Вики фактор некроза опухоли


Что такое фактор некроза опухоли (ФНО)?


Гликопротеин фактор некроза опухоли

ФНО (кахексин) — гликопротеин, регулирующий иммунные и воспалительные явления. Исследование на уровень ФНО позволяет выявить наличие заболеваний, осложнений, нарушений иммунного статуса, злокачественных образований. Концентрация гликопротеина является основополагающим фактором в определении тактики лечения при аутоиммунных заболеваниях, полиорганной недостаточности, онкологических патологиях.

ФНО впервые был обнаружен в качестве вещества, обладающего способностью вызывать некроз опухолевых клеток, откуда и произошло название. Кахексин активирует процесс уничтожения раковых клеток с помощью образования окиси азота и воздействия на мембранный кислород в клетке. Впоследствии было обнаружено, что ФНО имеет множество функций:

  • является ключевым регулятором всех воспалительных процессов;
  • при необходимости ускоряет либо приостанавливает процессы пролиферации В- и Т-лимфоцитов;
  • способствует активации белков острой фазы, выработке факторов роста нервов;
  • увеличивает экспрессию ряда антигенов, участвует в активации продукции антител;
  • стимулирует биосинтез факторов свёртывания;
  • разрушает вредоносные клетки: опухолевые, поражённые паразитами и вирусами;
  • способствует расщеплению жировой ткани;
  • провоцирует усиление синтеза некоторых интерлейкинов;
  • участвует в процессе отторжения трансплантированных тканей.

Норма для ФНО


Референтные интервалы зависят от лаборатории

Нормативные значения составляют 0 — 50 пг/л, но многие лаборатории исчисляют уровень ФНО в миллилитрах, тогда референсные значения равны 0 — 8,2 пг/мл.

При показателях в пределах нормы или небольшом повышении ФНО способствует резистентности организма к различным заболеваниям, стимулирует иммунитет, защищает от ионизирующей радиации, препятствует развитию злокачественных опухолей.

Но в высоких дозах провоцирует обратный эффект, патологии приобретают более тяжёлые формы, наиболее опасная из них — шоковый синдром. Также способствует развитию иных критических состояний, вызывает при хронических заболеваниях кахексию, при рассеянном склерозе провоцирует апоптоз нейронов и клеточную деградацию. У пациентов с малярией кахексин в большой концентрации развивает неврологический синдром, при артритах вызывает деформацию суставов, при сахарном диабете стимулирует уничтожение клеток, продуцирующих инсулин.

Повышенный уровень ФНО (причины)


Уровень показателя может возрастать при псориазе

Факторами, вызывающими высокую концентрацию ФНО являются:

  • тяжёлые инфекционные заболевания (сепсис, гепатит С);
  • нарушения в системе свёртывания (синдром ДВС);
  • менингит бактериального происхождения;
  • гнойные процессы поджелудочной железы;
  • сердечная недостаточность при ишемической болезни;
  • хроническая патология лёгких;
  • аутоиммунные патологии (СКВ, ревматоидный артрит);
  • обширные ожоги;
  • болезнь Крона;
  • аллергические реакции;
  • онкологические заболевания;
  • шоковые состояния;
  • псориаз, коллагенозы;
  • коронарный атеросклероз;
  • патология беременности;
  • отторжение трансплантата.

Пониженный уровень ФНО (причины)


Снижение показателя может иметь место при новообразовании желудка

Низкая концентрация указывает на причины:

  • положительная динамика заболевания, эффективная терапия;
  • истощение иммунной системы на фоне затяжных инфекционных заболеваний;
  • иммунодефицит, в том числе СПИД;
  • новообразования в желудке;
  • тяжёлый атопический синдром;
  • мегалобластная анемия.

На понижение уровня ФНО влияет приём кортикостероидов, иммунодепрессантов, цитостатических средств.

Показания к анализу на ФНО


Уровень показателя необходим при определении лечебной тактики

Исследование на уровень кахексина назначается:

  • В качестве показателя состояния иммунной системы при тяжёлом течении заболеваний.
  • Для определения стадии и формы различных болезней.
  • При онкологических заболеваниях.
  • Для выявления скрытых патологических процессов.
  • При выборе тактики лечения ряда заболеваний.
  • При терапии ингибиторами ФНО, препаратами на основе ФНО.

Подготовка к исследованию


Подготовка к анализу обеспечивает истинные результаты

Перед сдачей анализа необходимо учесть следующие правила:

  1. За сутки до исследования следует исключить алкоголь, курение, чрезмерные физические и эмоциональные нагрузки.
  2. Последний приём пищи должен быть завершен за 12 часов до анализа.
  3. В день сдачи образца крови не употреблять чай, кофе либо иные напитки. Можно пить чистую воду.
  4. Приём лекарств рекомендуется отменить. Если это сделать невозможно, необходимо предоставить перечень медицинских препаратов лечащему врачу.
  5. Все иные исследования (УЗИ, рентген) должны проводиться после анализа.
  6. Сдавать кровь следует утром.

ФНО в диагностике и лечении онкологических заболеваний


Препараты ФНО заняли прочное место в лечении онкопатологии

Уровень ФНО значительно возрастает при злокачественных образованиях, так как кахексин активно принимает участие в иммунном противоопухолевом ответе, вызывает лизис онкологических клеток и геморрагический некроз опухолей. Примечательно, что действие ФНО направлено именно на злокачественные клетки, не затрагивая здоровые. Эти свойства подвигли учёных к созданию противоопухолевых препаратов на основе ФНО.

Первые опыты дали положительный результат в борьбе с онкологическими новообразованиями, но сопровождались множеством побочных эффектов, так как ФНО обладают высокой токсичностью. Тогда препараты начали вводить в зону опухоли, чтобы оказывать воздействие локально. Вместе с этим во всём мире продолжались разработки менее токсичного лекарственного средства.


Препарат на основе ФНО

В Европе был создан рекомбинантный препарат ФНО под названием Беромун, обладающий способностью повреждать сосуды злокачественных опухолей. В США исследуют различные комбинации ФНО с иными препаратами, а также применяют коллоидное золото, связанное с ФНО. В России в 1990 году был создан препарат на основе ФНО и Тимозина альфа 1, получивший название Рефнот.

Токсичность современных препаратов снижена в 100 раз, их можно применять внутримышечно и подкожно, вследствие чего достигается эффект воздействия, как на саму опухоль, так и на отдалённые метастазы. ФНО в новом виде применяют в качестве самостоятельного лечения и наряду с лучевой и химиотерапией. Преимуществом лекарств с ФНО является их избирательное воздействие на раковые клетки. Также препараты способствуют более лёгкой переносимости облучения и химиотерапии, помогают снизить интоксикацию, служат профилактическим средством против инфекционных осложнений при терапии. В целом положительный эффект достигнут примерно в 60% случаев.

Фактор некроза опухоли-альфа в жировой ткани [ править | править код ]

Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) является пептидом, осуществляющий свои эффекты через растворимые рецепторы фактора некроза опухоли-альфа типа I и II. В жировой ткани фактор экспрессируется как адипоцитами, так и преадипоцитами.

По данным ряда исследований, его секреция не зависит от топографических особенностей жировой ткани, хотя в то же время имеются работы, свидетельствующие о преимущественной секреции фактора некроза опухоли-ФНО-αлибо висцеральной, либо подкожной жировой тканью.

Свои эффекты ФНО-α осуществляет через взаимодействие с растворимыми рецепторами типа I и II, а также мембранными рецепторами. Эти рецепторы дифференцированы по распределению в клетках и тканях, а также экспрессии, регулируемой различными механизмами.

На сегодняшний день взаимодействие и значение различных типов рецепторов ФНО-α точно не установлены. Предполагается, что оба растворимых рецептора служат для нейтрализации фактора, непосредственно не связанного с мембранными рецепторами.

Как показано in vitro, растворимые рецепторы связывают ФНО-α и тормозят его биологическую активность, конкурируя с рецепторами ФНО-α, связанными с мембраной. Имеются сообщения о том, что растворимые рецепторы способствуют стабилизации пептида. Что касается связанных с мембраной рецепторов фактора, то предполагается, что они необходимы для реализации эффектов ФНО-α и имеют значение в развитии обусловленной ФНО-α инсулинорезистентности, причем посредством разных механизмов. Однако относительный вклад как растворимых, так и мембранных рецепторов в реализацию эффектов ФНО-α и механизмы их взаимодействия пока остаются неясными. Адипоциты экспрессируют оба типа рецепторов ФНО-α.

Эффекты ФНО-α. Содержание ФНО-α в общей циркуляции ниже его концентрации в жировой ткани, что свидетельствует скорее об ауто- и паракринных, чем эндокринных свойствах ФНО-α.

В жировой ткани ФНО-α влияет на дифференцировку адипоцитов, оказывая тормозящее воздействие на экспрессию транскрипционных факторов, вовлеченных в адипо- и липогенез. Предполагается также, что ФНО-α может влиять на апоптоз пре- и адипоцитов.

Полагают, что ФНО-α оказывает в основном ауто- и паракринное действие и имеет большое значение для развития инсулинорезистентности преимущественно в жировой ткани. Под его влиянием снижается активность тирозинкиназы инсулинового рецептора, усиливается фосфорилирование серина субстрата инсулинового рецептора 1; уменьшается экспрессия ГЛЮТ-4 в жировой и мышечной тканях. Через активацию гормон-чувствительной липазы в адипоцитах ФНО-α стимулирует липолиз, а также тормозит активность липопротеиновой липазы. Через влияние на скорость липолиза в адипоцитах этот цитокин также может способствовать развитию инсулинорезистентности.

ФНО-α изменяет экспрессию ряда секретируемых адипоцитами факторов, таких как адипонектин, интерлейкин-6 (ИЛ-6), лептин и ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1).

В печени ФНО-α подавляет экспрессию генов, участвующих в поглощении и метаболизме глюкозы, окислении жирных кислот; увеличивает экспрессию генов, вовлеченных в синтез de novo холестерина и жирных кислот.

ФНО-α оказывает прямое тормозящее воздействие на секрецию тиреоидных гормонов и дейодиназную активность в щитовидной железе. Экспрессия ФНО-α увеличивается при ожирении и положительно коррелирует с массой жировой ткани и инсулинорезистентностью.

Одним из множества белков, которые запускают процесс гибели опухолевой клетки, является человеческий фактор некроза опухоли (в дальнейшем ФНО). Активно вырабатывается, когда в организме присутствует какая-либо патология - воспаление, аутоиммунизация, злокачественные образования.

Следует отметить, что современная научная литература содержит обозначение термина как ФНО и ФНО-альфа. Второй считают уже неактуальным, тем не менее, отдельные авторы приводят его в своих трудах.

ФНО вырабатывают клетки крови - моноциты, микрофаги, лимфоциты, а также эндотелий сосудов. Его максимальная концентрация отмечается через пару часов после появления антигена в организме. При этом здоровые клетки не повреждаются.

Немного истории


В 1975 году, после экспериментального введения БЦЖ и эндотоксина в кровь грызуна, впервые был определен фактор некроза опухолевой клетки. Было выявлено следующее: в сыворотке крови содержалось вещество, оказывающее цитотоксическое и цитостатическое действие на определенную клеточную группу. Таким образом, фиксировался геморрагический некроз ранее привитых грызунам опухолей. Отсюда и пошло название. Роль ФНО довольно важна не только при наличии новообразований. Данный фактор необходим и здоровому организму. Но до конца он еще не изучен.

Проявления

Как ведет себя в организме ФНО?

  • Участвует в иммунных реакциях.
  • Регулирует воспалительные процессы.
  • Влияет на кроветворение.
  • Оказывает цитотоксическое воздействие.
  • Проявляет межсистемный эффект.

Когда в организм попадают микробы, вирусы, чужеродные белки, это приводит к активизации иммунитета. Благодаря ФНО увеливается число Т- и В-лимфоцитов, создается движение нейтрофилов к очагу воспаления. Нейтрофилы, лимфоциты, макрофаги "прилипают" к оболочке сосудов в месте воспалительного процесса. Повышается сосудистая проницаемость в зоне воспаления, и это тоже является результатом работы ФНО.

Фактор некроза опухоли обнаруживают в моче, крови, ликворе, что говорит о межсистемном эффекте. Этим белком регулируется работа эндокринной и нервной системы. Бета-форма ФНО оказывает местное воздействие, а системно активизируется иммунитет и регулируется метаболизм, что происходит благодаря наличию альфа-формы.

Диагностика

Лабораторная диагностика уровня ФНО проводится редко, но при отдельных видах заболеваний просто необходима. Итак, данный анализ показан, если у человека выявлены:

  1. Частые и длительные инфекционные и воспалительные процессы.
  2. Аутоиммунные болезни.
  3. Злокачественные опухоли.
  4. Ожоги различного происхождения.
  5. Травмы.
  6. Коллагенозы, ревматоидный артрит.


Когда повышен ФНО?

Уровень ФНО в крови выше нормы бывает при таких состояниях:

  • заражение крови (сепсис);
  • синдром ДВС;
  • аутоиммунные заболевания;
  • инфекции различной этиологии;
  • аллергические реакции;
  • онкологические процессы;
  • в случае отторжения у реципиента пересаженного донорского органа.

При наличии такого заболевания как ревматоидный артрит антитела к человеческому фактору некроза опухоли альфа определяются в моче, а также если идет процесс накопления жидкости в суставной сумке.

Увеличенное число кахектина определяют при наличии следующих заболеваний:

  • туберкулез легких;
  • гепатит С;
  • поражения головного мозга;
  • нарушение функций печени под воздействием алкоголя;
  • рассеянный склероз;
  • ревматоидный артрит;
  • ожирение;
  • абсцесс поджелудочной железы.

Повышенное содержание в сыворотке крови фактора некроза опухоли альфа ухудшает состояние человека при сердечно-сосудистой недостаточности и бронхиальной астме.


Большое значение имеет своевременное определение кахектина в крови беременной женщины, что помогает выявить патологию развития плода, амниотическую инфекцию и угрозу преждевременных родов. Превышение его нормы может указать наличие воспалительного заболевания у беременной, что обуславливается бактериальной компонентой.

Внезапный, быстрый скачок фактора некроза опухолей в анализе крови может быть вызван бактериальным эндотоксином и приводит септическому шоку.

Важным для предварительного процентного прогнозирования синдрома отторжения при пересадке органа реципиенту от донора является количество ФНО.

Если количество антител к фактору некроза опухоли превышает норму, это приводит к изменениям гемодинамики: снижена сила сокращений миокарда, сосудистая стенка становится проницаемой, клетки всего организма подвергаются цитотоксическому влиянию.

Блокатор, подавляющий воздействие естественного ФНО, мешает оптимальному функционированию иммунитета.

Такое положение вещей приводит к следующим заболеваниям: псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит и так далее.

Фактор некроза опухолей - это гормоноподобный белок, который вырабатывается защитными клетками организма, влияет на изменение состава липидов, свертыванию функций эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды.

Вышеперечисленные факторы вызывают гибель клетки.

Когда снижен ФНО?


Сниженный показатель ФНО в анализе крови отмечается при наличии следующих состояний:

  • первичный, вторичный иммунодефицит (в т.ч. СПИД);
  • тяжелое течение вирусной инфекции;
  • обширный ожог, ожоговая болезнь;
  • тяжелая травма;
  • опухоль желудка;
  • наличие отягощенного атопического синдрома;
  • терапия цитостатиками, иммунодепрессантами, кортикостероидами.

Виды ФНО и применение в онкологии


В настоящее время выделяют две категории ФНО:

  1. TNF, или альфа – вовлекает моноциты в процесс регрессии опухоли, провоцируя наличие септического шока. Этот самый белок модернизируется в вид прогормона с очень длинным, нетипичным рядом элементов.
  2. Бета – цитокин, а интерлейкин замедляет или прекращает его реакцию.

Целенаправленное применение средств, подавляющих выработку антител к человеческому фактору некроза опухоли при онкологических диагнозах, позволило выявить следующие закономерности:

  • исследования, проведенные на лабораторных мышах, засвидетельствовали факт уменьшения численного показателя опухолевых клеток или замедление существующего онкологического процесса вследствие некроза раковой ткани;
  • центральная роль в поддержании среднего постоянства иммунитета лежит в основе стимуляции его защитной функции;
  • провоцирует активность апоптоза, ангиогенеза, дифференциацию и миграцию иммунных клеток.

С изменением параметров энергичности системы приходят в действие различные рецепторы ФНО, что обуславливает вариативные возможности лечения злокачественной опухоли.

Терапия онкологических заболеваний с помощью фактора некроза опухолей

Медикаменты, которые содержат данное вещество, назначаются при целевой терапии. Их лечебные свойства таковы:

  • в сочетании с мелфаланом ФНО широко применяется при лечении саркомы мягких тканей конечностей;
  • в связи с ростом количества интерлейкина (1,8-1,6) происходит образование вещества, противодействующего конкретной опухоли;
  • применяют в качестве дополнительного препарата для оказания нейтрализующего эффекта, в связи с возникшими осложнениями;
  • антагонист фактора некроза опухоли ‒ оптимальный препарат для пациентов, у которых в анамнезе немеланомное онкологическое заболевание кожи: базально-клеточная карцинома, плоскоклеточный рак, лимфома.

Медикаменты


Активно применяют аналоги ФНО в онкологии. Вместе с химиотерапией эффективны при раке молочных желез и других опухолях.

Ингибиторы фактора некроза опухоли имеют противовоспалительное действие. Но при любом инфекционном процессе назначать их сразу не стоит, поскольку организм должен сам бороться с болезнью.

Хороший результат показывают:

"Рефнот" является новым российским препаратом, содержащим ФНО и тимозин-альфа 1. Обладает низкой токсичностью, при этом эффективен практически как природный фактор, оказывает иммуностимулирующее действие. Разработан медикамент в 1990 г. После прохождения всех испытыний зарегистрирован в 2009 г. Таким образом, при злокачественных новообразованиях его назначают в комплексной терапии.

Пациентам с онкологическими диагнозами следует знать о результатах исследований, в которых было зарегистрировано негативное воздействие ФНО. Часто это бывает в случае, если была неверно рассчитана дозировка лекарства.

Тогда фактор некроза опухолей тимозин (о сновное действие которого направлено на индукцию созревания Т-лимфоцитов) , усиливает проявление иммунных реакций, снижает образование аутоантител и включается в механизм развития онкологического заболевания.

В связи с этим применение лекарств данной категории проходит только под строгим контролем специалиста.


Стоимость

Частый вопрос пациентов - сколько же стоит данный анализ? Лабораторное исследование ФНО стоит от 800 до 3400 рублей (средняя цена - около 1700 рублей). Анализ проводят далеко не все медицинские учреждения. За границей стоимость составит от 100 до 250 долларов. Но это лишь приблизительные цифры, поскольку многое зависит от самой клиники и спектра ее услуг.

При оптимистичном настрое на выздоровление любую болезнь можно победить! Нами подробно рассмотрен фактор некроза опухолей, насколько исследовано его действие на раковые клетки и организм в целом.



Фактор некроза опухоли ( ФНО , фактор некроза опухоли альфа , TNF - alpha , cachexin или кахектин ) представляет собой клетку сигнализации белок ( цитокин ) , участвующих в системной воспаления и является одним из цитокинов , которые составляют реакции острой фазы . Он производится в основном активированными макрофагами , хотя он может быть получен многими другими типами клеток , такими как CD4 + лимфоцитов , клеток NK , нейтрофилов , тучных клеток , эозинофилов и нейронов .

Основная роль TNF в регуляции иммунных клеток . ФНО, будучи эндогенным пирогеном , способно индуцировать лихорадку, апоптотическую гибель клеток, кахексию , воспаление и ингибировать туморогенез и репликацию вируса и реагировать на сепсис с помощью IL1 & IL6 продуцирующих клеток. Нарушение регуляции продукции TNF участвует в различных человеческих заболеваний , включая болезнь Альцгеймера , рак , большая депрессия , псориаз и воспалительное заболевание кишечника (IBD). Хотя спорно, исследования депрессии и IBD в настоящее время связаны с уровнем TNF. Рекомбинантный ФНО используют в качестве иммуностимулятора под INN tasonermin . ФНО могут быть получены эктопически в установлении злокачественности и параллелей паратиреоидного гормона , как в результате чего вторичного гиперкальциемии и в раковых заболеваний , с которыми чрезмерное производство связано.

содержание

  • 1 Discovery
  • 2 Gene
  • 3 Структура
  • 4 клеточной сигнализации
  • 5 регулирования Ферментного
  • 6 Физиология
  • 7 Фармакология
  • 8 Взаимодействие
  • 9 Номенклатура
  • 10 Одно nucelotide полиморфизма ( rs1800629 )
  • 11 Ссылки
  • 12 Внешние ссылки

открытие

Теория в противоопухолевой реакции иммунной системы в естественных условиях была признана врачом Уильям Б. Коли . В 1968 году , Гейл Грейнджер из Калифорнийского университета в Ирвине , сообщает цитотоксический фактор , полученный от лимфоцитов и назвал его лимфотоксина (LT). Кредит на это открытие разделяют Нэнси Х. Раддл из Йельского университета , который сообщил такую же активность в серии спина к спине статей , опубликованных в том же месяце. Впоследствии, в 1975 году Ллойд Дж Старый из Memorial Sloan-Кеттеринг онкологического центра , Нью - Йорк, сообщает другой цитотоксический фактор производимого макрофагами и назвал это фактор некроза опухоли (ФНО). Оба эти фактора были описаны на основе их способности , чтобы убить мышь фибросаркомы клетки L-929. Эти концепции были распространены на системное заболевание в 1981 году, когда Ян А. Кларк , из Австралийского национального университета , в сотрудничестве с Элизабет Карсуэллу в группе Старой, работая с данными предварительного секвенирования эпохи, мотивированным , что чрезмерное производство TNF вызывает заболевания малярии и эндотоксин отравление.

В кДНК , кодирующие LT и TNF были клонированы в 1984 году и были обнаружены быть похожими. Связывание TNF с его рецептором и его перемещение с помощью LT подтвердили функциональную гомологию между двумя факторами. Последовательное и функциональной гомологии TNF и LT привело к переименованию TNF как ФНО (эта статья) и LT , как TNFβ . В 1985 году Брюс А. Бойтлера и Энтони Серами обнаружили , что фактор некроза опухолей (гормон , который вызывает кахексии ) на самом деле TNF. Затем они идентифицировали TNF в качестве медиатора летального эндотоксина отравления. Кевин Дж Tracey и Cerami обнаружили ключевую роль посредника ФЕН в летальном септическом шоке , и идентифицировали терапевтические эффекты моноклонального анти-ФНО антитело. Совсем недавно, исследования в лаборатории Марк Маттсона показал , что ФНО может предотвратить смерть / апоптоз нейронов по механизму с участием активации фактора транскрипции NF-kappaB , который индуцирует экспрессию Mn-СОД и Bcl-2 .

Человеческого ФНО гена ( TNFA ) был клонирован в 1985 году сопоставляется хромосоме 6р 21,3, охватывает около 3 т.п.н. и содержит 4 экзонов . Последние экзоны акция сходство с лимфотоксином альфа (LTA, известным также как TNF-бета). 3' UTR из TNF & alpha ; содержит AU-богатый элемент (ARE).

Состав

ФНО, прежде всего , получают в виде 233- аминокислоты , -длинной трансмембранный белок типа II , расположенный в стабильных гомотримерах. С этой мембраной интегрированной формы растворимым гомотримерным цитокин (sTNF) высвобождается с помощью протеолитического расщепления с помощью металлопротеиназы TNF - альфа - превращающего фермента (ТАСА, называемого также ADAM17 ). Растворим 51 кД тримерного sTNF имеет тенденцию диссоциировать при концентрациях ниже наномолярного диапазона, тем самым теряет свою биологическую активность. Секретируется форма человеческого TNF & alpha ; принимает на треугольной форме пирамиды, и весит около 17-кДа. Оба секретируется и мембраносвязанных формы являются биологически активными, хотя конкретные функции каждого является спорным. Но обе формы имеют перекрывающиеся и различные виды биологической активности.

сигнализации Cell

ФНО может связывать два рецептора, TNFR1 ( ФНО - рецептора типа 1; CD120a; р55 / 60) и TNFR2 (ФНО рецептор типа 2; CD120b; р75 / 80). TNFR1 является 55-кДа и TNFR2 составляет 75 кДа. TNFR1 выражается в большинстве тканей, и может быть полностью активирован оба мембраносвязанными и растворимой тримерными формами TNF, тогда как TNFR2 обнаруживается , как правило , в клетках иммунной системы , и реагировать на мембраносвязанную форму TNF гомотримера. Поскольку большинство информации относительно сигнализации TNF является производным от TNFR1, роль TNFR2, скорее всего , занижены.


При контакте с их лиганда , рецепторы TNF также образуют тримеры, их концы арматуры в пазы , образованные между TNF мономеров. Это связывание вызывает конформационные изменения происходят в рецепторе, что приводит к диссоциации ингибирующего белка SODD из внутриклеточного домена гибели. Эта диссоциация позволяет адаптер белка TRADD связываться с доменом смерти, выступающей в качестве платформы для последующего связывания с белками. После связывания TRADD, три пути может быть начат.

  • Активация NF-kB : TRADD вербует TRAF2 и RIP. TRAF2 , в свою очередь вербует многокомпонентный протеин киназыIKK , что позволяет серин-треонин киназы RIP , чтобы активировать его. Ингибиторный белок, IκBα , который обычно связывается с NF-kB и ингибирует его транслокации, является фосфорилируется с помощью IKK , а затем деградирует, выпустив NF-kB. NF-kB представляет собой гетеродимерный фактор транскрипции , который перемещаетс к ядру и опосредует транскрипцию Среди множества белков , участвующих в выживаемости клеток и пролиферации, воспалительной реакции , а также анти апоптотических факторов.
  • Активация MAPK путей: Из трех основных МАРК каскадов, ФНО индуцирует сильную активацию напряжений о связанных JNK группы, вызывает умеренную реакцию р38-МАРК , и отвечают за минимальную активацию классических ERKs . TRAF2 / Rac активирует JNK -inducing вверх по течению киназ из MLK2 / MLK3 , TAK1 , MEKK1 и ASK1 (либо непосредственно , либо через GCKs и Trx, соответственно). Ось SRC- Vav- Rac активирует MLK2 / MLK3 и эти киназыфосфорилироватьMKK7 , который затем активирует JNK . JNK , транслоцируется в ядро и активирует факторы транскрипции , такие как с-Jun и ATF2 . JNK путь участвует в клеточной дифференцировке , пролиферации и , как правило , про- апоптические .
  • Индукция сигнализации смерти: Как и все смерти домены , содержащие члены TNFR надсемейства, TNFR1 участвуют в передаче сигналов о смерти. Однако, TNF-индуцированной гибели клеток играет лишь второстепенную роль по сравнению с его превосходящими функции в воспалительном процессе. Его смерть индуцирующего способность является слабым по сравнению с другими членами семьи (например, Fas ), и часто маскируется анти - апоптотических эффектов NF-kB. Тем не менее, TRADD связывает Fadd , который затем принимает на работу цистеина протеазыкаспазы-8 . Высокая концентрация каспазы -8 индуцирует активацию его autoproteolytic и последующее расщепление эффекторных каспаз , что приводит к клеточной апоптоз .

Мириады и часто противоречивые эффекты , опосредованные вышеуказанных путей указывают на существование обширных перекрестных помех. Так , например, NF-kB усиливает транскрипцию C-FLIP , Bcl-2 , и cIAP1 / cIAP2 , ингибирующие белки , которые мешают сигнализации смерти. С другой стороны, активированные каспазы расщепляют несколько компонентов пути NF-kB, включая RIP, IKK, и субъединицы самой NF-kB. Другие факторы, такие как тип клеток, параллельной стимуляции других цитокинов , или количество активных форм кислорода (ROS) , может сместить баланс в пользу того или иного пути. Такая сложная сигнализация гарантирует , что всякий раз, когда ФНО высвобождаются, различные клетки с весьма разнообразными функциями и условиями могут все надлежащим образом реагировать на воспаление .

В моделях животных TNF - alpha избирательно убивает аутореактивных Т - клеток .

