Вопросы онкологу по раку яичников

Почему большинство случаев рака яичников у женщин приходится на возраст после 50 лет? Как связан рак яичников с отсутствием беременности и грудного вскармливания? С раком груди?

На сегодняшний день выделяют несколько факторов, которые повышают риск развития рака яичников: гормональный, генетический, алиментарные факторы, к которым относится экология и питание, и социальные факторы.

Многочисленные эпидемиологические исследования показывают влияние гормональных факторов в группах пациенток, у которых либо раньше начиналась менструация, либо поздно наступала менопауза.

Прямой связи с гормональными нарушениями в организме в этих исследованиях не наблюдалось. Однако установлено, что повышенное количество эстрогенов, во-первых, участвует в развитии рака молочной железы, а во-вторых, может повысить риск развития рака яичников.

Эти гормональные нарушения связаны, в основном, с процессами овуляции. При выходе яйцеклетки из яичника в каждом менструальном цикле происходит незначительное повреждение коркового слоя яичника. Эти повреждения эпителия накапливаются и могут приводить к перерождению эпителия в рак, поэтому женщины в возрасте после 40 лет и попадают в группу риска. Также приводить к перерождению ткани в рак могут воспалительные процессы, кисты яичников, эндометриоз.

Напротив, беременность и грудное вскармливание уменьшают количество овуляций в жизни женщины, с чем и связано предположение, что материнство снижает риск развития онкологии. Это подтверждает статистика: установлено, что в странах с низкой рождаемостью (а это, как правило, развитые страны) рак яичников встречается чаще. В развивающихся странах с высокой рождаемостью риск развития рака яичников намного ниже.

Сейчас проверяются гипотезы о том, насколько повышают риск развития рака препараты, стимулирующие работу яичников, например, эстрогены. В то же время, имеются данные, что контрацептивы с эстрогенами и прогестинами уменьшают риск развития данного заболевания.

Что такое гены BRCA и как они связаны с раком яичников и раком груди? Надо ли носителям мутировавших генов на всякий случай удалять яичники, как Анджелина Джоли удалила грудь?

Наиболее важным фактором развития рака яичников последние годы считают генетический. Всевозможные повреждения ДНК происходят в организме каждую секунду и могут приводить к развитию опухоли. Однако выявлены определенные гены-супрессоры, которые блокируют опухолевый рост. К таким генам, которые участвуют в восстановлении ДНК и сдерживают развитие опухолевого процесса, как раз и относятся BRCA1 и BRCA2.

Если же в этих генах имеются мутации, то механизм, который восстанавливает поврежденные ДНК, не работает, количество мутаций в ДНК накапливается и развивается злокачественная опухоль. По имеющейся статистике, к 70 годам у 44% носителей мутированного гена развивается злокачественная опухоль яичников. А частота мутации гена BRCA среди больных раком яичников превышает 15%.

Генетические мутации BRCA1/2 наследуемы и часто встречаются в семьях, где кто-то болел или болеет раковым заболеванием. Не обязательно раком яичников или молочной железы — сейчас уже есть данные, что меланома, рак поджелудочной железы и ряд других опухолевых заболеваний в семьях также влияют на предрасположенность к развитию рака яичников. Поэтому члены таких семей должны быть на особом учете и проходить обследования.

Что касается таких решительных мер, как профилактическое удаление яичников и молочных желез, то исследования действительно показывают значительное снижение риска развития опухоли в этих случаях. Однако в нашей стране юридически данные виды операции не разрешены.

Какие есть способы ранней диагностики рака яичников? Диагностируется ли он на УЗИ?

К сожалению, скрининг для рака яичников не показал свою значимость. Ни УЗИ, ни определенные маркеры не показывают на ранних этапах данную патологию. С помощью ультразвукового исследования можно увидеть кисты, опухолевые изменения, и если есть подозрения на злокачественную опухоль, то пациентку обязательно нужно направить к онкологу и сделать анализ крови на маркер CA125.

Так что на сегодняшний день раннюю диагностику ракового заболевания может обеспечить онконастороженность самих женщин.

Действительно ли симптомы рака яичников могут напоминать расстройство желудка? Если женщина пойдет с болью в животе к гастроэнтерологу, он заподозрит неладное?

