свойственные данному органу внутренней секреции. Островковый аппарат поджелудочной железы в условиях малигнизации способен к эктопическому синтезу до семи гормонов, не свойственных нормальному органу.

Для опухолевой болезни характерны такие общие сдвиги в гормональном статусе, как повышение уровня адренокортикотропного и соматотропного гормонов в крови, глюкокортикоидов, катехоламинов, глюкагона; уменьшение содержания инсулина с явлениями диабета.

Состояние иммунной системы и развитие опухоли. Экспериментаторами и клиницистами накоплен огромный материал о взаимосвязи и взаимозависимости бластоматозного превращения клеток и иммунной системы организма. Генетическое постоянство многоклеточного организма — главная функция иммунной системы. Функция иммунологического надзора обеспечивается согласованным взаимодействием различных элементов системы, их динамической реакцией на изменения контролируемых клеточных систем. Трансформация нормальных клеток в опухолевые, появление в последних онкобелков сопровождаются активной реакцией со стороны иммунной системы.

В распознавании и возможном уничтожении трансформированных клеток участвуют различные типы иммунокомпетентных клеток и их медиаторы, вовлекающие в процесс элиминирования разнообразные механизмы. Уже на ранних этапах прогрессии бластоматозные клетки экспрессируют на своей мембране опухолеспецифичные антигены, меняются биофизические характеристики измененных клеток.

Возникающие изменения индуцируют миграцию к антигенным опухолевым структурам макрофагов, естественных киллеров (NK), цитотоксических Т-клеток (Т-киллеров), других клеточных элементов (рис. 16).

Эффективность натуральных киллеров особенно ярко выражена на ранних этапах развития опухолей, микрометастазов, на поздних их активность подавлена, что четко проявляется при экспериментальном канцерогенезе.

Рис. 16. Взаимодействие макрофагов с опухолевой (внизу) клеткой. СЭМх10000

Контроль за развитием опухоли осуществляют не только клеточные механизмы. Большое значение придают интерлейкинам — группе биологически активных веществ, синтезируемых активированными иммунокомпетентными клетками. Так, активированный макрофаг выделяет так называемый фактор некроза опухолей, способный к регрессии бластоматозных клеток. Интер-лейкин-2, выделяемый Т-лимфоцитами, стимулирует естественные киллеры, лимфоциты, инфильтрирующие опухолевую ткань.

Макрофаги, опухолевые клетки, NK-клетки продуцируют интерферон, ингибирующий развитие онковирусов. Торможение онкогенеза обеспечивает синергизм действия альфа-интерферона, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей.

Стимуляция иммунной системы опухолевыми антигенами приводит не только к активации клеточного иммунитета, но и к дифференциации плазматических клеток из В-лимфоцитов. Плазмоциты начинают продуцировать специфические антитела, обладающие цитотоксичностью. Различают опухоли с высокой чувствительностью к антителам, с низкой чувствительностью к цитотоксическому действию антител и группу опухолей, вовсе не чувствительных к гуморальным антителам. К последней относят саркомы, карциномы, дисгормональные опухоли.

По мере роста опухоли нарастает иммунодепрессия. Иммунная система противоопухолевой защиты становится все менее эффективной. Опухоль начинает интенсивно расти и развиваться. Причину иммунодепрессии видят в выработке опухолевыми клетками особых веществ — ненасыщенных жирных кислот, протеаз, эмбриональных антигенов. Стимулируется глюкокортикоидная функция надпочечников. Глюкокортикоиды угнетают активность лимфоидных, иммунокомпетентных органов.

Большую роль в ослаблении иммунного ответа организма на развивающуюся опухоль отводят повышению активности Т- и В-супрессоров, которые оказываются более чувствительными к опухолевым антигенам, нежели хелперные клетки.

Полагают, что вялотекущие, хронические воспалительные процессы, истощая резервные возможности организма, стимулируют опухолевый рост.

Взаимодействие опухоли и организма состоит из влияния опухоли на организм и защиты организма от опухоли. Действие опухоли на организм хозяина может быть локальным и общим.

● Локальное воздействие включает нарушения метаболизма, сдавление прилежащих сохранных тканей, их разрушение растущей опухолью, прорастание стенок сосудов, что может приводить к местному венозному застою. Некроз и изъязвление опухоли могут вызвать кровотечение, присоединение вторичных инфекций.

● Общее воздействие опухоли на организм может приводить к развитию различных видов анемии, раковой интоксикации, раковой кахексии и паранеопластических синдромов.

Раковая кахексия. Характерно истощение больного с развитием бурой атрофии миокарда, печени и скелетных мышц. Возникновение раковой кахексии связывают с усилением белкового обмена в ткани опухоли, а в последние годы — также с усиленной продукцией ФНО-α макрофагами и другими клетками. Роль ФНО-α в возникновении кахексии доказана пока только в экспериментах на животных.

Паранеопластические синдромы связаны с наличием опухоли в организме и имеют различный патогенез. При гормонально активных опухолях могут возникнуть эндокринопатии (болезнь и синдром Иценко–Кушинга при аденомах передней доли гипофиза или нейроэндокринных опухолях лёгких, гиперкальциемия и остеопороз при аденомах паращитовидных желёз и раке лёгкого). Опухоль, особенно на стадии метастазирования, действует на свёртывающую и противосвёртывающую системы крови, сама синтезирует факторы, усиливающие коагуляцию крови, способствует развитию тромбопатий (мигрирующие тромбофлебиты, небактериальный тромбоэндокардит) и афибриногенемии. При опухолях описано множество иммунопатологических процессов с иммунокомплексными, антительными и цитотоксическими механизмами развития, приводящими к возникновению у онкологических больных невропатий, миопатий и дерматопатий.

Противоопухолевый иммунитет. Механизмы противоопухолевой защиты организма разнообразны. Это процессы репарации мутированного участка ДНК, сбалансированная работа генов-супрессоров и клеточных онкогенов, факторы неспецифической и специфической, иммунной и неиммунной защиты. В защите от опухоли имеют значение реакции клеточного и гуморального иммунитета. Основные клетки, участвующие в противоопухолевой иммунной защите, — специфические цитотоксические T-лимфоциты, способные распознать мембраносвязанные опухолевые антигены, NK-клетки, вызывающие деструкцию опухолевых клеток без предварительной сенсибилизации. Это происходит при непосредственном связывании с опухолевыми клетками или через Fc-фрагменты противоопухолевых антител. Макрофаги осуществляют неспецифическое (выделение ФНО-α и др.) и специфическое иммунное повреждение опухолевых клеток (присоединение к Fc-фрагментам противоопухолевых антител, активация T-лимфоцитов, выделяющих γ-ИФ и другие цитокины).

Осуществление антительного механизма противоопухолевого иммунитета возможно при связывании противоопухолевыми антителами комплемента с образованием литического комплекса, взаимодействующего с опухолевой клеткой, присоединении к опухолевой клетке через Fc-фрагмент противоопухолевых антител, NK-клеток и макрофагов.

Неэффективность иммунных реакций в защите от опухоли, вероятно, можно объяснить развитием иммуносупрессии, наличием феномена антигенного ускользания опухоли из-за антигенного непостоянства, антигенным упрощением её клеток, усилением роста опухоли под влиянием противоопухолевых антител.

КЛАССИФИКАЦИЯ ОПУХОЛЕЙ

Современные классификации опухолей основаны на их клинических и особенно морфологических проявлениях. Последние учитывают при диагностике, выборе лечения и прогнозировании продолжительности жизни.

Выделяют оккультные опухоли — не имевшие проявлений и не диагностированные при клиническом обследовании пациентов.

Морфологические критерииклассификации опухолей делят на макроскопические и микроскопические.

● Макроскопические критерии включают размеры, наличие метастазов в лимфатических узлах и отдалённых органах, а также характер роста. По характеру роста выделяют опухоли с преимущественным экзофитным, экспансивным, эндофитным, инфильтрирующим ростом. Возможны различные макроскопические варианты. Например, карцинома желудка с преимущественным экзофитным ростом имеет бляшковидную, полиповидную, грибовидную и блюдцеобразную макроскопические формы. Карцинома лёгкого с преимущественным эндофитным, инфильтрирующим ростом представлена узловатой, разветвлённой и узловато-разветвлённой формами.

● Микроскопические критерии классификации опухолей включают следующие признаки:

степень зрелости опухолевых клеток (доброкачественные и злокачественные опухоли);

гисто- и цитогенез — тканевое и клеточное происхождение опухоли;

уровень дифференцировки (как правило, только для злокачественных опухолей).

Часто гисто- и цитогенез опухоли можно определить, только изучая препараты, окрашенные гематоксилином и эозином. Например, о принадлежности карциномы к плоскому эпителию говорят признаки ороговения, стратификации опухолевых клеток, наличие межклеточных мостиков, выявляемых при окраске препаратов гематоксилином и эозином. Однако в низкодифференцированных и недифференцированных опухолях гистогенетическую принадлежность определяют только с помощью специальных методов: иммуногистохимических, ПЦР, анализа генома клеток, электронной микроскопии.

Условно выделяют органоспецифические и органонеспецифические опухоли.

● Органоспецифические опухоли возникают только в определённых органах. Обычно это опухоли эндокринных органов, рак печени (печёночноклеточная карцинома), почек (почечноклеточная карцинома).

● Органонеспецифические опухоли возникают из тканей и клеток, распространённых в разных органах. Например, опухоли из покровного эпителия обнаруживают в коже, слизистых оболочках, лёгких.

Уровень дифференцировки злокачественных опухолей определяют по степени выраженности маркёров гистогенетической дифференцировки, сохранности функциональной активности и выраженности клеточного атипизма опухолевых клеток. В соответствии с этим выделяют высоко-, умеренно и низкодифференцированные карциномы и саркомы.

Иммуногистохимические маркёры опухолей—онкомаркёры белковой природы, определяемые в тканях и клетках иммуногистохимическими методами.

В последние годы используют классификации опухолей, основанные на экспрессии гистогенетических онкомаркёров, особенно в случаях низкодифференцированных и недифференцированных опухолей. Однако все методы следует использовать в комплексе, так как при прогрессировании злокачественной опухоли возможна метаплазия опухолевых клеток. В настоящее время основным методом диагностики опухолей считают морфологический, а остальные методы — вспомогательными.

Групповые иммуногистохимические маркёры карцином — промежуточные филаменты (цитокератины). Отдельные виды карцином также имеют органоспецифические маркёры. Например, клетки рака щитовидной железы могут выделять тиреоглобулин, рака яичников — СА 19-9, кишечника — раковоэмбриональный антиген, предстательной железы — рацемазу и тирозин.

Нейроэндокринные опухоли, как и карциномы, содержат цитокератины, но специфические маркёры этих опухолей — хромогранины, нейрон-специфическая енолаза, синаптофизин, Дуг-7 (CD57). Отдельные виды нейроэндокринных опухолей могут содержать серотонин и пептидные гормоны (кальцитонин, гастрин, бомбезин, адренокортикотропный гормон, инсулин, глюкагон, соматостатин).

Злокачественная меланома экспрессирует антиген меланомы, HMB-45 и протеин S-100. Выявление этих маркёров особо важно при беспигментных злокачественных меланомах, когда их необходимо отличить от недифференцированных и низкодифференцированных карцином и сарком. Злокачественные меланомы, в отличие от карцином, не содержат цитокератинов.

Саркомы мягких тканей фибробластического происхождения синтезируют виментин, также входящий в группу промежуточных филаментов, мышечные — десмин, гладкомышечные — гладкомышечный актин, нейрогенные — белки нейрофиламентов, нейрон-специфическую енолазу, глиальный фибриллярный кислый белок.

Сосудистые саркомы экспрессируют фактор VIII свёртывающей системы, CD34 и другие маркёры эндотелиальных клеток.

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

Проблема взаимоотношения опухоли и организма является одной из центральных в современной онкологии. Она включает два аспекта: 1) влияние опухоли на организм и 2) влияние организма на опухоль.

Влияние опухоли на организм. Паранеопластические синдромы

Паранеопластические синдромы - это совокупность признаков (симптомов), возникающих при выявлении опухоли, сопровождающих ее течение и исчезающих после удаления новообразования.Многие паранеопластические синдромы неспецифичны для определенных видов опухолей, могут возникать за месяцы и годы до развития клинических проявлений опухолевого процесса. Следовательно, многие стойкие отклонения в клинической картине должны вызывать онкологическую настороженность врача. Паранеопластические синдромы подразделяют на кожные, неврологические, психоневрологические, параэндокринные (см. раздел 13.3.4), метаболические (с развитием раковой кахексии), гематологические, сосудистые, почечные, костные, иммунодепрессию (с повышенной подверженностью к инфекционным заболеваниям) и др.

Среди кожных проявленийпаранеопластического синдрома следует отметить эритему Гаммела, чернеющий акантоз, акро- и гиперкератоз, кожную порфирию, ихтиоз, гипертрихоз, псориаз, кожный зуд неясной этиологии, дерматомиозит. К группе неврологических проявленийпаранеопластического синдрома относят мионейропатии (при миеломе, раке легкого и молочной железы), полиневриты, а также синдромы, напоминающие миастению. Часто при раке молочной железы, плоскоклеточном раке почки, яичка, щитовидной железы выявляется паранеопластический синдром гиперкальциемии, который сопровождается развитием неврологических проявлений при отсутствии видимых поражений метастазами костной системы. При аденоме паращитовидных желез и раке легкого отмечаются гиперкальциемия и остеопороз.Конкретным примером паранеопластического синдрома может служить карциноидный синдром, который проявляется усиленной продукцией серотонина, гистамина, ряда нейромедиаторов, гормонов, вызывающих клинические проявления в виде сосудистых изменений.

Среди признаков гематологического паранеопластического синдромавыделяют анемию, не связанную с кровопотерей, эритроцитоз, полиглобулию (почечно-клеточный рак почки, опухоль Вильмса, рак надпочечников). Нередко при опухолях наблюдаются эозинофилия, моноцитоз, тромбоцитоз, лейкоцитоз, повышение СОЭ, нарушения системы свертывания крови - у большинства онкологических больных свертываемость крови повышена. Необходимо подчеркнуть, что факторы свертывающей и противосвертывающей систем крови могут способствовать инвазии опухолевых клеток в окружающие ткани, возникновению и стимуляции роста метастазов.

Продукты распада опухоли вызывают системную неспецифическую реакцию, заключающуюся в общей интоксикации организма, лихорадке. Продуцируемые злокачественными новообразованиями эктопические гормоны, нейромедиаторы, факторы роста могут влиять на клиническое течение и прогноз опухолевого процесса, а также использоваться в дифференциальной диагностике заболеваний.

Опухолевые маркеры

ми, который обусловливает синтез эмбриональных, плацентарных и эктопических белков, ферментов, антигенов и гормонов.

Таблица 13-4.Маркеры злокачественного роста

Примечание. Здесь и в табл. 13-5: АКТГ - аденокортикотропный гормон; ВИП - вазоактивный интестинальный пептид; ЛДГ - лактатдегидрогеназа; МСГ - меланоцитстимулирующий гормон; ПТГ - паратиреоидный гормон; ЩФ - щелочная фосфатаза.

Таблица 13-5.Гормоны, секретируемые опухолями, и вызываемые ими синдромы

Секретируемый гормон	Клинический синдром	Локализация, вид опухоли
Кортикотропин (АКТГ)	Синдром Иценко- Кушинга	Аденомы гипофиза, опухоли надпочечников
β-Эндорфин	Аденомы гипофиза, феохромоцитомы надпочечников

Продолжение табл. 13-5

Окончание табл. 13-5

Примечание. ЛГ - лютеинизирующий гормон, ЛПТ - липотрофин, ФСГ - фолликулостимулирующий гормон.

Раковая кахексия

Растущая в организме опухоль затрагивает многие стороны деятельности организма, оказывает существенное влияние на различ-

Рис. 13-9.Патогенез раковой кахексии

В организме-опухоленосителе ограничены возможности синтеза собственных белков и жиров, что усугубляет дистрофию тканей (мышечной, лимфоидной и др.) и кахексию. Это объясняется энергодефицитом (из-за гипогликемии), использованием метаболитов (аминокислот) для глюконеогенеза и снижением поступления питательных веществ в организм из-за анорексии, возникающей у онкологических больных.

Многие биологически активные вещества, выделяемые опухолями и нормальными клетками организма, способны влиять на развитие кахексии при онкологической патологии. К ним относятся цитокины, неконтролируемое выделение которых может быть одной из причин изменения обмена веществ в организмеопухоленосителе. Высказываются предположения о том, что TNF-α, IL-6 и γ-интерферон, повышенная экспрессия которых часто определяется при кахексии, могут выступать в качестве медиаторов этого процесса, способствуя развитию интоксикации, анорексии, снижению массы тела. При кахексии перечисленные цитокины определяются в повышенном количестве не только в опухоли, но и в циркулирующих жидкостях, а при снижении их содержания возможно обратное развитие кахексии.

В развитии кахексии, вызванной онкологической патологией, определенную роль может играть фактор мобилизации липидов, который осуществляет прямой гидролиз триглицеридов в жировой ткани до глицерина и неэстерифицированных жирных кислот. Введение сыворотки крови мышей с лимфомой здоровым особям вызывало массивную мобилизацию жиров. Фактор мобилизации

липидов присутствовал и в опухолевой ткани, и в культуре клеток лимфомы. Дальнейшие исследования показали, что это стабильный протеин с молекулярной массой около 5 кД, состоящий из двух субъединиц с высокой и низкой молекулярной массой. Он термостабилен, не реагирует на воздействие липазы, разрушается трипсином c образованием низкомолекулярной субъединицы, резистентной к воздействию протеолитических ферментов. Позже фактор мобилизации липидов был назван токсогормоном L. Его определили в асцитической жидкости больных гепатомой и у мышей с саркомой-180. Соединение с аналогичными характеристиками присутствовало в сыворотке крови больных с клиническими проявлениями онкологической кахексии и отсутствовало у здоровых пациентов. Оно также не было обнаружено у больных со значительным снижением массы тела при болезни Альцгеймера. Содержание фактора мобилизации липидов в сыворотке крови больных злокачественными опухолями коррелировало со снижением массы тела, а при эффективном лечении уровень определяемого фактора снижался.

Несмотря на большое число исследований по изучению механизмов развития кахексии при раке, медиатор этого состояния до настоящего времени не выявлен. На первый взгляд кахексия представляется невыгодным состоянием для опухоли, так как смерть организма ведет и к умиранию опухоли. Однако рост новообразования сильно зависит от экзогенного поступления липидов и аминокислот, поэтому выработка опухолью факторов, способствующих процессам катаболизма тканей, необходима для повышения метаболизма в ней самой. В этом случае ингибиторы кахексии при раке с помощью отграничения опухоли от главного энергетического материала, вероятно, могут вызвать снижение опухолевого роста. Все полученные результаты и высказанные исследователями предположения, возможно, помогут разработать новые подходы к лечению опухолей.

· Локальное воздействие включает нарушения метаболизма, сдавление прилежащих сохранных тканей, их разрушение растущей опухолью, прорастание стенок сосудов, что может приводить к местному венозному застою. Некроз и изъязвление опухоли могут вызвать кровотечение, присоединение вторичных инфекций.

· Общее воздействие опухоли на организм может приводить к развитию различных видов анемии, раковой интоксикации, раковой кахексии и паранеопластических синдромов.

Раковая кахексия. Характерно истощение больного с развитием бурой атрофии миокарда, печени и скелетных мышц. Возникновение раковой кахексии связывают с усилением белкового обмена в ткани опухоли, а в последние годы — также с усиленной продукцией ФНО-a
макрофагами и другими клетками. Роль ФНО-a в возникновении кахексии доказана пока только в экспериментах на животных.

Противоопухолевый иммунитет. Механизмы противоопухолевой защиты организма разнообразны. Это процессы репарации мутированного участка ДНК, сбалансированная работа генов-супрессоров и клеточных онкогенов, факторы неспецифической и специфической, иммунной и неиммунной защиты. В защите от опухоли имеют значение реакции клеточного и гуморального иммунитета. Основные клетки, участвующие в противоопухолевой иммунной защите, — специфические цитотоксические T-лимфоциты, способные распознать мембраносвязанные опухолевые антигены, NK-клетки, вызывающие деструкцию опухолевых клеток без предварительной сенсибилизации. Это происходит при непосредственном связывании с опухолевыми клетками или через Fc-фрагменты противоопухолевых антител. Макрофаги осуществляют неспецифическое (выделение ФНО-a и др.) и специфическое иммунное повреждение опухолевых клеток (присоединение к Fc-фрагментам противоопухолевых антител, активация
T-лимфоцитов, выделяющих g-ИФ и другие цитокины).

Классификация опухолей

Морфологические критерииклассификации опухолей делят на макроскопические и микроскопические.

· Макроскопические критерии включают размеры, наличие метастазов в лимфатических узлах и отдалённых органах, а также характер роста. По характеру роста выделяют опухоли с преимущественным экзофитным, экспансивным, эндофитным, инфильтрирующим ростом. Возможны различные макроскопические варианты. Например, карцинома желудка с преимущественным экзофитным ростом имеет бляшковидную, полиповидную, грибовидную и блюдцеобразную макроскопические формы. Карцинома лёгкого с преимущественным эндофитным, инфильтрирующим ростом представлена узловатой, разветвлённой и узловато-разветвлённой формами.

· Микроскопические критерии классификации опухолей включают следующие признаки:

G степень зрелости опухолевых клеток (доброкачественные и злокачественные опухоли);

G гисто- и цитогенез — тканевое и клеточное происхождение опухоли;

G уровень дифференцировки (как правило, только для злокачественных опухолей).

Условно выделяют органоспецифические и органонеспецифические опухоли.

· Органоспецифические опухоли возникают только в определённых органах. Обычно это опухоли эндокринных органов, рак печени (печёночно-клеточная карцинома), почек (почечно-клеточная карцинома).

· Органонеспецифические опухоли возникают из тканей и клеток, распространённых в разных органах. Например, опухоли из покровного эпителия обнаруживают в коже, слизистых оболочках, лёгких.

Онкомаркеры белковой природы могут быть определены в тканях и клетках иммуногистохимическими методами, в связи с чем именуются иммуногистохимическими маркерами опухолей (см. ³).

Опухоли из эпителия

Выделяют следующие виды опухолей из эпителия.

· По степени зрелости:

G злокачественные (из покровного эпителия — плоскоклеточный и переходно-клеточный рак, из железистого — аденокарцинома);

G доброкачественные (из покровного эпителия — папилломы, из железистого — аденомы).

G опухоли из покровного эпителия (плоского и переходного — папилломы, плоскоклеточный и переходно-клеточный рак);

G опухоли из железистого эпителия (аденомы, аденоматозные полипы, аденокарциномы).

· По уровню дифференцировки (для аденокарцином).

Папилломы развиваются на коже, слизистых оболочках мочевого пузыря, пищевода, влагалища, реже в бронхиальном дереве (органонеспецифические опухоли). Макроскопически папиллома имеет сосочковую поверхность и напоминает цветную капусту. Папилломы, растущие эндофитно, можно выявить только при микроскопическом исследовании (инвертированные папилломы). Характерны сосочковые разрастания покровного эпителия, имеющие фиброваскулярный стержень (рис. 7-8). При этом сохранены все основные свойства плоского эпителия: базальная мембрана, полярность, стратификация и комплексность. В папилломах обнаруживают признаки тканевого атипизма: увеличение количества слоёв плоского эпителия, его разрастания в виде сосочков. В папилломах из плоского эпителия нередко находят выраженное ороговение, поэтому их называют также кератомами. Не исключена вирусная природа папиллом. Их малигнизация крайне редка. Однако папилломы гортани, мочевого пузыря и кожи считают опасными предраковыми заболеваниями.

Аденомы — доброкачественные новообразования из железистого эпителия. Они развиваются в органах, где паренхима состоит полностью из эпителия (печень, почки, эндокринные органы), а также в трубчатых и полых органах, имеющих железы в слизистой оболочке. Таким образом, аденомы бывают как органоспецифические, так и органонеспецифические. При экзофитном росте опухоль имеет вид пальцевидного выроста — полипа. При эндофитном росте выявление возможно только при микроскопическом исследовании (плоская аденома). В зависимости от структур, образованных железистым эпителием, выделяют следующие типы аденом: тубулярные (трубчатые структуры), трабекулярные (балочные структуры), альвеолярные, папиллярные (сосочковые) и цистаденомы (кистозные). Аденому с развитой стромой — фиброаденому (рис. 7-9) обнаруживают в молочной железе, яичниках и других органах. В отличие от папиллом, в аденомах нередко находят диспластические изменения и даже рак in situ, чаще происходит малигнизация с развитием аденокарцином. Об опухолях эндокринных органов также см. главу 18.

Плоскоклеточный рак возникает в тех же органах и тканях, что и папилломы из клеток-предшественниц плоского эпителия, а также в очагах метаплазии. Наиболее часто плоскоклеточный рак развивается в коже, лёгких, гортани, пищеводе, шейке матки, влагалище, мочевом пузыре. Выделяют рак in situ и инвазивный плоскоклеточный рак, классифицируемый по уровню дифференцировки. Метастазирует плоскоклеточный рак прежде всего лимфогенным путём, поэтому его первые метастазы обнаруживают в регионарных лимфатических узлах. На поздних стадиях возникают гематогенные метастазы.

· Высокодифференцированный плоскоклеточный рак. Характерно экстрацеллюлярное ороговение с формированием раковых жемчужин, стратификация, комплексность, наличие межклеточных мостиков (рис. 7-10).

· Умеренно дифференцированный рак — внутриклеточное ороговение, стратификация, комплексность, наличие межклеточных мостиков.

· Низкодифференцированный рак — только стратификация, комплексность, наличие межклеточных мостиков.

Аденокарцинома — злокачественная органонеспецифическая опухоль из железистого эпителия. Развивается в желудке, кишечнике, молочных железах, лёгких, матке и других органах, где есть железистый эпителий или возможна железистая метаплазия эпителия (например, в пищеводе).

· По гистологическому строению выделяют следующие типы аденокарцином: тубулярные (рис. 7-11), трабекулярные, альвеолярные, папиллярные, цистаденомы.

· По уровню дифференцировки — высоко-, умеренно и низкодиффенцированные опухоли.

· Специальные варианты аденокарцином в зависимости от их клеточного происхождения (эндометриоидный рак яичника, B-клеточный рак щитовидной железы и др.). Иногда клетки аденокарциномы содержат много слизи, но не образуют железистых структур (перстневидно-клеточный рак).

· В зависимости от характера роста, соотношения паренхимы и стромы выделяют аденокарциномы со слаборазвитой стромой (медуллярный рак), с развитой стромой и скиррозным характером роста (скиррозный рак), а также с солидным характером роста (солидный рак).

· Метастазирует аденокарцинома, как и плоскоклеточный рак, прежде всего лимфогенным путём, на поздних стадиях — гематогенным.

Нейроэндокринные опухоли

Нейроэндокринные опухоли развиваются из клеток-предшественниц апудоцитов, расположенных почти во всех органах и имеющих общее происхождение с эпителиальными клетками данного органа. В норме апудо

Рис. 7-8.Папиллома кожи. Окраска гематоксилином и эозином (´100)

циты осуществляют местную нейроэндокринную регуляцию органов и условно объединены в диффузную APUD-систему. Клетки этой системы синтезируют множество биогенных аминов и полипептидных гормонов (серотонин, кальцитонин, АКТГ и др.).

Опухоли из нейроэндокринных клеток называют апудомами. Они могут быть доброкачественными (карциноид) и злокачественными (атипичный карциноид, высоко- и низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы). Часто опухоль называют по синтезируемому гормону (гастринома, инсулома, ВИПома и др.). Чаще всего карциноиды возникают в червеобразном отростке, желудке и лёгком (см. ³).

Опухоли мягких тканей

Опухоли мягких тканей относительно часты. Число случаев впервые выявленных доброкачественных опухолей мягких тканей — 3 млрд пациентов в год, а злокачественных — около 30 млн. Злокачественные опухоли мягких тканей составляют примерно 1% всех злокачественных опухолей человека (см. ³).

Гистологическая классификация опухолей мягких тканей объединяет более 50 их разновидностей и основана на общепринятых критериях. Выделяют следующие виды опухолей.

Рис. 7-9.Фиброаденома молочной железы. Окраска гематоксилином и эозином (´100)

· По степени зрелости:

G доброкачественные опухоли из производных мезенхимы (фиброма, липома и др.);

G злокачественные опухоли (саркома).

· По гистогенезу и цитогенезу:

G из жировой ткани (адипозоцита) — липома, липосаркома;

G из фиброзной ткани (фибробласта и миофибробласта) — фиброма (рис. 7-12), фибросаркома (рис. 7-13);

G из фиброгистиоцитарных элементов — гистиоцитома, плеоморфная саркома;

G из гладкомышечной ткани — лейомиома, лейомиосаркома;

G из перицитов — перицитома;

G из скелетных мышц — рабдомиома, рабдомиосаркома;

G из сосудистой ткани — ангиома, ангиосаркома;

G из хрящевой и остеоидной ткани — хондрома, саркома;

G из примитивной мезенхимальной клетки — мезенхимомы, миксомы, гамартомы и их злокачественные аналоги.

Около 1 /₃ опухолей мягких тканей составляют липомы, 10% — сосудистые опухоли. Свойства опухолей зависят не только от гистогенеза, но и

Рис. 7-10.Плоскоклеточный высокодифференцированный ороговевающий рак лёгкого. Окраска гематоксилином и эозином (´100)

Рис. 7-11.Тубулярная умеренно дифференцированная аденокарцинома лёгкого. Окраска гематоксилином и эозином (´100)

локализации, возраста, пола пациента. Например, липомы чаще бывают у взрослых, обычно безболезненны, крайне редкая локализация — кисти рук и нижние конечности. Множественные липомы и ангиолипомы свойственны молодым мужчинам, болезненны при пальпации. Большинство сосудистых опухолей развивается у детей и взрослых до 20-летнего возраста, а ангиолейомиомы — в основном у женщин среднего возраста на нижних конечностях.

Этиология большинства опухолей мягких тканей не установлена. Их развитие может быть связано с воздействием химических канцерогенов (саркомы после действия диоксидов, входящих в состав гербицидов, пластмасс), радиации (пострадиационные злокачественные гистиоцитомы и остеосаркомы), онкогенных вирусов (герпеса, Эпстайна–Барр). Описаны опухоли мягких тканей с наследственной предрасположенностью, опухоли у членов одной семьи: липомы, ангиолипомы, саркомы при синдроме Ли–Фромени (мутации гена-супрессора ТР53) и у пациентов с наследственной ретинобластомой (мутации гена-супрессора Rb).

Для прогнозирования злокачественного потенциала сарком Национальным раковым центром Франции и Национальным институтом здоровья США разработаны системы количественной оценки параметров опухолей (количество митотических фигур на единицу площади, площадь некроза, уровень дифференцировки опухолевой ткани). Существует также система TNM определения стадии заболевания (I–IV стадии). По ней оценивают размеры опухоли, наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы и органы.

Опухоли из жировой ткани бывают доброкачественными (липома, липоматоз, липобластома, липобластоматоз, ангиолипома, миолипома, хондроидная липома, веретёно-клеточная, или плеоморфная липома, гибернома) и злокачественными (дифференцированная саркома, недифференцированная, миксоидная, плеоморфная липосаркома, липосаркома смешанного типа). В данной группе опухолей нередко обнаруживают хромосомные аберрации типа 12q13-15 (ген HMGIC), 8q11-13 (ген PLAG1), амплификацию участка 12q13-14, 12q13-21 (ген MDM2), транслокации t(12;16) и t(q13; p11).

· Липома —органонеспецифическая опухоль, может быть расположена в поверхностных (на глубине менее 5 см) и глубоких (более 5 см) слоях подкожной жировой клетчатки, синовиальной оболочке суставов, между мышцами. Макроскопически липома обычно имеет вид инкапсулированного образования жёлтого цвета, дольчатого вида, при локализации в суставах может иметь сосочковую поверхность. Микроскопически опухоль состоит из адипозоцитов. Они формируют дольковые структуры, разделённые фиброзно-сосудистыми перегородками. Изредка обнаруживают участки костной ткани (остеолипома), хрящевой (хондролипома), фиброзной (фибролипома), очаги миксоматоза (миксолипома).

· Липосаркома — органонеспецифическая опухоль, расположена чаще глубоко в жировой ткани (забрюшинной, паратестикулярной, средостения). Макроскопически обычно имеет вид инкапсулированного образования, редко с мультицентрическим ростом, дольчатого вида, бело-жёлтого цвета. Микроскопически высокодифференцированная липосаркома имеет липомоподобный, склерозирующий, воспалительный и веретёно-клеточный подтипы. В недифференцированной липосаркоме обнаруживают атипичные адипозоциты и саркоматозные элементы иного строения. Прогноз зависит от локализации и гистологического варианта опухоли. Наихудший прогноз имеют ретроперитонеальные липосаркомы недифференцированного типа. Метастазирование во внутренние органы происходит гематогенным

Рис. 7-12.Фиброма пищевода. Окраска гематоксилином и эозином (´100)

Рис. 7-13.Фибросаркома. Окраска гематоксилином и эозином (´200)

путём. Иммуногистохимическое типирование опухолевых клеток производят с помощью антител к протеину S-100.

Опухоли из фиброзной ткани построены из клеток, напоминающих фибробласты и миофибробласты. По классификации ВОЗ (2002 г.) в эту группу входят опухолеподобные процессы и доброкачественные опухоли (нодулярный фасциит, пролиферативный фасциит, пролиферативный миозит, ишемический фасциит, эластофиброма, фиброзная гамартома детей, миофиброма/миофиброматоз, фиброматоз, фиброма оболочек сухожилий, десмопластическая фибробластома, миофибробластома, кальцифицирующаяся фиброма апоневроза, ангиомиофибробластома, фиброма Гарднера, воспалительная миофибробластическая опухоль) и саркомы (низкодифференцированная миофибробластическая саркома, миксоматозно-воспалительная фибробластическая саркома, фибросаркома детей и взрослых, миксоидная фибросаркома, склерозирующаяся эпителиоидная фибросаркома).

Лейомиома — наиболее частая доброкачественная опухоль, она может быть обнаружена в матке, желудочно-кишечном тракте, мочевом пузыре. Полагают, что лейомиома развивается из перицитов сосудистой стенки вне зависимости от органной локализации. Лейомиомы матки имеют развитую строму, поэтому правильнее их называть лейомиофибромами. Лейомиосаркомы, как правило, отличают выраженные признаки злокачественности: быстрый инфильтрирующий (инвазивный) рост, ранние гематогенные метастазы, нередко вторичные изменения (некроз, ослизнение, кровоизлияния, кальцификация).

Стромальные опухоли — особая разновидность мезенхимальных опухолей с неизвестным прогнозом. Их находят в желудочно-кишечном тракте, прежде всего в желудке и кишечнике. Клетки стромальных опухолей экспрессируют маркёры различных производных мезенхимы (гладкомышечных, шванновских клеток). Диагноз ставят при иммуногистохимическом выявлении экспрессии клетками маркёра CD117 (c-kit).

Дата добавления: 2018-05-09 ; просмотров: 215 ;

Читайте также: