Vegf и рак молочной железы

Конкурирующие интересы: авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

Концептуализация: ZQZ GYL.

Ценность данных: ZQZ CCC.

Формальный анализ: ZQZ HFT.

Приобретение средств: ZQZ PW.

Исследование: ZQZ HFT.

Методология: ZQZ GYL.

Администрирование проекта: ZQZ PW.

Ресурсы: ZQZ HFT.

Программное обеспечение: ZQZ GYL.

Проверка: ZQZ GYL.

Визуализация: ZQZ PW.

Написание — оригинальная черновик: ZQZ PW.

Написание — просмотр и редактирование: ZQZ PW.

Прогностическое значение экспрессии фактора роста сосудистого эндотелиального фактора C (VEGF-C) у пациентов с раком молочной железы (ВС) остается спорным. Поэтому этот метаанализ был проведен для определения прогностического значения экспрессии VEGF-C у пациентов с БК.

Были исследованы несколько электронных баз данных с января 1991 года по август 2016 года. Для оценки прогностического значения экспрессии VEGF-C для выживаемости безболевой (DFS) и общей выживаемости были рассчитаны объединенные коэффициенты риска (HR) и 95% доверительные интервалы (CI) ОПЕРАЦИОННЫЕ СИСТЕМЫ).

Настоящий метаанализ полностью включал 21 подходящее исследование и 2828 пациентов с БК. Комбинированные HR составляли 1,87 (95% ДИ 1,25-2,79, P = 0,001) для DFS и 1,96 (95% ДИ 1,15-3,31, P = 0,001) для ОС. Объединенные HR неазиатской подгруппы составили 2,04 (95% ДИ 1,36-3,05, P = 0,001) для DFS и 2,61 (95% ДИ 1,51-4,52, P = 0,001) для ОС, которые были значительно выше, чем у азиатской подгруппы , График воронки для смещения публикации был симметричным. Дальнейший тест Эггера и тест Бегга не выявили значительного смещения публикации (все P> 0,05).

Настоящий метаанализ сильно подтвердил прогностическую роль экспрессии VEGF-C для DFS и ОС у пациентов с ВС, особенно для пациентов в неазиатских странах. Кроме того, стратификация экспрессией VEGF-C может помочь оптимизировать лечение и интегрированные управления для пациентов с ВС.

Все соответствующие данные содержатся в документе и его файлах вспомогательной информации.

Рак молочной железы (БК) является наиболее распространенной злокачественной опухолью и ведущей причиной смерти от рака у женщин во всем мире, что приводит к 14% от общей смертности от рака в 2008 году [1]. Рак молочной железы представляет собой сложную опухоль с различными клиническими характеристиками и плохим прогнозом. Несколько клинических и патологических признаков, включая статус HER-2, гистологический класс и статус рецептора гормонов, были использованы для прогнозирования ответа на лечение и клинического прогноза у пациентов с ВС 3. Однако этих факторов недостаточно для точного прогнозирования неблагоприятного прогноза для пациентов с ВС. Поэтому необходимо найти надежный прогностический фактор для прогнозирования клинического прогноза для пациентов с БК.

В качестве члена семейства VEGF сосудистый эндотелиальный фактор роста C (VEGF-C) является важным фактором влияния ангиогенеза и лимфангиогенеза в опухолях. Сообщалось, что VEGF-C обычно экспрессируется при раке молочной железы [4]. До сих пор связь между экспрессией VEGF-C и прогнозом пациентов с БК все еще противоречива в различных оригинальных исследованиях 11. В нескольких исследованиях сообщалось, что высокая экспрессия VEGF-C имела значительную корреляцию с плохой выживаемостью у пациентов с ВС [17, 19, 24]. Напротив, в некоторых исследованиях сообщалось, что высокая экспрессия VEGF-C имела значительную связь с благоприятной выживаемостью для пациентов с ВС [13, 22]. Более интересно, что четыре релевантных метаанализа дали два противоположных мнения о связи между высоким выражением VEGF-C и клиническим прогнозом у пациентов с БК 26. Противоречие между этими оригинальными исследованиями и метаанализом серьезно затрудняло клиническую полезность экспрессии VEGF-C у пациентов с ВС. Поэтому мы провели этот метаанализ для дальнейшего уточнения прогностической значимости и клинической ценности экспрессии VEGF-C для пациентов с ВС.

Критерии включения подходящих исследований были следующими: (1) доказанная патологическая диагностика ВС у людей; (2) достаточно информации об общей выживаемости, такой как отношение рисков (HR) и 95% доверительный интервал (CI). Исследования, непосредственно не обеспечивающие степень опасности и доверительный интервал 95%, были включены, если информация о выживании была доступна из кривых или таблиц для статистической оценки ЧСС. Статьи, опубликованные на китайском языке, были включены в этот метаанализ как английская литература. Для многократных исследований одной и той же популяции в этот метаанализ было включено только последнее опубликованное исследование.

Были исключены следующие исследования: (1) лабораторные исследования; (2) эксперименты, не связанные с человеком; (3) обзоры, письма, отчеты о случаях и тезисы конференций без оригинальных данных; (4) отсутствие необходимых данных о выживании.

Два рецензента (Zhiqiao Zhang и Hongfeng Tang) самостоятельно оценили качество исследований, включенных в настоящий метаанализ, используя шкалу оценки качества Ньюкасла-Оттавы (NOS). NOS включает оценки выбора пациента, сопоставимость исследования, последующие действия и результаты, представляющие интерес. Для оценки качества исследования использовались общие оценки. Разногласия между двумя рецензентами были разрешены на основе консенсуса с другим рецензентом (Guanying Luo).

Два исследователя (Zhiqiao Zhang и Hongfeng Tang) самостоятельно извлекли следующие данные из оригинальных исследований: фамилия первого автора, метод обнаружения экспрессии VEGF-C, номер пациента, регион, год публикации, стадия заболевания, клинические параметры и результат выживания данные (HR и 95% CI). Информация была извлечена и записана с использованием стандартизованной формы. Все подходящие исследования были закодированы как фамилия первого автора + опубликовать год в стандартизованной форме. Авторы исследования были проинформированы, чтобы получить ключевую информацию, если это необходимо. Разногласия между двумя исследователями были решены путем обсуждения. При необходимости третий следователь (Гуанинг Ло) помог достичь консенсуса.

Статистический анализ проводился в соответствии с предложениями метаанализа обсервационных исследований в эпидемиологической группе (MOOSE) [30]. Коэффициенты риска (HR) и 95% ДИ были использованы для суммарного результата общей выживаемости. Мы получили непосредственные данные о накопленных людских ресурсах и 95% ДИ, если статистические данные были представлены в исследовании. В то время как HR и 95% ДИ не были непосредственно зарегистрированы в исследованиях, информация о выживании была извлечена из кривой Каплана-Мейера и использовалась для оценки ЧСС. Неоднородность оценивалась по статистике I2, которая была определена в соответствии с Кокрановским справочником [31]: от 0% до 40%, незначительной гетерогенностью; От 30% до 60%, умеренная гетерогенность; 50% — 90%, существенная гетерогенность; 75% до 100%, значительная гетерогенность. Последующий метаанализ выполнялся с использованием модели случайного эффекта с использованием метода DerSimonian и Laird [32], который применял инверсию дисперсии в качестве фактора взвешивания. Для исследования источников неоднородности были проведены метарегрессионные анализы с использованием метода REstricted Maximum Lijelihood (REML) и анализа подгрупп. Для оценки смещения публикации использовался график последовательности, тест Бегга [33] и тест Эггера [34]. Значение Р 0,05), предполагая, что на результаты могут не повлиять смещение публикации.

Выводы настоящего метаанализа следует интерпретировать осторожно по следующим причинам: во-первых, положительный статус экспрессии VEGF-C определялся в соответствии с различными значениями отсечки в различных исследованиях, что может привести к неоднородности клинических проявлений. Во-вторых, различные исходные характеристики, такие как опухолевые стадии и расы, могут приводить к клинической неоднородности и уменьшать убедительность выводов в текущем метаанализе.

В заключение, настоящий метаанализ сильно подтвердил прогностическую роль экспрессии VEGF-C для DFS и OS у пациентов с ВС. Кроме того, стратификация экспрессией VEGF-C может помочь оптимизировать лечение и интегрированные управления для пациентов с ВС.

Щелкните здесь для получения дополнительных данных.

Это исследование частично финансировалось Управлением здравоохранения провинции Гуандун. Номера грантов были №: A2013695 (Грант Получатель: peng wang) и №: A2016450 (Грант Получатель: zhiqiao zhang). Общий счет финансирования составлял 15000 юаней. Финансирование было предоставлено Финансовым департаментом провинции Гуандун. Принятыми авторами финансирования были Пэн Ван (No: A2013695) и Чжицяо Чжан (A2016450). Финансисты не играли никакой роли в разработке исследований, сборе и анализе данных, решении опубликовать или подготовить рукопись.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Ким Е. А., Платова А. М., Высоцкая И. В., Герштейн Е. С., Летягин В. П.

The analysis of the changes of the content of the angiogenic factor VEGFR-2 in the cytosol of the tumor and blood sera of the 30 breast cancer patients determined by immunoenzyme method during neoadjuvant therapy is given. Likewise the correlation of this index with the main clinicomorphological characteristics of the disease is assessed. The obtained results suggest on the possibility of the use of VEGFR-2 as the one of the diagnostic markers of the breast cancer. The index dynamics didn't depend on the given therapy type but nonetheless the correlation of the VEGFR-2 content in the residual tumor after preoperative therapy with the grade of the treatment pathomorphosis is determined.

Clinical significance of the VEGFR-2 in the tumors and blood sera of the breast cancer patients

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ VEGFR-2 В ОПУХОЛЯХ И СЫВОРОТКАХ КРОВИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Е.А. Ким1, А.М. Платова2, И.В. Высоцкая1,

Е.С. Герштейн2, В.П. Летягин2, Н.Е. Кушлинский2, Е.Е. Миронова2

ММА им. И.М. Сеченова; 2НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

CLINICAL SIGNIFICANCE OF THE VEGFR-2 IN THE TUMORS AND BLOOD SERA OF THE BREAST CANCER PATIENTS E.A. Kim1, A.M. Platova2, I.V. Visotzkaya1, E.S. Gershteyn2, V.P. Letyagin2, N.E. Kushlinskiy2, E.E. Mironova2

’I.M. Sechenov Moscow Medical Academy; 2Scientific and Research Institute of Clinical Oncology of N.N. Blokhin Cancer Research Center of Russian Academy of Medical Sciences

The analysis of the changes of the content of the angiogenic factor VEGFR-2 in the cytosol of the tumor and blood sera of the 30 breast cancer patients determined by immunoenzyme method during neoadjuvant therapy is given. Likewise the correlation of this index with the main clinicomorphological characteristics of the disease is assessed. The obtained results suggest on the possibility of the use of VEGFR-2 as the one of the diagnostic markers of the breast cancer. The index dynamics didn’t depend on the given therapy type but nonetheless the correlation of the VEGFR-2 content in the residual tumor after preoperative therapy with the grade of the treatment pathomorphosis is determined.

Патологический ангиогенез является неотъемлемой частью опухолевого процесса, так как обеспечивает растущую опухоль кислородом и питательными веществами [1, 2]. Основным регулятором ангиогенеза является фактор роста эндотелия сосудов VEGF, обладающий специфическим мито-генным действием в отношении эндотелия сосудов [3, 4]. В большинстве научных публикаций, посвященных неоангиогенезу при раке молочной железы (РМЖ), определено неблагоприятное прогностическое значение гиперэкспрессии VEGF в опухоли [5—8], а также как фактора, предсказывающего вероятную резистентность к традиционным видам лекарственного и лучевого лечения [9].

Свои ангиогенные эффекты VEGF реализует через специфические тирозинкиназные рецепторы, расположенные на поверхности эндотелиальных клеток, — VEGFR-1 (АМ) и VEGFR-2 (Ак-1/KDR) [10—12]. Установлено, что на эндотелиальных клетках преимущественно экспрессируется рецептор VEGFR-2 и, по-видимому, VEGF осуществляет свои биологические эффекты через связывание именно с этим рецептором [13, 14].

По данным литературы, исследований, посвященных оценке клинического значения рецепторов VEGF, экспрессия которых обнаруживается в опухолевой ткани, немного, а результатов о соотношении уровня растворимых VEGFR-1 и VEGFR-2 в сыворотке крови с клинико-морфологическими особенностями РМЖ практически не представлено. Однако перспективность изучения этого направления несомненна. Так, показано, что уровни VEGF, рецепторов VEGFR-1, VEGFR-2 и антиапоптозного белка Вс 1-2 были достоверно выше в ткани РМЖ по сравнению с окружающими гистологически неизмененными

тканями. При этом экспрессия VEGF и VEGFR-2 существенно увеличивалась в отрицательных по рецепторам прогестерона опухолях [15].

В другой работе авторы выявили, что у пациентов с положительным рецепторным статусом и низкой экспрессией VEGFR-2 в опухоли адъювантная гормонотерапия тамоксифеном достоверно увеличивала продолжительность безрецидив-ной выживаемости, и наоборот, лечение тамокси-феном не имело длительного эффекта у больных пременопаузального возраста с высоким уровнем VEGFR-2 в опухоли [16].

Рецепторы VEGF (в частности, VEGFR-2) могут быть перспективной мишенью для современной таргетной терапии, что свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения экспрессии этих факторов у больных РМЖ [1, 10].

Цель нашего исследования — определить возможную взаимосвязь содержания \EGFR-2 в опухоли и сыворотке крови больных РМЖ с основными клинико-морфологическими критериями заболевания, а также проанализировать изменения показателей \EGFR-2 на фоне неоадъювантной терапии. Материалы и методы

В исследование включены 30 больных местно-распространенным РМЖ в возрасте от 23 до 69 лет (медиана — 49,5 года), проходивших обследование и лечение в клиниках ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в 2005—2006 гг. Менструальная функция была сохранена у 10 (33,3%) женщин, 7 (23,3%) пациенток находились в состоянии перименопаузы и у 13 (43,3%) была постменопауза. Распределение больных в зависимости от стадии заболевания (Классификация злокачественных опухолей по системе ТКМ, Методические рекомендации 2002 г., 6-е изд.) представлено на рис. 1.

В большинстве гистологических препаратов — 23 (76,7%) наблюдения — выявлен инфильтратив-ный протоковый рак (ПИР), в 3 (10%) образцах — инфильтративный дольковый рак (ДИР). ПИР с преобладанием внутрипротокового компонента обнаружен у 3 (10%) больных и у 1 пациентки выявлена смешанная форма РМЖ. Всем пациенткам проводилась неоадъювантная терапия: в 1-й группе 10 больных получили 2 курса предоперационной полихимиотерапии по схеме FAC, во 2-ю группу вошли 10 больных, которым проводилась сочетанная химиолучевая терапия (химиотерапия по схеме FAC+лучевая терапия РОД 3 Гр, СОД 28—40 изоГр), остальные 10 пациенток, составившие 3-ю группу, получили только лучевую терапию на область молочной железы и зоны регионарного мета-стазирования средними фракциями РОД 3 Гр х 10—11 фракций до СОД 28—40 Гр по изоэффекту В зависимости от достигнутого эффекта выполнены оперативные вмешательства в объеме: радикальной резекции — у 13 (43,3%) больных местнораспространенным РМЖ, радикальной мастэкто-мии с сохранением грудных мышц — у 17 (56,7%) пациенток. По данным гистологического исследования, в операционном материале чаще всего обнаруживались признаки лечебного патоморфоза II степени — 10 (33,3%) пациенток, III степени — 9 (30%) больных, IV степени — 5 (16,7%). В 6 (20%) наблюдениях определены изменения, соответствующие 0—I степени патоморфоза. Оценены также основные клинико-морфологические факторы прогноза РМЖ: размер опухолевого узла, степень злокачественности, количество пораженных регионарных лимфатических узлов, статус рецепторов к эстрогенам и прогестерону в опухоли, экспрессия Her-2, наличие раковых эмболов в лимфатических и кровеносных сосудах по периферии опухоли.

Достоверность отличия средних значений оценивали по i-критерию Стьюдента. Корреляционные зависимости определяли с помощью теста корреляции рангов Спирмана. При сравнении и анализе взаимосвязи показателей использовали непараметрические тесты: U-критерий Манна — Уитни, медианный тест, критерий Вальда — Воль-фовица. Во всех случаях различия считали стати-

стически достоверными при р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Таблица 1. Содержание УЕОЕЯ-2 в цитозолях

опухолей и сыворотке крови больных РМЖ в зависимости от клинико-морфологических характеристик заболевания

Характеристика число в сыворотке в опухоли,

больных, п крови, нг/мл пг/мг белка

моложе 40 лет 5 11,2 (8,7—12,4) 161 (141—208,2)

40—55 лет 17 10,5 (9,9—12,1) 202,9 (142—277,8)

старше 55 лет 8 10,2 (9,0— 11,7) 156,4 (103,4—165)

сохр. менстр. функция 10 11,8 (9,1—13,8) 208,9 (146,7—247)

перименопауза 7 11,0 (10—11,8) 165,1 (104,8—202,9)

менопауза 13 10,0 (9,7—10,4) 153,1 (89,2—240,3)

11а 3 11,0 (10,6—11,3) 163 (156,4—183,6)

ІІЬ 9 10,5 (9,1—12,8) 161 (141—202,9)

ІІІа 3 10,3 (9,8—10,4) 209,7 (203—294,4)

ІІІЬ 12 11,5 (9,0—12,2) 184 (103,4—233,5)

ІІІС 3 10,7 (10,4—11,4) 153 (89,3—379,8)

Т2 15 10,3 (9,3—11,7) 165,2 (145,9—207)

Т4 15 11,4 (9,8—12,2) 165,1 (102—240,1)

Метастазы в лимфатич. узлы

N0 4 11,6 (10,9—11,7) 156,4 (120—173,3)

N1 11 9,4 (8,8—12,1) 161 (92,3—205,6)

N2 12 10,9 (9,9—12,2) 206,3 (157,5—278,3)

N3 3 10,7 (10,4—11,4) 153,1 (89,3—379,8)

0-2+ 19 10,3 (9,0—11,5) 165,2(145,9—208,9)

2/3Р3+ 7 12,2 (11,1—12,9) 204,3(36,4—327,7)

есть 12 10,9 (9,9—12) 183,6 (132 - 258,3)

нет 18 10,5 (9,0—11,7) 165,2 (136,6 - 208)

+ 13 11,7 (9,9—12,8) 163 (43,7—204,3)

— 17 10,3 (9,4—11,1) 197 (141—277,8)

10,7 (9,3—11,5) 10,4 (9,5—12,3)

Примечание. р — уровень достоверности. Н/д — различия недостоверны. * Тест Манна — Уитни, ** тест Вальда — Вольфовица.

тозольная концентрация достоверно выше в опухолях с наличием раковых эмболов по периферии (^=0,01) и гиперэкспрессией белка Нег-2 (^=0,03).

На следующем этапе нашего исследования мы оценили влияние предоперационной терапии на содержание VEGFR-2 в сыворотке крови и опухоли.

В сыворотке крови уровень VEGFR-2 уменьшился у 12 больных на 0,1—4,8 нг/мл (медиана — 1,4 нг/мл), из них 50% наблюдений сделано в группе пациенток, получавших только лучевую терапию. Увеличение показателей VEGFR-2 чаще всего наблюдали в группе больных, которым проведена химиолучевая терапия — 38% случаев, диапазон значений — от 1,0 до 42,5%, медиана составила 8,7% (рис. 2).

Определена положительная корреляция между исходными значениями VEGFR-2 в сыворотке крови и его показателями после проведения специфического лечения (К=0,45, р=0,024).

Клиническая стадия заболевания, экспрессия Нег-2, степень лечебного патоморфоза в остаточной опухоли не оказывали значимого влияния на динамику содержания растворимого VEGFR-2.

В результате анализа изменений VEGFR-2 в сыворотке крови в зависимости от рецепторного статуса опухоли получены следующие данные: концентрация этого показателя после неоадъювант-ной терапии, как правило, увеличивалась у больных с положительным по рецепторам прогестерона РМЖ (медиана — 1,5 нг/мл), в то время как в группе рецептороотрицательных опухолей VEGFR-2 чаще снижался после лечения (медиана — 0,4 нг/мл, ^=0,018). Анализируя влияние эстрогено-вого статуса опухоли, можно сделать вывод, что медианные показатели изменений содержания сывороточного VEGFR-2 оказались практически одинаковыми в обеих группах.

Наличие раковых эмболов в просветах лимфатических и кровеносных сосудов приводило к возрастанию уровня VEGFR-2 в сыворотке крови (медиана — 1,4 нг/мг), в то время как

202,9 (150—208,2) 163 (104,8—226,8)

Рис. 2. Изменение содержания УЕОВК-2 в сыворотках крови больных РМЖв зависимости от вида предоперационного лечения

в 60% наблюдений отсутствия эмболов исследуемый фактор достоверно снижался после проведения специфической терапии (медиана — 0,5 нг/мл, р=0,02).

Особый интерес в нашей работе был уделен оценке влияния предоперационной терапии на содержание рецептора \EGFR-2 в опухоли, а также сопоставлению полученных данных с эффектом лечения. VEGFR-2 снизился в 14% наблюдений (2—81%, медиана — 23%). У остальных пациентов содержание ангиогенного фактора, напротив, увеличилось, однако эти изменения не были достовер-

ны. Показатели динамики экспрессии VEGFR-2 достоверно положительно коррелировали с его исходными значениями: т.е. чем выше была изначально концентрация VEGFR-2 в опухоли, тем в большей степени она снижалась после неоадъювантной терапии (Л=-0,79, р

Иммуногистохимическое исследование в онкологии – это разновидность исследования ткани с помощью специальных реактивов по принципу антиген-антитело.

При иммуногистохимическом исследовании используются реактивы, которые содержат антитела, отмеченные специальными веществами.

Антитело – это белок, который связывается в тканях с определенными молекулами - антигенами, после чего возникает реакция. Если же таких молекул нет, то и реакции не будет.

По этому признаку можно судить, присутствует в ткани интересная нам молекула или нет. Это похоже на то, если нанести на белый стол бесцветный клей. Невооруженным глазом на белом фоне он практически незаметен, но стоит насыпать на стол мелкого песка, как клей становится виден за счет прилипших песчинок.

По правилам иммуногистохимическое исследование при раке всегда проводится в специализированной лаборатории. Для его проведения необходима опухолевая ткань, полученная в результате биопсии или операции.

Иммуногистохимическое исследование проводится для определения наличия в опухолевых клетках различных точек приложения, например, наличие рецепторов эстрогенов (ER) и прогестеронов (PR). Также иммуногистохимия выполняется для определения показателя Ki-67 (индекс пролиферативной активности опухолевых клеток), гиперэкспрессии белка Her2neu, VEGF (сосудистый фактор роста), р53.

Иммуногистохимическое исследование при раке выполняется для того, чтобы понять, какими препаратами можно лечить злокачественную опухоль, и к каким видам препаратов она чувствительна.

Самый распространённый анализ, определяемый при иммуногистохимическом исследовании, это наличие рецепторной чувствительности к гормонам у опухоли.

ER и PR - протеиновые рецепторы на поверхности опухолевых клеток.

В организме человека постоянно вырабатываются гормоны - эстроген и прогестерон. Эти гормоны воздействуют на ER и PR рецепторы, что приводит к стимуляции роста опухолевых клеток.

Определение Эстрогеновых и Прогетестероновых рецепторов является одним из важнейших моментов, определяющих чувствительность опухоли к терапии гормональными препаратами.

Чаще всего наличие рецепторов ER/PR определяют при раке молочной железы. Их наличие дает возможность, помимо стандартных методов лечения, применить гормональную терапию.

При гормон позитивном раке молочной железы, назначаются препараты: Тамосксифен, Экземестан (Аромазин), Летрозол (Фемара), Анастразол (Аримидекс), Гексэстрол (Синестрол) и другие.Также, считается, что гормонально-зависимый рак молочной железы отличается спокойным течением и редким метастазированием.

Чувствительность опухолевых клеток к гормональной терапии выражается в баллах от 0 до 10. Опухоль считается гормонозависимой, начиная с 2-х баллов. и требует добавления к лечению гормональной терапии.

Her2Neu - это рецептор эпидермального фактора роста раковой клетки. Это - ген, который воздействует на мембранные рецепторы клетки, и стимулирует её к усиленному делению.

В некоторых опухолях (чаще всего рак молочной железы, рак пищевода, рак желудка) присутствует гиперэкспрессия (повышенная активность) Her2Neu, что вызывает быстрое деление опухолевой клетки и её повышенную активность.

Также снижается эффективность химиотерапии, лучевой терапии, гормональной терапии. Из-за этого опухоли с Her2neu позитивным статусом отличаются агрессивным течением.

Существует две методики определения наличия у опухоли гена Her2neu:

Результаты иммуногистохимического исследования выражаются в баллах:

0-1 означает, что опухоль без гиперэкспрессии Her2neu.
3 означает, что опухоль с гиперэкспрессией Her2neu.

2. Метод FISH (Флуоресцентная гибридизация in situ)

В отличие от иммуногистохимического исследования, при котором определяются белки, при методе FISH определяется наличие генов, кодирующих протеины Her2neu. В зависимости от их наличия, определяется гиперэкспрессия Her2neu.

Определение гиперэкспрессии рецептора Her2neu в опухоли молочной железы является очень важным для дальнейшего назначения лечения.

В современной онкологии гиперэкспрессию Her2neu определяют, чтобы понять, необходимо ли добавление к лечению ингибиторов Her2neu. Для лечения опухолей с гиперэкспрессией рецептора Her2Neu активно и успешно используются таргетные препараты Трастузумаб (Герцептин), Пертузумаб (Перьета), Трастузумаб-эмтанзин (Кадсила), Бейодайм (Трастузумаб+Пертузумаб). Эти препараты прицельно блокируют рецепторы Her2neu, тем самым останавливая активный рост опухолевых клеток и повышая их чувствительность к химиопрепаратам. Добавление таргетной терапии к стандартной химиотерапии при лечении Her2neu позитивных опухолей, серьезно увеличивает общую выживаемость и результат противоопухолевого лечения.

Ki-67 - это маркер пролиферативной активности опухолевой клетки. Данный параметр оценивается в процентах и показывает, сколько процентов опухолевых клеток активно делятся.

Если Ki-67 меньше 15%, опухоль считается слабоагрессивной, при показателе Ki-67 от 30 до 50% опухоль считается агрессивной, а при показателе Ki-67 выше 50% опухоль является высокоагрессивной.

Также Ki-67 является фактором прогноза течения опухолевого заболевания и ответа опухоли на химиотерапевтическое лечение. Определяется это простым способом: чем ниже показатель Ki-67, тем хуже опухоль реагирует на химиотерапевтическое лечение. И наоборот - чем выше показатель Ki-67, тем лучше опухоль будет отвечать на химиотерапию.

Белок p53 - это транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл. В быстро делящихся клетках обнаружено увеличение концентрации белка р53 по сравнению с клетками, делящимися медленно, что обусловлено высоким риском их онкогенности.

Белок p53 предотвращает образование злокачественных опухолей в нашем организме. В норме, антионкоген р53 находится в неактивном состоянии, а при появлении повреждений ДНК в здоровой клетке - активируется.

Функция белка р53 состоит в удалении тех клеток, которые являются потенциально онкогенными. Это называется - индуцированный апоптоз, уничтожение потенциально опасной клетки.

При иммуногистохимическом исследовании, повышенное содержание белка p53 обнаруживается в 50% злокачественных клеток, что позволяет им беспрепятственно делиться и избегать апоптоза (уничтожения).

Количество белка p53, определяют в дополнение к показателю Кi67, для того, чтобы понять насколько агрессивна опухоль и определить дальнейшее течение болезни. Если уровень белка p53 высокий, значит опухоль не агрессивная и не склонна к метастазированию и быстрому росту. Если же, показатель белка p53 низкий, то значит опухоль агрессивна и склонна к быстрому росту в окружающие ткани и метастазированию.

VEGF – это сигнальный белок, вырабатываемый клетками для активного роста новых сосудов в уже существующей сосудистой системе.

Есть несколько видов белка VEGF, и каждый воздействует на определенный рецептор VEGFR (Vascular endothelial growth factor receptor). Для того чтобы активно делиться, опухоли нужно питание, а для этого нужны сосуды, по которым это питание будет поступать. Именно по этой причине в опухолевых клетках содержится повышенное содержание белка VEGF - для того, чтобы в короткие сроки строить сосудистые сети.

Наличие белка VEGF в опухоли говорит о возможности применения таргетной терапии такими препаратами, как Бевацизумаб (Авастин), Рамуцирумаб (Цирамза), Афлиберцепт (Залтрап). Они перестраивают сосудистую сеть опухоли, тем самым лишая её питания.

Чаще всего определение гиперэкспрессии белка PD-1 и его лиганд PDL-1 и PDL-2 необходимо при меланоме, немелкоклеточном раке легкого, раке желудка и раке почки.

Для того чтобы отобрать пациентов, которым показана иммунотерапия, проводится определение наличия экспрессии PD-1 и его лиганд PDL-1 и PDL-2, при помощи флюоресцентной гибридизации in situ (FISH). При наличии экспрессии PD-1 и его лиганд PDL-1 и PDL-2, показано применение иммунотерапии препаратами Пембролизумаб (Кейтруда), Ниволумаб (Опдиво), Атезолизумаб (Тецентрик).

В современной онкологии иммуногистохимическое исследование играет очень важную роль, так как при помощи этого исследования онкологи определяют наличие тех или иных факторов в опухоли, которые позволяют грамотно и адекватно составить дальнейшее лечение пациента и говорить о прогнозах заболевания.

Читайте также:

Vegf и рак молочной железы

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Ким Е. А., Платова А. М., Высоцкая И. В., Герштейн Е. С., Летягин В. П.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Ким Е. А., Платова А. М., Высоцкая И. В., Герштейн Е. С., Летягин В. П.

Clinical significance of the VEGFR-2 in the tumors and blood sera of the breast cancer patients