регулирование Фермент

физиология

ФНО считалось, что производится в основном с помощью макрофагов , но оно производится также широкое разнообразие типов клеток , в том числе лимфоидных клеток, тучные клетки , эндотелиальные клетки , миоциты сердца , жировой ткани , фибробластов и нейронов . Большие количества ФНО выпускаются в ответ на липополисахарид , других бактериальных продуктов, и интерлейкин-1 (ИЛ-1). В коже, тучные клетки , как представляется, основным источником предварительно сформированного TNF, который может быть освобожден от воспалительного стимула (например, LPS).

Он имеет ряд действий на различных системах органов, как правило , вместе с IL-1 и интерлейкина-6 (IL-6):

  • На гипоталамуса :
    • Стимулирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси , стимулируя высвобождение рилизинг гормона (CRH)
    • Подавляя аппетит
    • лихорадка
  • На печени : стимулирование острой фазы реакции , что приводит к увеличению C-реактивного белка , а также ряд других посредников. Это также вызывает резистентность к инсулину , способствуя серин-фосфорилирование рецептора инсулина субстрата-1 (IRS-1), что ухудшает передачу сигнала инсулина
  • Он является мощным хемоаттрактантной для нейтрофилов , а также способствует экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках , что способствует нейтрофилы мигрируют.
  • На макрофаги: стимулирует фагоцитоз и выработку IL-1 окислителей и воспалительный липида простагландин Е2 (PGE 2 )
  • В других тканях: повышение резистентности к инсулину . ФНО фосфорилирует сериновые остатков рецептора инсулина, блокируя передачу сигнала.
  • На метаболизм и потребление пищи: регулирует горькое вкусовое восприятие.

Локальное увеличение концентрации ФНО вызовет кардинальные признаки воспаления происходит: тепло, отек, покраснение, боль и потерю функции.

В то время как высокие концентрации TNF вызывают шок-подобные симптомы , длительное воздействие низких концентраций TNF может привести к кахексии , синдром истощени. Это можно найти, например, в раковых больных.

Указанный др. показал, что ФНО вызывает IL-10-зависимое ингибирование расширения Т-клеток CD4 и функцию пути повышающей регуляции PD-1 уровни на моноцитах, что приводит к IL-10 производству моноцитов после связывания PD-1, PD-L.

Фармакология

ФНО способствует воспалительный ответ, который, в свою очередь, вызывает многие из клинических проблем , связанных с аутоиммунными заболеваниями , такими как ревматоидный артрит , анкилозирующий спондилит , воспалительное заболевание кишечника , псориаз , гидраденит гнойный и огнеупорной астмы . Эти расстройства иногда обрабатывают с помощью ингибитора ФНО . Это ингибирование может быть достигнуто с помощью моноклональных антител , такие как инфликсимаб (Remicade) связывания непосредственно к TNF & alpha ; , адалимумаб (Humira), Certolizumab pegol (Cimzia) или с приманкой циркулирующей рецептора слитого белка , такие как этанерцепт (Enbrel) , который связывается с TNF & alpha ; с большей сродство чем TNFR.

С другой стороны , у некоторых пациентов , получавших ингибиторы ФНО развиваются обострение заболевания или нового начала аутоиммунитета. ФНО - видимому, имеют иммуносупрессивную фаску , а также. Одним из объяснений возможного механизма это наблюдение , что ФНО оказывает положительное влияние на регуляторных Т - клеток (Tregs) из - за его связывания с фактором некроза опухоли рецептора 2 (TNFR2).

Анти-ФНО терапии показало лишь незначительное воздействие в терапии рака. Лечение почечной клеточной карциномы с инфликсимабом в результате длительной стабилизации болезни у некоторых пациентов. Этанерцепт был протестирован для лечения пациентов с раком молочной железы и рака яичников , показывая длительную стабилизацию заболевания у некоторых больных с помощью понижающей регуляции IL-6 и CCL2 . С другой стороны, при добавлении инфликсимаба или этанерцепта к гемцитабину для лечения пациентов с распространенным раком поджелудочной железой не было связан с различиями в эффективности по сравнению с плацебо.

взаимодействия

Номенклатура

Некоторые недавние статьи утверждают , что TNF - alpha не должно быть просто называется TNF, а LTα больше не упоминается как TNFβ.

Читайте также: