Вторая линия химиотерапии при неходжкинской лимфоме

Химиотерапия при лимфоме — это спасение жизни, которую иными способами сохранить не удастся. Конечно лекарства не обещают 100% радикальности, как операция при раке, но вместе с облучением это единственно возможное и эффективное лечение. Проблема в том, что лимфомы способны изменяться, что обещает рецидивы и независимость от терапии.

• Как проходит химиотерапия при лимфоме
• Химиотерапия при лимфоме Ходжкина
• Химиотерапия при неходжкинских лимфомах
• Возможные осложнения после химиотерапии при лимфоме
• Методы химиотерапии при лимфоме
• Противопоказания к применению химиотерапии при лимфоме
• Препараты, применяемые при химиотерапии
• Рацион и диета при химиотерапии при лимфоме
• Прогнозы для пациентов

Как проходит химиотерапия при лимфоме

При подавляющем большинстве злокачественных лимфом или лимфосарком химиотерапия подаётся на первое-второе и на третье, при некоторых клеточных вариантах после первой линии дополняется лучевой терапией в скромных, по сравнению с раковыми заболеваниями, дозах.

Роль облучения — поддержка достигнутого результата и дополнение его позитивом. Сегодня полностью отошли от радикальной программы лучевой терапии, несколько десятилетий доминировавшей при лимфоме Ходжкина, отказавшись от профилактического облучения не поражённых опухоль лимфоколлекторов. Из профилактического — только введение цитостатиков в спинномозговую жидкость, уменьшающее вероятность злокачественного поражения головного мозга и его оболочек.

Сегодняшнее противоопухолевое лечение лимфом отобрало самые результативные комбинации, учитывающие иммуногистохимические характеристики злокачественных клеток. Для каждого прогностического варианта определено оптимальное число циклов, возраст больного и его хронические болезни уже не противопоказание для активного лечения, потому что созданы лекарственные комбинации на все случаи болезни, тем не менее, ограничения по применению цитостатиков включены в стандарты.

Химиотерапия используется всегда, когда в ней есть необходимость и нет абсолютных противопоказаний. На выборе схемы лечения сказываются не только клеточный вариант и прогностические характеристики лимфомы, распространённость болезни по данным ПЭТ-КТ, но и исходное состояние здоровья пациента.

Химиотерапия при лимфоме Ходжкина

Лимфома Ходжкина (или по-старому лимфогранулематоз) — одно из самых благоприятно текущих заболеваний лимфоидной ткани. Ходжкинская лимфома входит в ограниченное число болезней, излечиваемых только одной химиотерапией, но важная ремарка: диагностированная на ранней стадии и с признаками благоприятного течения. Прогноз ожидается малооблачным при небольшом поражении — не более двух групп лимфоузлов в верхней или нижней половине тела — по одну сторону диафрагмы, лучше без вовлечения лимфоузлов средостения и с исходными нормальными клиническими и биохимическими анализами крови.

Каждого пациента после первичного обследования относят к трём основным группам, по стандартам которых будет проводится противоопухолевое лечение, во всех случаях на первом этапе проводится химиотерапия, затем результат закрепляется трёхнедельным облучением зон поражения.

Число курсов зависит от исходного поражения и прогноза, в лучшем случае при лимфоме I-II стадии предложат от 2 до 4 циклов четырёхкомпонентной схемы. При том же объёме поражения, но худших прогностических факторах, потребуется 4-6 курсов. Для повышения результативности первых два цикла у сохранных молодых пациентов заменяют на 6-компонентную схему, затем проводят 2 стандартных ABVD и можно уходить на облучение.

Распространенные стадии не обещают хорошего прогноза, поэтому химиотерапия длительная и многокомпонентная. Причём сколько циклов потребуется — 6 или 8, определят по результатам первых 4 циклов: если опухоль полностью ушла и ПЭТ это покажет — предложат пройти только два цикла, затем назначается трёх-четырёхнедельное облучение. При незначительном эффекте — 8 циклов и лучевая терапия на пораженные лимфоузлы.

У пожилых пациентов, в популяции это каждый третий больной, лечение выбирается с учетом хронической патологии. Так у курильщиков и страдающих болезнями легких в комбинацию не включают блеомицетин, накапливающийся в легочной ткани и вызывающий специфическое воспаление. При сердечной патологии кардиотоксичные антрациклины заменяют на другие противоопухолевые антибиотики.

Лимфома Ходжкина чувствительна к множеству цитостатиков, что позволяет найти оптимальную комбинацию, вплоть до применения одного-единственного цитостатика.

Химиотерапия при неходжкинских лимфомах

Неходжкинские лимфомы представлены множеством морфологических видов, каждый с особенностями течения и лечения. Разберём самые частые варианты заболевания.

Самая благоприятная по течению фолликулярная лимфома встречается в каждом пятом случае злокачественных лимфом у взрослых. В самом начале процесса без явных признаков активности не всегда требуется безотлагательная химиотерапия, у некоторых пациентов прогноз настолько неплох, что можно ограничиться облучением лимфомы либо длительным наблюдением с тщательным мониторингом анализов и регулярным обследованием каждые 3 месяца.

Сразу ХТ начинается только при вовлечении в злокачественный процесс любых органов или при поражении не менее трёх лимфатических зон с размером узлов более 3 сантиметров, или при лихорадке с потливостью, или при плохих показателях крови.

Оптимальный режим — R-CHOP, сочетающий сравнительно мягкие в плане осложнений алкилирующие цитостатики с иммунным препаратом ритуксимабом. Это моноклональное антитело при начальном и прогностически благоприятном процессе используют без ХТ — в монорежиме внутривенно, подкожно каждые 8 недель в течение двух лет применяют для поддержания позитивного результата после завершения циклов.

Вопрос о высокодозной химиотерапии с пересадкой костного мозга ставится при рецидиве или переходе фолликулярной лимфомы в более агрессивную, вероятность чего возрастает с течением времени, так через 10 лет переход в диффузную В-крупноклеточную лимфому отмечается у каждого шестого, а через 15 лет — у каждого второго. По истечении полутора десятилетий после первичного лечения частота рецидивов лимфомы сходит на нет.

У каждого третьего первичного пациента с лимфомой выявляют диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДВКЛ), ежегодно её диагностируют только у пяти из каждых ста тысяч россиян.

Стандарт химиотерапии при неагрессивном варианте ДВКЛ, позволяющий 80% больных прожить дольше пятилетки — 6 циклов комбинации CHOP с ритуксимабом. При полном уничтожении новообразований в результате лекарственного воздействия, возможно подключение лучевой терапии в обычной для лимфом дозе 30-36 грей, а при остаточных опухолевых очагах дозу облучения доводят до 36-40 Грей.

Аналогичная комбинация цитостатиков с иммунным препаратом неважно работает при агрессивном варианте и большом распространении, поэтому химиотерапию усугубляют уменьшением интервалов между циклами R-CHOP или переводят на многокомпонентные комбинации.

При неблагоприятном прогнозе всем пациентам уже на первой линии проводится профилактика поражения головного мозга — введение высоких дох метотрексата и цитарабина в спинномозговую жидкость.

После завершения основной программы поддерживающая химиотерапия не проводится из-за не столь хорошей чувствительности опухолевых клеток к лекарствам. При рецидиве крупноклеточной лимфомы прибегают к комбинациям 2-й линии и трансплантации стволовых клеток крови после высокодозной ХТ.

Периферическая Т-клеточная лимфома — каждый четвёртый случай злокачественного поражения Т-клеточного ростка кроветворения или каждая шестая лимфома. Морфологически группа представлена разнообразными клеточными вариантами. Агрессивно текущее заболевание, как правило, вовлекает не только лимфатические узлы, но и другие органы.

В первой линии используют традиционный CHOP, но в редких случаях удается отказаться от ВДХТ с аутологичной трансплантацией клеток костного мозга. Некоторые виды лимфом благоприятного течения отзываются на облучение и L-аспарагиназу. При отсутствии эффекта лечение подбирается индивидуально.

Лимфомы одного названия предполагают множество различных морфологических вариантов заболевания, внутри групп клетки различаются ИГХ-характеристиками, предполагающими возможности индивидуального подбора противоопухолевого лечения, поэтому специалисты нашей Клиники могут предложить не один-два стандарта, а десятки комбинаций ХТ.

Возможные осложнения после химиотерапии при лимфоме

Тошноту и рвоту уменьшает включение в схемы глюкокортикоидных гормонов. Многокомпонентные комбинации обязательно предваряются введением антиэметиков , приём которых продолжается после завершения терапии.

Для профилактики нейтропении через сутки после цитостатика вводят стимулятор КСФ, что помогает не снижать следующую дозу и не увеличивать интервал без лечения.
Повреждение миокарда характерно для антрациклинов, облучение средостения дополнительно увеличивает кардиотоксичность. Осложнение может проявиться через несколько лет, профилактика не разработана, поэтому у страдающих сердечно-сосудистыми болезнями из схемы исключают антрациклины.

При чувствительности к ХТ и большом распространении лимфомы возможно развитие синдрома лизиса опухоли (СЛО), когда вышедшие из погибшие опухолевых клеток вещества отравляют организм, приводя к почечной недостаточности и гиперкалиемии с фатальной аритмией. Индуцированный лекарствами распад опухоли научились предотвращать.

При пересадке донорского костного мозга высока вероятность отторжения — реакция трансплантат-против-хозяина. При высокодозной терапии отдается предпочтение пересадке собственных клеток даже при угрозе рецидива лимфомы. Рецидив можно вылечить, отторжение трансплантата фатально для пациента.

Методы химиотерапии при лимфоме

Пациент получает лечение всеми способами, кроме внутримышечных инъекций из-за раздражающего действия цитостатиков и опасности осложнений со стороны мягких тканей.

Большинство цитостатиков вводится внутривенно струйно — болюсно или капельно.

Частый компонент схем — преднизолон принимается в таблетках, цитостатик прокарбазин — в капсулах.

Ритуксимаб применяется внутривенно и подкожно, подкожные инъекции удобны для поддержки.

Профилактика нейролейкемии проводится интратекально — введением препарата в спинномозговой канал, потому что организм специальным гематоэнцефалическим барьером защищает головной мозг от проникновения лекарства в крови.

Противопоказания к применению химиотерапии при лимфоме

Абсолютные противопоказания к ХТ при лимфомах — только декомпенсация других хронических заболеваний с существенным снижением функции органов.

Препараты, применяемые при химиотерапии

При лимфомах применяется почти два с половиной десятка противоопухолевых препаратов, из которых составляют несколько десятков схем. Можно пересчитать по пальцам цитостатики, не используемые при лимфосаркомах.

Рацион и диета при химиотерапии при лимфоме

Прогнозы для пациентов

Эффективность лечения оценивают в середине программы и по её окончании, причём оптимально ПЭТ-КТ обследование.

На прогнозе сказывается очень много факторов, для каждого заболевания разработан свой прогностический индекс, поэтому и в диагнозе обязательно указывают прогностическую группу.
В конечном итоге перспективы на дальнейшую жизнь определяет результат химиотерапии и скорость развития рецидива.

Каждому хочется знать — что ждёт впереди, при злокачественном процессе важнее — как лечат и где лечат, потому что без современного обследования невозможно подобрать оптимальную терапию. В Европейской клинике всё проходит на очень высоком уровне, вы можете лично убедиться в этом.

Проведен краткий обзор современных подходов к лечению лимфом с неблагоприятным течением. Показана эффективность терапии второй линии при рецидивах и рефрактерном течении лимфом. Приведены собственные данные химиотерапии по схеме DHAP у пациентов с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими злокачественными лимфомами. Полученные данные свидетельствуют, что при неблагоприятном течении лимфом терапия второй линии по схеме DHAP позволяет добиться полной или частичной ремиссии у большей части пациентов. Курс обладает невысокой токсичностью и может проводиться в отделениях онкогематологии и химиотерапии силами стандартного штата медицинского персонала.

За последние десятилетия достигнут большой успех в лечении больных с лимфомами. Стандартная терапия первой линии позволяет достигать длительных полных ремиссий у большого числа пациентов. Однако количество пациентов, не достигших ремиссии на терапии первой линии или имеющих рецидив (Р) заболевания, составляет по разным источникам от 30 до 50%. Прогноз для этих больных неблагоприятный. Так, почти треть пациентов с лимфомой Ходжкина (ЛХ) или нечувствительны к индукционной терапии первой линии, либо имеют Р заболевания [1]. После достижения ремиссии у больных с поздними стадиями ЛХ частота развития Р достигает от 20% (при наличии 1–2 факторов риска) до 40% (при наличии ≥ 4 факторов риска). [2]. Для неходжкинских лимфом (НХЛ) общее количество неудач при первичной терапии так же велико и может достигать до 50% в зависимости от вида лимфомы. Таким образом, разработка новых схем и подходов в лечении больных с лимфомами из группы высокого риска является актуальным вопросом современной онкогематологии.

Одной из возможностей повышения эффек-

тивности терапии больных с лимфомами является включение в схему большего количества химиотерапевтических препаратов, обладающих синергичным действием. Так, в исследовании R.I. Fisher и соавторов [3] проводился анализ эффективности многокомпонентных схем ProMACE-CytaBOM, MACOP-B, m-BACOD по сравнению со стандартными курсами CHOP. Эффективность различных схем химиотерапии (ХТ) у 899 пациентов с распро-

страненными стадиями НХЛ высокой степени злокачественности была сопоставима. 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 44%, 3-летняя общая выживаемость — 52% (50% в группах ProMACE-CytaBOM и MACOP-B, 52% в группе m-BACOD и 54% в группе CHOP; р = 0,90) [3].

Для некоторых видов лимфом уже первичная терапия проводится по интенсивным схемам с высокодозовой консолидацией. В исследовании O.M. Howard и соавторов [4] на протяжении 2 лет оценивали эффективность терапии у 40 больных с впервые диагностированной лимфомой мантийной зоны. Все пациенты получили 6 курсов полихимиотерапии (ПХТ) по схеме R-CHOP, эффект терапии оценивали по клиническим данным и достижению молекулярной ремиссии путем определения транслокации BCL-1 и клональной реаранжировки IgH методом полимеразной цепной реакции. 48% пациентов достигли полной ремиссии (ПР) или неподтвержденной ПР, 48% имели частичную ремиссию (ЧР). Однако у 28 пациентов из 40 после терапии развился Р или прогрессия заболевания с медианой выживаемости, свободной от прогрессии, 16,6 мес. Таким образом, сделан вывод, что при лимфоме из клеток мантийной зоны стандартная ХТ по схеме СНОР +/– ритуксимаб малоэффективна [4].

При возникновении Р лимфомы ХТ первой линии значительно менее эффективна, чем при лечении впервые выявленных лимфом. В исследовании B. Coiffier [5] 54 пациента с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДККЛ), лимфомой из клеток мантийной зоны или другими В-клеточными лимфомами средней и высокой степени злокачественности были включены в про-

грамму монотерапии ритуксимабом после 1-го или 2-го Р, при первично-рефрактерном течении заболевания, прогрессии после частичного ответа на инициальную терапию. Общий ответ на терапию составил 31% (5 пациентов достигли ПР, 12 — ЧР). Пациенты с ДККЛ и лимфомой из клеток мантийной зоны имели ответ на терапию в 37 и 33% соответственно. Время до прогрессии составило 246 дней для 17 ответивших на терапию [5]. Таким образом, для пациентов с первично-рефрактерным течением лимфомы или при ее Р эффективность стандартной терапии неудовлетворительная. Для этой группы пациентов рассматривается стратегия интенсификации терапии.

Интенсификация лечения заключается в проведении схем ХТ второй линии, которая для части больных завершается высокодозовой ХТ (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). В качестве ХТ второй линии применяют схемы с использованием цитостатиков, которые ранее не применяли в терапии (с учетом перекрестной резистентности опухоли к химиопрепаратам). В последние десятилетия в качестве ХТ второй линии нередко используют платиносодержащие режимы (DHAP, ESHAP, ASHAP, EPIC, ICE и др.).

Такая терапия еще на этапе подготовки к проведению ВДХТ позволяет уменьшить опухолевую массу и добиться ремиссии у 30–50% пациентов. Лечение такими схемами ХТ является терапией выбора при невозможности проведения пациенту ВДХТ.

Проведено несколько рандомизированных исследований, подтвердивших статистически достоверное повышение выживаемости у больных с неблагоприятным течением ЛХ и НХЛ, которым проводили ХТ второй линии и затем ВДХТ.

В Великобритании BNLI (British National Lymphoma Investigation) провела рандомизированное исследование, сравнивающее эффективность ВДХТ по схеме BEAM (кармустин/этопозид/цитарабин/мелфалан) с последующей аутоТГСК с терапией аналогичными препаратами в немиелоаблятивной дозе, не требовавшей поддержки аутоТГСК (схема mini-BEAM) у пациентов с ЛХ, для которых стандартная ХТ оказалась неэффективной. 20 пациентов получили ВЕАМ + аутоТГСК, 20 — терапию по схеме mini-BEAM. В группе ВЕАМ умерло 5 больных (2 — по причинам, связанным с терапией, 3 — из-за прогрессии заболевания). В группе mini-BEAM умерло 9 пациентов (все от прогрессии заболевания). Различия были статистически недостоверны (p = 0,318). Однако бессобытийная выживаемость и выживаемость, свободная от прогрессии, были значимо выше в группе ВЕАМ + ВДХТ (p = 0,025 и p = 0,005 соответственно) [6].

Европейский опыт лечения ЛХ методом ВДХТ с аутоТГСК нашел подтверждение при использовании ВДХТ в Беларуси, России, Украине [7]. В четырех центрах трансплантации Республики Беларусь, Российской Федерации и Украины были проанализированы результаты лечения 184 больных с ЛХ с 1990 по

2003 г. Большинство больных, получивших ВДХТ, имели первично-рефрактерное течение болезни (44,8%) или множественные Р (24,6%). 156 (84,8%) больных перед ВДХТ получили реиндукцию ремиссии — ХТ второй линии. В качестве режима реиндукции у большинства пациентов применяли ХТ по схеме dexa-BEAM, DHAP или DHAP-подобные режимы. В качестве режима ВДХТ большинство (81%) больных получили ХТ по схеме ВЕАМ. После проведения реиндукционной терапии ПР удалось достигнуть у 21,2% больных, неподтвержденной ПР (нПР) — у 3,8% больных, ЧР — у 46,8%; стабилизация заболевания (СЗ) отмечена у 12,8%, прогрессирование заболевания (ПЗ) — у 15,4% больных. После проведения ВДХТ ПР была достигнута у 57,4% больных, нПР — у 10,8%, ЧР — у 15,9%, СЗ — у 10,8%, ПЗ — у 5,1%. На момент анализа медиана наблюдения за живущими пациентами составила 30 мес (от 3 до 139 мес), при этом 5-летняя общая выживаемость составила 60%, безрецидивная выживаемость — 69,7%, а выживаемость, свободная от неудач лечения, — 41,5%.

122 больных с Ри первично-рефрактерными НХЛ, получавшие режим DHAP в M.D. Anderson Cancer Center, продемонстрировали общую частоту ответов 41%, а 3- и 5-летняя выживаемость составила 18 и 7% соответственно. 7 пациентов умерли в ранние сроки (1 — ТЭЛА, 1 — субдуральная гематома, 2 — сепсис, 3 — синдром лизиса опухоли). 28 пациентов (22%) имели подтвержденную инфекцию [8].

В международное рандомизированное исследование PARMA за 1986–1994 гг. были включены 215 пациентов с Р НХЛ. Ответ на терапию (2 курса DHAP) получен у 109 пациентов. Затем 55 из них получили ВДХТ с аутоТГСК, а 54 продолжили лечение по схеме DHAP. Ветвь ВДХТ с аутоТГСК показала лучшие результаты: 5-летняя бессобытийная выживаемость в этой ветке составила 46 против 12% в ветке DHAP, а общая выживаемость 53 против 32%. В исследование включали только пациентов молодого возраста с первым химиочувствительным Р [9].

Сальвадж-терапия при ЛХ как самостоятельная терапия и как терапия для уменьшения опухолевой массы перед ВДХТ проводится по разным схемам ПХТ. Продолжается дискуссия о том, какие режимы являются в такой ситуации оптимальными. Так как схема DHAP продемонстрировала высокую эффективность при НХЛ, была оценена ее эффективность при Р и рефрактерном течении ЛХ. Пациентам проводили два цикла DHAP (дексаметазон 40 мг внутривенно в 1–4-е сутки, цисплатин 100 мг/м 2 в виде 24-часовой внутривенной инфузии в 1-е сутки, цитарабин 2 г/м 2 2 раза с интервалом 12 ч во 2-е сутки). Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) в дозе 5 мкг/кг вводили с 4-х по 13-е сутки. Все пациенты, достигшие после 2 курсов DHAP ПР и ЧР, были рассмотрены как кандидаты для проведения ВДХТ. Из 102 пациентов в среднем возрасте 34 года (от 21 года до 64 лет) 42% имели поздний Р, 29% — ранний Р,

12% — более 2 Р заболевания и 16% были рефрактерны к первичной терапии. Частота ответов после 2 курсов DHAP составила 89% (21% — ПР, 68% — ЧР). Лейкоцитопения IV ст. по ВОЗ отмечена у 43% (средняя длительность — 1,1 дня, интервал от 0 до 6 дней); тромбоцитопения IV ст. по ВОЗ — у 48% (средняя длительность — 1,4 дня, интервал — от 0 до 11 дней). Никто из пациентов не имел инфекций с летальным исходом, связанным с терапией. Курсы ХТ проводили со средним интервалом — 21 день [10].

В другом исследовании сравнивали эффективность

СНОР + ритуксимаб и DHAP + ритуксимаб с последующей аутоТГСК в качестве первой линии терапии при поздних стадиях лимфомы из клеток мантийной зоны. После 3 курсов R-СНОР у 4 больных достигнута ПР, у 37 — ЧР, у 3 — СЗ. После 3 курсов R-DHAP ПР достигнута у 14 больных, у 23 — ЧР, у 3 — СЗ. Всем ответившим на терапию проведена ВДХТ с аутоТГСК. ПР не отмечено только у 1 пациента [11].

Схемы ХТ, основанные на комбинации препаратов платины и цитарабина, являются стандартом для многих клинических ситуаций. В ряде исследований продемонстрированы их терапевтические возможности, оценена токсичность. Однако в Украине применение схем второй линии в адекватных дозах неоправданно занижено. Нередко в случае неудач стартовой терапии проводятся модифицированные схемы первой линии, либо в схемах терапии второй линии необоснованно занижаются дозы цитостатиков по сравнению со стандартными. На наш взгляд, это объясняется преувеличенными опасениями возникновения неконтролируемых осложнений, слабо развитой технической базой отделений онкогематологии и ХТ.

В качестве схемы второй линии в терапии ряда

лимфом в отделении онкогематологии Национального института рака был выбран доказавший свою эффективность блок ПХТ DHAP, который основан на синергизме действия цисплатина и цитарабина. В то же время это одна из наиболее простых схем для выполнения в условиях обычного гематологического отделения. В Киевском центре трансплантации костного мозга ХТ DHAP применяют как один из вариантов терапии второй линии перед ВДХТ.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего в двух центрах терапию по схеме DHAP получили 22 человека, общее количество курсов составило 46 (от 1 до 3 курсов у пациента). В исследуемой группе было 7 мужчин (31,8%) и 15 женщин (68,2%). Средний возраст пациентов — 31,8 года (минимальный — 17, максимальный — 56 лет); в исследуемой группе дети в возрасте до 18 лет составили 9,1% (2 пациента). Диагноз ЛХ установлен в 12 пациентов (54,5%), НХЛ — в 10 (45,5%). На момент начала терапии 54,5% (12 человек) имели первично-рефрактерное течение, 18,1% (4) — ранний Р заболевания, 27,4% (6) — поздний Р. I–II ст. заболевания перед началом терапии DHAP выяв-

лена у 9 пациентов, III–IV ст. — у 13 пациентов. В-симптомы перед проведением DHAP зарегистрированы у 77,3% (17 пациентов). Поражение костного мозга перед проведением DHAP выявлено у 3 пациентов, поражение легких — у 5, поражение других экстралимфатических органов — у 4.

Предшествующую лучевую терапию (ЛТ) получили 14 из 22 пациентов. Все пациенты ранее получили от 4 до 30 курсов ХТ (в среднем — 11 курсов). Химиопрепараты в схеме DHAP вводили в таком режиме: дексаметазон — 40 мг внутривенно в 1–4-е сутки, цисплатин — 100 мг/м 2 24-часовая инфузия в 1-е сутки, цитозар — 2 введения по 2 г/м с интер-

валом 12 ч (суммарно 4 г/м 2 ) во 2-е сутки.

Сопроводительная терапия заключалась в назначении внутривенной инфузии кристаллоидов до 3 л/м 2 и обеспечении адекватного диуреза, введении центральных противорвотных в максимальных терапевтических дозах. У всех больных был обеспечен венозный доступ (центральный или периферический венозный катетер), проводился контроль баланса жидкости каждые 6 ч, контроль электролитов ежедневно или через день. Введение цитозара в высоких дозах сопровождалось профилактическим назначением глазных капель дексаметазона, внутривенным введением витамина В 6 .

Все пациенты при нейтропении III–IV ст. профи-

лактически получали ципрофлоксацин 1000 мг/сут в 2 приема перорально, флуконазол 100 мг/сут перорально, соблюдали низкобактериальную диету, домашнюю изоляцию. При необходимости назначения Г-КСФ его применяли подкожно в дозе 5 мкг/кг/сут.

Оценку эффективности терапии проводили по критериям International Working Group Response Criteria. ПР определяли как полное исчезновение всех симптомов заболевания (100% редукция опухолевой массы), ЧР — как уменьшение опухолевой массы более чем на 50% при отсутствии увеличения других лимфоузлов, печени, селезенки; отсутствие поражения новых участков. Общий ответ (ОО) определяли как сумму частоты достижения ПР и ЧР. СЗ называли статус, при котором не была достигнута ПР или ЧР, но при этом нет признаков прогрессирования. ПЗ определяли для категории больных, у которых была достигнута ЧР или СЗ, после чего появились новые очаги поражения или наблюдалось увеличение лимфоузлов (суммы наибольших размеров) более чем на 50%. Р заболевания называли увеличение старых или появление новых очагов поражения у пациентов с ранее достигнутой ПР [12]. Оценку токсичности проводили с использованием шкалы токсичности СТСАЕ v3.0 /march 31, 2003, Publish Date: December 12, 2003/. Статистический анализ проводился сравнением данных по кри-

терию Пирсона с использованием пакета статистических программ Statistica 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУДЖЕНИЕ

Оценка результативности терапии с использованием схемы DHAP в исследуемой группе показала, что ОО на лечение составил 63,7% (14 человек), при этом 18,2% (4) достигли ПР, 45,5% (10) — ЧР. У 22,7% (5 пациентов) зарегистрирована СЗ, у 13,6% (3) — ПЗ на терапии.

Была проведена оценка эффективности терапии в зависимости от статуса заболевания (ранний/поздний Р или первично-рефрактерное течение), стадии заболевания, наличия В-симптомов, экстранодального поражения, наличия предшествующей ЛТ. У больных с первично-рефрактерным течением ОО составил 58,3% (50% — ЧР и 8,3% — ПР), с ранним Р заболевания — 50% (во всех случаях ЧР) и с поздним Р — 66,6% (50% — ЧР и 16,7% — ПР). СЗ отмечали у

16,6% при первично-рефрактерном течении, у 50% — при раннем Р заболевания; при позднем Р заболевания таких случаев не было. ПЗ на терапии зарегистрирована у 25% при первично-рефрактерном течении и у 33,3% при позднем Р заболевания, у больных с ранним Р случаев ПЗ на терапии не было. При анализе эффективности терапии в наблюдаемой группе выявленные различия не оказались статистически достоверными (р > 0,05), что, вероятно, связано с малым количество анализированных пациентов.

Стадия заболевания (I–II против III–IV) досто-

верно не влияла на успех терапии (достижение ОО): 66,6 против 53,8% соответственно (p > 0,05).

В-симптомы перед DHAP имели 77,3% (17 пациентов). В этой группе процент неудач (ПЗ на терапии) составил 35,3% (6 человек). ОО достигнут у 41,2% пациентов (ПР — 5,9% и ЧР — 35,3%). У пациентов, начинавших терапию второй линии без В-симптомов, ОО составил 80% (ПР — 20%, ЧР — 60%). Однако разница в достижении ОО и в количестве Р не оказалась статистически достоверной (p > 0,05). Наличие экстранодального поражения /Е+/ существенно не сказалось на частоте достижения ОО (77,7% при

/Е+/ против 69,2% при /Е–/, однако при наличии

/Е+/ ПЗ на терапии составила 33,3%, в то время как при /Е–/ ПЗ была у 7,7% пациентов (p > 0,05).

Среди 14 пациентов, получавших ранее ЛТ, ОО достигнут в 64,2% (9 человек), у не облучавшихся до терапии второй линии ОО был достигнут у 37,5% (3 человека) (p > 0,05).

Анализ токсичности терапии по схеме DHAP в группе анализируемых пациентов представлен в таблице. Ни один из пациентов не потребовал проведения интенсивной терапии осложнений и реанимационных мероприятий. Г-КСФ назначали для сокращения интервалов между циклами, при фебрильной нейтропении, для мобилизации стволовых гемопоэтических клеток. Только одному пациенту показана трансфузия тромбоконцентрата. Трансфузию эритромассы не проводили никому.

Таблица Проявления токсичности терапии по схеме DHAP

Опасна ли неходжкинская лимфома на ранней стадии?

Врач может посоветовать просто подождать и понаблюдать за симптомами. Это вовсе не означает, что вам отказывают в лечении. Вы сдадите весь необходимый спектр анализов и скорее всего будете помещены в стационар на время диагностики. Просто в случае с неходжкинскими лимфомами на ранних стадиях бывает трудно определить тип болезни и подобрать адекватные процедуры. На этапе наблюдения вам предстоит обсудить, какое лечение подходит лучше всего.

Этот вид рака хорошо поддается химиотерапии, лучевой терапии и иммунотерапии как сразу после постановки диагноза, так и спустя некоторое время. И большинство пациентов живут так же долго (а может быть даже дольше), поскольку удается собрать более точный анамнез и разработать лучшую стратегию лечения.

При этом вам скорее всего не придется иметь дело с побочными эффектами лечения, вроде выпадения волос, тошноты, сопутствующих инфекций.

К примеру, тип неходжкинской лимфомы, называемый фолликулярной лимфомой, часто рекомендуют сначала понаблюдать перед тем, как приступить к активному лечению.

Тот же подход применяют и для других разновидностей:

Лимфома маргинальной зоны;

Лимфоплазмоцитарная лимфома (также известная как макроглобулинемия Вальденстрема);

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), или малая лимфоцитарная лимфома (МЛЛ).

Нодулярную лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием также показано сначала понаблюдать перед началом лечения. Однако это достаточно редкое заболевание, подобный диагноз ставят лишь 5% всех больных лимфомой Ходжкина.

Неходжкинская лимфома: перед лечением

Отсутствие активного лечения не означает отказ от посещения врача. Вам предстоит показываться онкологу каждые 3 – 6 месяцев и обстоятельно рассказывать ему о своем самочувствии. В первую очередь обращайте внимание на чувство усталости (как часто оно возникает, по каким причинам, сколько длится и т.д.).

Во время каждого посещения предстоит сдавать биопсию лимфоузлов, чтобы проконтролировать разрастание опухоли.

Врач также может назначить несколько типов анализов крови и скрининговые тесты: компьютерную томографию, МРТ или позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ).

Кроме того, на более поздних стадиях лимфомы может понадобиться биопсия костного мозга.

Все эти процедуры должны подтвердить, что рак не затрагивает жизненно-важных органов (легкие, сердце, почки) и по-прежнему локализован в лимфоузлах.

В перерывах между приемами внимательно следите за своим самочувствием. Сразу же звоните своему онкологу, если вы:

начали терять аппетит и не можете есть;

стремительно теряете вес, но питаетесь как обычно;

устаете сильнее, чем раньше, и долго не можете восстановить силы;

периодически чувствуете сильный жар, сильно потеете;

чувствуете зуд в разных частях тела;

наблюдаете разрастание лимфоузлов, которые уже были слегка припухшими.

Некоторые из этих симптомов могут вызывать и другие болезни – например, инфекции. Онколог может посоветовать последить за ними пару дней, чтобы проверить, не исчезнут ли они. Если их провоцирует неходжкинская лимфома, в любом случае будет время на подготовку к лечению.

Время наблюдения за болезнью нужно потратить с пользой. Во-первых, нужно пересмотреть режим питания и в случае необходимости сбросить лишний вес, во-вторых, полностью отказаться от алкоголя и курения, в-третьих, начать регулярно заниматься физическими упражнениями и укреплять иммунитет.

Крайне важно, чтобы организм получал все питательные вещества и микроэлементы в нужных количествах. Поэтому откажитесь от случайных перекусов и вредной пищи, переключитесь на овощи и фрукты, белковую еду, а при необходимости принимайте витамины.