Рак яичников имеет имплантационный характер прогрессирования: метастазирование идет по серозной оболочке кишечника, желудка, печени, также появляется жидкость в брюшной полости. Поэтому часто пациентка жалуется на расстройство желудка, боли в эпигастральной области, в правом подреберье. Такие симптомы, как увеличение живота и запоры, появляются уже на 3-4-й стадии рака.

Проблема своевременной постановки диагноза заключается в отсутствии уникальных симптомов. Даже в Москве, где медицина на достаточно высоком уровне, с момента появления у женщины жалоб до первого визита к онкологу проходит от 4 месяцев до полутора лет. Все это время она может проходить обследования по месту жительства у терапевта, но правильный диагноз установлен не будет. 80% пациенток попадают к онкологу уже на 3-4-й стадии рака яичников. Единственный путь, который может изменить скорбную ситуацию — это информирование и обучение медицинских работников первичного звена.

КЛИМАКС В РАЗГАРЕ. КОГДА МОЖНО ВЗДОХНУТЬ СПОКОЙНО?С Момента последней менструации прошел год, а неприятные симптомы климакса все дают о себе знать?

Но климакс – это вовсе не приговор красоте и здоровью! Многие женщины в 50 лет чувствуют себя лучше 30-летних, а элегантность некоторых дам. Узнать больше. SlickJump ® Есть противопоказания. Посоветуйтесь с врачом.

Если опухоль обнаружена, то операция обязательна? Существуют ли варианты лекарственной терапии?

Да, основным методом лечения рака яичников является, конечно, оперативное: удаление первичной опухоли, большого сальника, всех видимых опухолевых изменений в брюшной полости.

Вне зависимости от стадии заболевания после операции пациенты проходят химиотерапию. Обойтись без химиотерапии можно только на очень ранней стадии, но из-за сложности обнаружения заболевания таких случаев мало. Часто во время операции оказывается, что стадия рака гораздо больше, чем предполагалось по данным обследования.

За многие годы большое количество всевозможных таргетных (или целевых) препаратов изучалось при раке яичников, но на сегодня из этой группы только один препарат зарегистрирован для лечения данной патологии.

С увеличением наших познаний в биологии рака ученые обнаружили, что в опухолевых клетках с мутацией гена BRCA ряд механизмов восстановления ДНК выключены. Для пациенток — носителей данных мутаций разработали препараты, которые блокируют другие механизмы восстановления ДНК, ДНК не восстанавливается, и опухолевая клетка погибает.

Это так называемые PARP-ингибиторы. Практическое применения этих препаратов показало преимущество использования их в поддерживающем режиме у пациенток с рецидивом рака яичников с мутацией гена BRCA1/2, у которых удалось достичь полного или частичного ответа на химиотерапию с применением препаратов платины. Такие препараты выводят лечение пациенток, страдающих раком яичников, на качественно новый уровень и улучшают их выживаемость.

Можно ли сформулировать порядок действий для профилактики рака яичников — в каком возрасте какие обследования проходить женщине?

Профилактика рака яичников связана с уже упомянутыми факторами риска: правильное питание, своевременное лечение воспалительных процессов, обследование и лечение кист, лечение эндометриоза и других предраковых заболеваний.

Те, у кого выявлена генетическая мутация, встают на учет к генетику и проходят специальную скрининговую диагностику с раннего возраста. Мутация BRCA1/2 может проявляться и в виде рака молочной железы, и виде рака яичников, поэтому женщины группы риска должны проходить осмотр у гинеколога и маммолога регулярно с 25 лет. С 25-30 лет раз в год необходимо делать МРТ молочных желез и маммографию, с 35 лет — УЗИ яичников, малого таза и брюшной полости, а также анализ крови на определение маркера CA125.

Главным помощником женщины может быть ее собственная информированность и онконастороженность. Рекомендую каждой женщине после 30-35 лет регулярно проходить осмотр у гинеколога и проверять молочные железы.

Добрый день!
Можно ли у вас платно прооперироваться и проконсультироваться?
И онлайн может можно получить консультацию?

Здравствуйте. Онлайн консультаций нет, операции в клинике не проводятся.

Рак яичников.прошла 6 курсов химии по 6 капельниц,держусь только на рефноте,который покупаю сама,т.к.мне отказывают в бесплатном обеспечении,мотивируя тем,что при раке яичников он не применяется.Как получить для врачей письменное подтверждение, что мне рефнот показан, ведь я уже три года только на нем и держась.

Если мы Вам напишем консультацию с назначением Рефнота, это все равно не будет поводом для выдачи Вам Рефнота бесплатно, так как данный препарат не предусмотрен на сегодняшний день выдаваться бесплатно здравоохранением. Только покупать за свой счет

Здравствуйте! Была у вас на консультации у онколога 18 марта. Мне прописали рефнот и ингарон. Но ингарон мне назначили 100 000Ме. Хотя везде в инструкциях написано что при злокачественных образованиях и во время химии суточная доза составляет 500 000Ме. Будет ли эффект от такой малой дозы?

Здравствуйте. Основной эффект нужно ожидать от Рефнота, а Ингарон только усиливает действие Рефнота. Если доктор назначил Ингарон по 100000МЕ, рекомендуем придерживаться этой дозировки.

Здравствуйте, можно ли лечить таким образом плоскоклеточный рак шейки матки с небольшим распространением на кишку и лимфоузлы . Химию не делала .

В нашей клинике мы проводим лечение пациентов с подобными диагнозами. Для назначения лечения, Вам необходимо приехать на консультацию к нашему специалисту, приехать можно без пациента, но обязательно иметь на руках историю болезни пациента, чтобы доктор мог с ней ознакомиться. Стоимость первичной консультации – 2 500 руб. Запись по телефону (495) 374 75 55

День добрый.интересует лечение метастазов наступивших после опухоли рака шейки матки..

Как в кратчайшие сроки можно попасть на лечение в вашу клинику? Рак 4 стадии с метостазами. Мы из Свердловской обл.

Здравствуйте, В нашей клинике мы проводим лечение пациентов с подобными диагнозами. Для назначения лечения, Вам необходимо приехать на консультацию к нашему специалисту, приехать можно без пациента, но обязательно иметь на руках историю болезни пациента, чтобы доктор мог с ней ознакомиться. Стоимость первичной консультации – 2 500 руб. Запись по телефону (495) 374 75 55

можно ли пройти лечение по омс

по ОМС пока не работаем

Добрый вечер! Подскажите, пожалуйста, сколько стоит консультация врача? Возможно ли лечение по КВОТе или по ОМС?

Здравствуйте. 2500р. на счет ОМС вопрос решается.

Добрый день. Маме (71 год) в декабре 2016 года сделана операция. Выставлен диагноз: ЗНО тела матки: St:1;T1 N0 M0. 08.11.2018 года МРТ таза показало:признаки выраженного асцита, вероятнее всего на фоне вторичного поражения брюшины, тазовой, паховой лимфоаденопатии. Виртуальная колоноскопия: признаки канцероматоза брюшины и большого сальника, асцита, крупных лимфоузлов панкреатодуоденальной зоны; признаки трансверзоптоза, сигмоидита.УЗИ гинекологическое: признаки объемных образований малого таза исходящих вероятно из стенок кишечника. Есть сопотствующие заболевания: Helycobacter pylori (ремиссия) и гепатит В (ремиссия). В настоящее время готовимся к первой химиотерапии. Что еще необходимо сделать, чтобы пройти цитокинотерапию. С уважением Наталья

Здравствуйте. Нужно записаться на консультацию по телефону клиники.

Здравствуйте. У меня вопрос у мамы рак шейки матки в 2017 году была химия и лучевая через год снова образовалась опухоль. Иммунитет слабый и наши врачи не берутся. Возможно у вас что-то сделать?

Здравствуйте. Можете записаться в нашу клинику на консилиум с участием химиотерапевта, также показано будет проведение цитокинотерапии.

События

Химиотерапия бесплатно по полисам обязательного медицинского страхования (ОМС)

Нобелевская премия за иммунотерапию рака

Радиометки появились на медицинских картах в Москве

Мутации генов BRCA, Анджелина Джоли, рак груди и рак яичников

Смертность от рака яичников стоит на 8-м месте среди причин смертности женщин от онкологических заболеваний. Из-за отсутствия свойственных только этому заболеванию симптомов, рак яичников до сих пор диагностируют довольно поздно. Что может современная медицина, с ее генетическими исследованиями и новыми препаратами, а что зависит от самих женщин, рассказывает онколог Светлана Хохлова.

Какие есть способы ранней диагностики рака яичников? Диагностируется ли он на УЗИ?

Если опухоль обнаружена, то операция обязательна? Существуют ли варианты лекарственной терапии?

1. Что из себя представляют яичники?

— Яичники — это парные женские половые железы, которые располагаются в полости малого таза. Именно в них развиваются и созревают женские половые клетки. Яичники также выполняют эндокринную функцию — являются железами внутренней секреции и вырабатывают половые гормоны.

2. Что такое киста яичника?

— Это опухолевидное доброкачественное образование в яичнике, которое исчезает самостоятельно с течением времени (обычно через 1-3 месяца).

3. Какими бывают кисты яичников?

Их подразделяют на следующие виды:

Фолликулярные кисты (нелопнувший большой фолликул).
Кисты желтого тела (чрезмерно большое желтое тело). Желтое тело — это временная железа внутренней секреции в женском организме, которая образуется после овуляции и вырабатывает гормон прогестерон. Свое название она получила благодаря желтому цвету содержимого.

4. Как распознать кисту?

— По характерным признакам на ультразвуковой диагностике.

Обычно врачи назначают это обследование при подозрениях на опухоль. Тем не менее, даже если выясняется, что в яичниках именно киста, необходимо проведение контрольных исследований.

В случае динамического наблюдения кисты проходят самостоятельно, а вот опухоли остаются. Большое количество врачей в настоящее время придерживается мнения, что в лечении функциональных кист яичников нет необходимости. Но наблюдать за ними обязательно нужно.

5. Что такое опухоли яичников?

— Это новообразования, возникающие из тканей яичника, которые самостоятельно не исчезают.

Опухоли яичников делятся на:

доброкачественные;
злокачественные — отличаются от доброкачественных агрессивным ростом и способностью к метастазированию (распространению по всему организму);
пограничные (с некоторыми признаками злокачественности).

По клеточному происхождению опухоли яичников подразделяют на:

Эпителиальные. Составляют до 90% опухолей яичников. К ним относятся доброкачественные и злокачественные серозные, муцинозные, эндометриоидные и светлоклеточные опухоли.
Герминогенные — опухоли из клеток полового тяжа. Составляют до 5% в структуре опухолей яичников. К ним относятся тератомы, дисгерминомы, опухоли эндодермального синуса и хориокарциномы.
Сторомальные. Самые редкие опухоли, происходящие из соединительнотканных структур, продуцирующих эстрогены и прогестерон. Такими являются гранулезоклеточные опухоли, текафолликуломы и опухоли из клеток Сертоли-Лейдига.

6. Что может повлиять на развитие рака яичников?

— Серьезные эпидемиологические исследования выявили следующие факторы риска для рака яичников:

7. Что, наоборот, оказывает положительное влияние на работу яичников?

возраст 25 лет или моложе при первой беременности;
большое число беременностей;
применение оральных противозачаточных препаратов;
грудное вскармливание.

Интересно и то, что, по данным некоторых исследований, защитные факторы или факторы риска по развитию рака яичников связаны с пищевыми привычками. Например:

1. Избыточный вес/ожирение увеличивает риск рака яичников на 80% в возрасте между 50 и 70 годами.

2. Диета с малым содержанием жиров снижает риск рака в целом. В одном из исследований через 4 года женщины, снизившие употребление жиров, имели риск развития рака яичников на 40% меньше.

3. Другие исследователи обнаружили, что потребление не менее одной чашки чая каждый день снижает примерно на 50% риск рака яичников.

Однако, важно отметить, что различные исследования зачастую дают противоречивую информацию. Каждая ситуация уникальна, и ее нужно оценивать индивидуально.

8. На какие симптомы обязательно стоит обратить внимание?

Клиническими проявлениями опухолей яичников могут быть:

боли и чувство тяжести внизу живота;
нарушение мочеиспускания и дефекации;
вздутие кишечника;
увеличение размеров живота;
нарушение менструального цикла
бесплодие.

В случае злокачественных опухолей яичников на первое место могут выходить жалобы, которые, казалось бы, совсем не связаны с органами малого таза. Например, одышка или отеки конечностей. Такие симптомы свидетельствуют о запущенности заболевания.

— Опухоли яичников могут протекать совершенно бессимптомно! В таких случаях этот диагноз обычно обнаруживается только при проведении профилактического обследования.

9. Каким может быть лечение?

— Все зависит от вида опухоли. Каждый случай индивидуален. Наиболее часто применяется хирургический метод лечения.

При доброкачественных образованиях выбор врачей обычно падает на лапароскопические операции разных объемов и различной степени сложности (лапароскопия — метод хирургии, в котором операции на внутренних органах проводят через небольшие отверстия). Однако нередко выполняются и полостные операции (вскрытие брюшной полости посредством разреза, который может быть поперечным или продольным). Все опять же зависит от ситуации.

При выявлении злокачественных опухолей оперативное и консервативное лечение проводится в специализированных стационарах.

10. Можно ли как-то предотвратить проблему?

— Одна из главных задач современной практической гинекологии — ранняя диагностика опухолей яичников. В настоящее время нет признанных скрининговых программ по выявлению рака яичников. Тем не менее, наиболее эффективными методами остаются осмотр на гинекологическом кресле в сочетании с ультразвуковым исследованием органов малого таза.

При обнаружении опухолевидных образований с целью дифференциации, уточнения диагноза и эффективности проводимого лечения в крови определяются специфические белки — онкомаркеры СА 125 и HE4, рассчитывается прогностический индекс ROMA. По результатам ультразвукового исследования и определения онкомаркеров можно провести подсчет риска злокачественности с помощью современных расчетных программ, разработанных международными группами врачей-исследователей. Например с очень высокой достоверностью программа ADNEX — модель группы IOTA (I — International, O — Ovarian, T — Tumor, A — Analises) может предсказать риск малигнизации (перерождения), что помогает определить, в каком лечебном учреждении и каким методом лучше проводить лечение.

Помимо этого, для уточнения клинической ситуации может понадобиться проведение таких диагностических методик как МРТ, КТ, гистероскопия, диагностическая лапароскопия, колоноскопия, фиброгастроскопия и других.

Факторы, которые связаны с низким риском развития рака яичников
Симптомы рака яичников
Диагностика рака яичников
Лечение рака яичников
Хирургическое лечение рака яичников
Системное лекарственное лечение (химиотерапия) рака яичников
Наблюдение пациенток с раком яичников
Цены в Европейской онкологической клинике на лечение рака яичников

Этиология развития опухолей яичников, как и для большинства опухолей человека, до конца неизвестна. Но существуют определенные факторы риска развития данного заболевания у женщин:

До 10% случаев рака яичников являются семейными. Риск рака яичников повышен при наличии родственницы, больной раком молочной железы или яичников, особенно выявленным в детородном возрасте. Генетическая предрасположенность у женщин, носительниц мутаций генов BRCA1 или BRCA2. Поэтому при подозрении на генетическую предрасположенность к развитию опухолей молочной железы или яичников проводится генетическое обследование на наличие/отсутствие мутаций генов BRCA1 или BRCA2.
Также считается, что раннее наступление менархе и позднее наступление менопаузы увеличивает риск развития рака яичников.

Факторы, которые связаны с низким риском развития рака яичников

Использование оральных контрацептивов,
Кормление грудью,
Двусторонняя перевязка труб.

Симптомы рака яичников

Коварство рака яичников заключается в том, что на ранних стадиях он протекает бессимптомно, либо симптомы незначительные и пациентки не обращают на них внимание. Чаще всего первые признаки рака яичников обнаруживаются, когда процесс уже на 3-4 стадии.

Чаще других встречаются следующие симптомы:

Диагностика рака яичников

В качестве диагностических методов используют метод трансвагинального ультразвукового исследования (трУЗИ) и определение маркера СА 125 в сыворотке крови. Комбинация этих двух методов обладает высокой специфичностью в отношении диагностики рака яичников.

Дополнительные методы исследования, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) или позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) могут дать дополнительную информацию, но не являются необходимыми исследования в рутинной практике при проведении предоперационной подготовки. При сомнительных результатах по данным трУЗИ, использование МРТ может помочь нам в правильной диагностике опухолей яичника (злокачественная/доброкачественная опухоль). Окончательный диагноз рака яичников ставится только после проведения морфологического (исследование клеточного/тканевого состава) исследования.

СА 125 (карбогидратный антиген 125) — основной маркер рака яичников. Нормальное содержание в сыворотке крови до 35 МЕ/мл. В большинстве случаев рака яичников концентрация его увеличивается в 5 и более раз. Концентрация СА 125 в сыворотке крови может повышаться и при различных неопухолевых заболеваниях: воспалительные изменения в брюшной полости, малом тазу, менструация, доброкачественные опухоли женской репродуктивной системы (кисты яичников). Однако в большинстве таких случаев концентрация СА 125 в сыворотке крови не превышает 100 МЕ/мл.

Лечение рака яичников

Объем хирургического вмешательства, необходимость проведения неоадъювантной (предоперационной) / адъювантной (послеоперационной) химиотерапии зависит от стадии болезни, а также других факторов.

Хирургическое лечение рака яичников

Целью хирургического лечения является удаление максимально возможного объема первичной опухоли и ее метастазов. Операция, которой отдается предпочтение при раке яичников, является экстирпация матки с придатками и резекция большого сальника (т.е. полное удаление матки, маточных труб и яичников с двух сторон). Пациенткам, которые хотят сохранить детородную функцию, возможно выполнение одностороннего удаления придатков при адекватном стадировании и отсутствии изменений в сохраняемых структурах.

Для рака яичников существует такое понятие, как циторедуктивная операция, те операция, которая проводится с целью уменьшения объема опухоли. Она может быть оптимальной (когда объем остаточной опухоли не превышает 1 см в наибольшем измерении) и не оптимальной (объем остаточной опухоли более 1 см). Пациенткам, которым на первом этапе не выполнили максимальную циторедукцию, возможно выполнение промежуточной циторедуктивной операции при наличии положительной динамики или стабилизации на фоне химиотерапии.

Системное лекарственное лечение (химиотерапия) рака яичников

При раке яичников возможно использование различных вариантов проведения химиотерапии в зависимости от стадии заболевания.

Неоадъювантная химиотерапия — предоперационная химиотерапия, проводится пациенткам, которым на первом этапе невозможно выполнить хирургическое лечение. При достижении желаемого эффекта в последующем пациентка подвергается хирургическому лечению.

Адьювантная химиотерапия — послеоперационная химиотерапия, проводится в послеоперационном периоде у пациенток в зависимости от стадии заболевания; на ранних стадиях проводится у пациенток с промежуточным и высоким риском (определяется лечащим врачом-онкологом в зависимости от определенных характеристик).

Лечебная химиотерапия проводится в случае исходно распространенного заболевания или наличия рецидива заболевания.

При рецидиве заболевания после ранее проводимой химиотерапии на основе препаратов платины обращают внимание на время с момента окончания лечения и до возникновения рецидива. Если прошло менее 6 месяцев от момента окончания химиотерапии или рецидив возник во время проведения химиотерапии, опухоль признается не чувствительной к препаратам платины (платинорезистенстной), и в дальнейшем лечении данные препараты не используются. Химиотерапия пациентов с платинорезистенстным течением болезни обычно характеризуется низким противоопухолевым эффектом и короткой продолжительностью жизни.

Если прошло 6 месяцев и более — опухоль чувствительна к препаратам платины (платиночувствительная). При развитии стойкого и длительного эффекта после проведения платиносодержащей химиотерапии высока вероятность повторного ответа на режимы лечения с платиновыми производными.

В качестве терапии 1 линии (т.е. то, что используется в первую очередь) при отсутствии противопоказаний используют комбинации на основе препаратов платины, например, паклитаксел в дозе 175мг/м2 с карбоплатином AUC6 каждые 3 недели в течение 6 курсов лечения. Также карбоплатин может сочетаться с гемцитабином, доцетакселом, липосомальным доксорубицином, но в соответствии с Европейскими рекомендации комбинация карбоплатина с паклитакселом по уровню доказательности стоит на первом месте.

Наблюдение пациенток с раком яичников

Динамическое наблюдение после проведенного лечения должно включать в себя:

сбор анамнеза,
осмотр и обследование (выполнение УЗИ органов малого таза, брюшной полости,
сдача анализов крови для определения концентрации СА 125 в сыворотке.

Периодичность — 1 раз в 3 месяца на протяжении первых двух лет, далее 1 раз в 4 месяца в течение третьего года, 1 раз в 6 месяцев в течение 4 и 5 года или до прогрессирования заболевания.

Читайте также: