Важным звеном патогенеза острого лейкоза является

Лейкозы (лейкемии, гемобластозы) относятся к одной из самых тяжелых категорий заболеваний, причем значимость этого вида патологии постоянно нарастает.

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый за последние десятилетия в области разработки различных методов лечения лейкозов, смертность при данных заболеваниях по-прежнему остается высокой.

Характерно увеличение частоты возникновения лейкозов, что в определенной степени можно объяснить ухудшением экологической обстановки в экономически развитых странах мира. В частности, в связи с ростом промышленного производства концентрация канцерогенных (лейкемогенных) химических веществ в окружающей среде стала значительно выше, чем раньше.

Также претерпевает изменения и радиационный фон Земли. Следует отметить, что лейкемии — злокачественные новообразования, которые возникают у значительного количества детей и лиц молодого трудоспособного возраста и представляют собой, таким образом, особенно острую социальную проблему.

Определение понятия и классификация

В настоящее время принято следующее определение этого заболевания.

Лейкоз — это системное заболевание крови, характеризующееся бес контрольной пролиферацией и омоложением кроветворных элементов с нарушением их созревания и метаплазией кроветворной ткани.

В данном определении необходимо выделить несколько важных положений:

• будучи системными заболеваниями крови, лейкозы поражают, как правило, всю кроветворную систему, включая эритропоэтический, лейкопоэтический и тромбопоэтический ростки костного мозга;

• в основе лейкозов лежит бесконтрольный рост и нарушение диф-ференцировки (созревания) кроветворных клеток, что, как известно, наблюдается при злокачественных опухолях;

• при лейкемиях развивается метаплазия кроветворной ткани, при которой один из кроветворных ростков начинает развиваться в нетипичной для него ткани, например: миелоидные клетки появляются в лимфоидных органах, лимфоидные клетки — в костном мозге. Существует несколько классификаций лейкозов, каждая из которых основана на соответствующих критериях, определяющих особенности заболевания.

I. По течению процесса:

В настоящее время при качественной терапии острые лейкозы нередко протекают более благоприятно, чем хронические. Более того, при агрессивной химиотерапии острого лимфолейкоза у детей в 70 % случаев наступает полное выздоровление, а в 90 % — стойкая ремиссия.

II. По источнику образования опухолевого клона лейкемии:

III. По количеству лейкоцитов в периферической крови пациента:

• лейкемическая (количество лейкоцитов больше 50 тыс./мкл крови);

• сублейкемическая (от 10 до 50 тыс./мкл крови);

• алейкемическая (количество лейкоцитов находится в границах нормы);

• лейкопеническая (менее 4 тыс./1 мкл крови).

Отличия острых и хронических лейкозов

Можно выделить несколько признаков, выявляемых по анализу периферической крови, по которым отличаются между собой острые к хронические формы лейкозов:

1. Для острых лейкозов характерен разрыв между недифференцированными и зрелыми клетками белой крови, именуемый, hiatus leucemicus (лейкемическое зияние). Так, при остром миелолейкозе одна (или более) промежуточная форма отсутствует (например, промиелоциты или миелоциты). При хроническом миелолейкозе в периферической крови находят клеточные элементы, соответствующие всем стадиям созревания гранулоцитов: миелобласты — промиелоциты — миелоциты — метамиелоциты — зрелые клетки (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы). Аналогичное отличие будет характерно для хронического и острого лимфолейкоза. При остром лимфолейкозе отсутствуют пролимфоциты (hiatus leucemicus). При хроническом лимфолейкозе в периферической крови присутствуют все клетки лимфоидного ряда: лимфобласты — пролимфоциты — лимфоциты.
2. При хроническом лейкозе наблюдается более глубокая анемия по сравнению с острым.
3. Для острого лейкоза чаще всего характерен менее выраженный лейкоцитоз, нежели для хронического.
4. При острых лейкозах уже в начале заболевания в крови обнаруживаются в значительном количестве властные (незрелые, низкодифференцированные) клетки. При хронических лейкозах подобная картина крови развивается лишь в терминальной стадии (так называемый властный криз) и то не всегда. Как правило, при хроническом лейкозе выявляется менее 5 % властных клеток в периферической крови, а при остром, напротив, больше 5 %.

Этиология и патогенез

Как и в случае с другими злокачественными опухолями, говорить о непосредственных причинах развития лейкозов довольно трудно. Вместе с тем существует ряд факторов риска, для которых установлена определенная связь с возникновением заболевания. Их можно объединить в несколько групп:

1. Физические факторы. Прежде всего, к ним относится ионизирующее излучение. У жителей японских городов Хиросимы и Нагасаки, выживших после атомной бомбардировки 1945 г., частота возникновения лейкемии была существенно выше, чем в других городах Японии. Также роль облучения в развитии лейкозов была доказана в эксперименте на животных.

2. Химические вещества. Было установлено, что в ряде случаев возникновение лейкозов связано с воздействием на организм тех же веществ, которые могут играть роль в развитии других злокачественных новообразований: метилхолантрен, бензпирен, нитраты, пестициды, ароматические углеводороды, а также некоторые лекарственные препараты (левомицетин, цитостатики и др.).

3. Биологические факторы. Пациенты, страдающие некоторыми формами лейкозов, являются носителями определенных вирусов. Так, например, при лимфоме Беркитта практически во всех случаях у больных обнаруживается вирус Эпштейна—Барр, являющийся возбудителем инфекционного мононуклеоза. Последний представляет собой инфекционное заболевание, как правило не имеющее при обычном течении серьезных последствий для организма. Также известно, что такое заболевание, как Т-клеточная лейкемия — лимфома взрослых, — вызывается HTLV- в ирусом (от англ, human T-lymphocyte virus), относящимся к семейству ретровирусов.

4. Генетические факторы. Ряд форм лейкозов имеет наследственную предрасположенность, что подтверждается случаями аналогичных заболеваний у родственников.

Говоря о патогенезе опухолей кроветворной системы, следует прежде всего отметить, что роль перечисленных выше факторов риска удается установить лишь у незначительного числа пациентов. В остальных случаях заболевание возникает спонтанно, т. е. без четко установленной связи с причинным фактором. При этом непосредственный механизм, приводящий к появлению лейкозной клетки, известен — это мутация.

Последняя, как правило, возникает в геноме полипотентной клетки кроветворной системы, приобретающей в результате этого опухолевые свойства, а именно способность к бесконтрольному делению и нарушение процесса дифференцировки (созревания). Все опухолевые клетки являются моно-клональными, т. е. продуктами деления одной злокачественной клетки.

Для некоторых форм лейкемии основным механизмом появления опухолевых клеток служит хромосомная перестройка — транслокация, т. е. перенос части одной хромосомы на другую. Так происходит, в частности, при хроническом миелолейкозе. При этом заболевании в гранулоци-тах обнаруживается так называемая филадельфийская хромосома (Ph-хромосома) — результат переноса части хромосомы с 22-й пары на 9-ю.

На определенной стадии развития лейкоза в клоне лейкозных клеток возможно возникновение новых мутаций, в результате чего появляются опухолевые клетки с более злокачественными свойствами (менее зрелые клетки), которые постепенно вытесняют старые клетки (с менее злокачественными свойствами). Таким образом, внутри старого клона появляется новый, более агрессивный клон. На этой стадии опухоль становится поликлональной. Клинически опухолевая прогрессия проявляется в виде так называемого властного криза, когда на поздней стадии хронического лейкоза в крови начинают преобладать бластные клетки. Хронический лейкоз приобретает черты острого.

Особенности кроветворения при лейкозах

1. Нарушение процесса созревания кроветворных клеток (анаплазия). Резкое увеличение доли недифференцированных клеток в костном мозге. Появление незрелых (в том числе бластных) клеток в периферической крови.

2. При многих формах лейкемии развиваются анемия и тромбоци-топения на поздних стадиях заболевания.

3. Появление так называемых экстрамедуллярных очагов кроветворения, когда клетки крови начинают появляться не в костном мозге, а в других органах и тканях (например, в селезенке или в стенке кровеносных сосудов.

Основные причины смерти при лейкозах

1. Тяжелая анемия. В большинстве случаев при хронических лейкозах развивается глубокая анемия, которая может стать причиной смерти.

2. Геморрагический синдром. При многих формах лейкозов отмечается тромбоцитопения, в результате чего даже при незначительном повреждении какого-либо кровеносного сосуда возникают тяжелые кровотечения или кровоизлияния (например, желудочно-кишечное кровотечение или кровоизлияние в головной мозг). Геморрагическим осложнениям лейкозов также способствует появление упомянутых выше экстрамедуллярных очагов кроветворения в стенке кровеносных сосудов, в результате чего они становятся особенно хрупкими и легко подвергаются сквозному разрыву.

3. Вторичные инфекции. При лейкемиях количество лейкоцитов в периферической крови может достигать очень высокого уровня. Однако большая часть этих клеток не созревает до своих конечных форм. Такие незрелые клетки не в состоянии выполнять свою защитную функцию, что проявляется в виде резко повышенной восприимчивости организма к любым инфекциям.

4. Тромбоэмболические осложнения. При некоторых формах лейкозов, сопровождающихся тромбоцитемией, полицитемией и др., значительно увеличивается гематокрит и количество тромбоцитов в единице объема крови, что на фоне даже незначительных изменений в стенке артериальных сосудов приводит к появлению тромбов, их отрыву и переносу с током крови в различные органы.

5. Кахексия. На поздних стадиях развития лейкемии нередко развивается кахексия, т. е. крайняя степень истощения. Вместе с тем как таковая она довольно редко становится непосредственной причиной смерти, поскольку чаще пациенты умирают раньше от причин, указанных в предыдущих пунктах.

ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ПРИНЦИПЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЛЕЙКОЗОВ

Кровь – главное связующее звено всего организма человека. Она состоит из плазмы и форменных элементов. Благодаря её форменным элементам осуществляются важнейшие процессы в организме. К ним относят эритроциты, тромбоциты и лейкоциты. Эритроциты представляют собой двояковогнутые диски диаметром 7-9 мкм. Их основная функция – перенос кислорода к тканям, которая осуществляется за счет гемоглобина, и обеспечение тем самым органов железом. Тромбоциты – плоские, бесцветные кровяные пластинки размером 2-4 мкм. Они принимают участие в формировании первичных тромбов, закрывая просвет перфорированного сосуда (сосудисто- тромбоцитарный гемостаз). Лейкоциты – белые кровяные клетки, которые обеспечивают специфическую и неспецифическую защиту организма от внешних и внутренних факторов окружающей среды. Все виды лейкоцитов способны проникать через клеточную стенку капилляров в межклеточное пространство, где они поглощают чужеродные частицы.

Образование форменных элементов происходит в костном мозге. Вследствие различных патологий и дегенеративных изменений костного мозга нарушается процесс кроветворения. Происходит угнетение образования, развития и созревания клеток крови всех ростков. Нарушение образования клеток приводит к частичной или полной ее дисфункции. Это является следствием не только патологий, но и сопутствующих основному заболеванию осложнений.

Лейкоз - это опухоль, исходящая из кроветворных клеток костного мозга, в основе развития которой лежит неконтролируемый рост клеток с преобладанием процессов их пролиферации над дифференцировкой и образованием очагов патологического кроветворения в органах и тканях, в норме не участвующих в гемопоэзе. При этом резко страдает функция костного мозга. Патологический процесс начинается на уровне стволовых или частично детерминированных клеток – предшественников [4,5].

Классификация

По течению (определяемому способностью кроветворных клеток к дифференцировке и опухолевой прогрессии) лейкозы делят на острые и хронические.

Однако, стоит отметить, что острый лейкоз никогда не переходит в хронический, а хронический не может стать острым (его развитие может перейти в стадию бластного криза).

По общему количеству лейкоцитов выделяют:

Лейкемические( >50000 /мкл)

По ростку гемопоэза выделяют:

Лейкозы имеют опухолевую природу в связи с нарушением способности клеток к дифференцировке, морфологической и метаболической анаплазии клеток, способности к метастазированию [4].

Факторы, способные вызвать мутацию клеток кроветворной ткани, приводящие к лейкозу:

Химические канцерогенные вещества

Некоторые виды вирусов

Наследственная предрасположенность к раковым заболеваниям

Медикаменты, в состав которых входят алкилирующие соединения

Бытовые факторы (выхлопы автомобилей, добавки в различные пищевые продукты, курение)

Механические повреждения тканей

Развитие лейкоза включает в себя следующие стадии:

В эту стадию на стволовую клетку крови происходит воздействие мутагенного фактора риска (мутагенными могут быть один, несколько или все вышеперечисленные факторы риска). В результате чего, нормальные кроветворные клетки повышают свою мутабельность. В одной или нескольких из них проявляется специфическая мутация.

Возникает опухолевая трансформация.

Созревание лейкозной клетки приостанавливается на той стадии, где произошла мутация, но способность к пролиферации сохраняется.

Клетка-мутант способна к безграничному образованию новых клеток, в процессе которого претерпевает новые мутации.

Как следствие – происходит формирование колонии идентичных лейкозных клеток и их гиперпролиферация.

Вследствие подавления процесса нормального гемопоэза в костном мозге накапливаются лейкозные клетки, которые замещают и вытесняют сохранившиеся нормальные клетки(в периферической крови развивается лейкопения, анемия, тромбоцитопения).

За счёт формирования множества клонов различного фенотипа и генотипа клетки претерпевают новые мутации, соответственно постепенно увеличивают свою злокачественность-это и есть ни что иное, какопухолевая прогрессия.

Происходит проникновение и пролиферация этих клонов в других органах и тканях. Особенно выражена лейкозная пролиферация в тканях РЭС.

В результате – увеличение печени, селезёнки, лимфоузлов (т.е. гепатомегалия, спленомегалия и лимфаденопатия).

Общая симптоматика лейкозов

Складывается из синдромов, которые могут быть различной степени выраженности:

1. Анемический – клон лейкозных клеток вытесняет и подавляет эритроидный росток. Этот синдром может быть вызван также выраженной и длительной геморрагией. Проявляется развитием и прогрессированием анемии, гемической гипоксии [4].

2. Геморрагический – клон лейкозных клеток вытесняет и подавляет мегакариоцитарный росток, что влечёт за собой падение количества тромбоцитов.Проявляется развитием кровотечений из десен, слизистой оболочки носа и пищеварительного тракта, а также кровоизлияний в различные органы [3].

3. Инфекционный -возникает вследствие угнетения защитных противомикробных механизмов (снижение эффективности клеточно-тканевых и кожно-слизистых барьеров, функциональной активности гистиоцитарных и бластных клеток, фагоцитарной активности макро- и микрофагов, количества и активности бактерицидных веществ, синтеза противомикробных антител и т.д.). Стоит отметить, что инфекционные поражения отличаются весьма тяжелым течением и могут привести к развитию септических состояний [8].

4. Гиперпластический – связан с метастазированием лейкозных клеток в другие органы, лейкемической инфильтрацией и увеличением этого органа. Наиболее подвержены: печень – гепатомегалия, селезёнка-спленомегалия, лимфоузлы-лимфаденопатия; реже инфильтраты формируются в коже, мозговых оболочках, почках, миокарде, лёгких. Лейкозу сопутствуют дистрофические и язвенно-некротические изменения в органах и тканях [2,6,7].

5. Интоксикационный синдром обусловлен образованием и увеличением количества продуктов распада клеток организма, особенно бластных клеток, а также молекул средней массы и токсинов микроорганизмов. Для него характерны: лихорадка, потливость, слабость, похудание [8] .

Метаболический синдром- обусловлен накоплением недоокисленных продуктов обмена и в тканях, и в крови, и в лимфе из-за развития и прогрессирования геморрагии, анемии, инфицирования и интоксикации организма [9].

Помимо этого у пациентов с лейкозами течение основного заболевания может сопровождаться развитием гиперурикемии. Данное осложнение приводит к возникновении подагры. Повышение содержание мочевой кислоты влечет за собой нефропатии в связи с отложением в почках кристаллов уратов.

Причины смерти

Основные вероятные причины смерти у пациентов с диагнозом лейкоз связаны с тем, что осложнения могут спровоцировать развитие сепсиса, полиорганной недостаточности, кровоизлияний в различные органы.

Стоит отметить, что острый лейкоз без лечения приводит к смертельному исходу в течение нескольких недель или месяцев. При своевременной диагностике и правильном лечении существует возможность предотвратить формирование осложнений и неблагоприятных исходов.

Диагностика

Диагностика острых лейкозов строится на данных цитологического исследования крови и костного мозга, обнаруживающих высокий процент бластных клеток. На ранних этапах их в крови обычно нет, но выражена цитопения.

Поэтому при цитопении, даже касающейся одного ростка, необходима пункция костного мозга, которую можно делать амбулаторно. В костном мозге отмечается высокое (десятки процентов) содержание бластов при всех острых лейкозах, за исключением острого малопроцентного лейкоза, при котором в течение многих месяцев в крови и костном мозге процент бластных клеток может быть менее 15-20, причем в костном мозге при этой форме, как правило, процент бластов меньше, чем в крови. Форму острого лейкоза устанавливают с помощью гистохимических методов.

По общему анализу крови определяется прогрессирующая анемия, тромбоцитопения, количество ретикулоцитов уменьшено. Около 95 % всех лейкоцитов составляют миелобласты или гемоцитобласты (недиффренцированные клетки). Отмечается лейкоцитоз в период бластного криза.

Основное диагностическое значение имеет исследование костного мозга. Основу диагностики острого лейкоза составляет обнаружение в пунктате костного мозга более 30% бластных клеток.

Принципы патогенетической терапии лейкозов

За последние годы смертность от острого лейкоза снизилась, стойкой ремиссии удается достичь у 60-80% больных. Это достигается при помощи современных подходов в диагностике и лечении лейкозов.

В настоящее время для терапии острых лейкозов применяются современные, постоянно совершенствуемые программы-протоколы полихимиотерапии, соответствующие международным стандартам, которые предусматривают дифференцированный подход в зависимости от цитохимического и иммунологического варианта лейкоза. Выделяют четыре основных этапа терапии:

• индукция (достижение) ремиссии - происходит выраженное уменьшение лейкозных клеток;

• консолидация ремиссии - закрепление противоопухолевого эффекта. Задачей этого периода является уничтожение лейкозных клеток, остающихся после индукции ремиссии;

• поддерживающее лечение - продолжение цитостатического воздействия на сохранившийся опухолевый клон;

• профилактика нейролейкемии. Этот этап распределяется на все периоды лечения. В период индукции выполняется контрольно-диагностическая пункция, а затем профилактическое введение цитостатических препаратов.

Полихимиотерапия применяется в виде протоколов, составленных из ряда цитостатических препаратов с учетом избирательного действия на различные бластные клетки, фазы клеточного цикла, с определенными цикличностью применения и промежутками между курсами.

При наличии нейтропении и температуре тела выше 38 °С, сохраняющейся более 2 ч и не связанной с введением пирогенных препаратов, больным лейкозом показана антибактериальная терапия.

При хронических лейкозах врач выбирает поддерживающую тактику, цель которой — отсрочить или исключить развитие осложнений.

После прохождения полноценного лечения болезнь может вернуться. В таком случае предлагается другой вариант терапии- пересадка костного мозга [1].

Список использованной литературы

Болезни крови в амбулаторной практике: руководство / И.Л. Давыдкин, И.В. Куртов, Р.К. Хайретдинов [и др.]. - 2-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 184 с.

Гуляева И.Л., Асташина Н.Б., Холмогорова О.П. Особенности стоматологического статуса у пациентов с диагнозом хронический лимфолейкоз// Международный студенческий научный вестник. – 2018. - № 4-2. – С. 217-220.

Зуховицкая Е.В. Острые лимфобластные лейкозы / Зуховицкая Е.В., Фиясь А.Т. // Журнал Гродненского государственного медицинского университета - 2015. – №3. - С. 12-17.

Онкология : учебник / под общей ред. С. Б. Петерсона. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 288 с.

Патология : Учебник : в 2 т. / Под ред. В.А. Черешнева и В.В. Давыдова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т.2. - 640 с.

Холмогорова О.П., Гуляева И.Л., Асташина Н.Б. Стоматологический статус пациентов с хроническим лейкозом // Международный студенческий научный вестник. – 2017. - № 4-9. – С. 1304-1307.

Черешнев В.А., Шилов Ю.И., Черешнева М.В., Самоделкин Е.И., Гаврилова Т.В., Гусев Е.Ю., Гуляева И.Л./ Экспериментальные модели в патологии: учебник/ Пермь: Перм. гос. ун-т., 2011. – 267 с.

Nicola Gökbuget. Summary of Selected Abstracts. Acute lymphoblastic leukemia. // Clinical Results from Oral Presentations – 2013. – №9. – Pp. 11-12.

Этиология и патогенез острых лейкозов

Клиника острых лейкозов

Диагноз и дифференциальный диагноз острых лейкозов

Острый лейкоз может быть заподозрен при наличии признаков, указывающих на нарушение костномозгового кроветворения - инфекции, обусловленной гранулоцитопенией, геморрагий, сопутствующих тромбоцитопении, слабости, одышки, бледности кожных покровов и слизистых оболочек в связи с анемией. Однако диагноз острого лейкоза устанавливается (подтверждается) только при обнаружении бластных клеток в крови и костном мозге, полученном при пункции и биопсии кости. Формы острого лейкоза, протекающие с увеличением числа лейкоцитов в крови, необходимо дифференцировать от реактивных лейкоцитозов. Высокий нейтрофильный лейкоцитоз с омоложением состава лейкоцитов могут сопровождать инфекции (менингококковая и другие), однако бластные клетки в крови в этих случаях обнаруживают редко, в костномозговом пунктате бластная пролиферация отсутствует.
Лейкемоидные реакции нейрофильного типа с лейкоцитозом или без него возникают при различных злокачественных опухолях (гепатоцеллюлярный рак, мелкоклеточная саркома легких, нефробластома); дифференциальный диагноз с острым лейкозом затруднен, когда отсутствует доступный для биопсии опухолевый узел, клетки метастазов этих опухолей в костный мозг морфологически похожи на лейкозные бласты, диагноз уточняют на основании клинической картины, тщательного рентгенологического, эхографического исследований, компьютерной томографии. Лейкемоидные реакции лимфатического типа отмечаются наиболее часто при вирусных инфекциях.
При инфекционном мононуклеозе - остром вирусном заболевании, встречающемся у детей и людей более старшего возраста (обычно до 40 лет), клиническая картина может напоминать таковую острого лейкоза (фарингит, лихорадка, увеличение лимфатических узлов, сплено- и гепатомегалия, геморрагические высыпания, неврологические симптомы), в половине случаев отмечается лейкоцитоз (20- 109/л и выше), наблюдается абсолютный лимфоцитоз с наличием бласттрансформированных лимфоцитов с маркерами Т-клеток. Однако при инфекционном мононуклеозе бласттрансформированные лимфоциты более полиморфны и не имеют типичных черт бласта (их иногда называют лимфомоноцитами из-за морфологического сходства с теми и другими), кроме того, в отличие от острого лейкоза анемия и тромбоцитопения либо отсутствуют, либо менее выражены. Характерно для инфекционного мононуклеоза повышение титров (выше 1:56) гетерофильных антител в крови (реакция агглютинации сывороткой больного эритроцитов барана) и антител к вирусу Эпстайна - Барра.
Дифференциальная диагностика с острым инфекционным лимфоцитозом - доброкачественной инфекцией детей вирусной природы, характеризующейся лейкоцитозом и лимфоцитозом (до 70-90 %), обычно не вызывает трудностей, так как лимфоциты в этом случае в основном зрелые и достаточно легко отличимы от лимфобластов. Дифференциально-диагностические трудности могут возникнуть, когда при хроническом активном гепатите имеется резкая анемия и(или) тромбоцитопения, а симптомы поражения печени неочевидны. В этих случаях важное значение имеет изучение пунктата или биоптата костного мозга, при котором не обнаруживают значительной бластной пролиферации, характерной для острого лейкоза, диагноз гепатита подтверждается при биопсии печени с определением кровяных и тканевых маркеров вируса гепатита В.

Если у больного острым лейкозом в периферической крови выявляются единичные бластные клетки или они отсутствуют (алейкемический вариант), но имеется уменьшение одного или нескольких рядов клеток, то его приходится дифференцировать с гиперспленизмом, различными формами гранулоцитопений, тромбоцитопений и апластической анемией. В дифференциальном диагнозе с апластической анемией пункция грудины не всегда информативна, так как можно получить скудный материал, однако трепанобиопсия кости с гистологическим изучением препаратов костного мозга позволяет уточнить диагноз. Значительные трудности представляет дифференциация острого эритролейкоза от состояний, характеризующихся неэффективным эритропоэзом - мегалобластной анемии, рефрактерной сидеробластной анемии. Мегалобласты при В12-дефицитной анемии иногда морфологически трудно отличить от лейкозных эритробластов, что при сходстве клинической картины не позволяет разграничить эти заболевания. Окончательный диагноз в таких случаях ставят только после пробного лечения цианокобаламином В12: появление ретикулоцитарного криза с повышением уровня гемоглобина и числа эритроцитов крови свидетельствует о наличии у больного мегалобластной В12-дефицитной анемии. Общим признаком острого эритролейкоза и рефрактерной сидеробластной (дизэритропоэтической) анемии, связанной с нарушением процессов деления эритрокариоцитов, является выраженный неэффективный эритропоэз - резко увеличенное содержание в костном мозге эритроидных элементов при отсутствии ретикулоцитоза на периферии, изменение морфологии эритробластов, присутствие многоядерных (с 2 и 3 ядрами) форм, мегалобластоидность; дифференциальный диагноз затрудняется тем, что у части больных (7%) дизэритропоэтической анемией болезнь прогрессирует с развитием миелобластного лейкоза. Отличает эту анемию наличие в костном мозге большого количества кольцевидных сидеробластов. От ОЛЛ практически невозможно отличить лимфобластную неходжкинскую лимфому на стадии лейкемизации (распространения в кровь и костный мозг), поскольку клетки при обеих формах гемобластозов могут быть схожими как морфологически, так и по поверхностным и биохимическим маркерам.

Многочисленные этиологические факторы, воздействуя на человека, способствуют возникновению мутации в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки.

В результате этого на молекулярном уровне происходят события, приводящие к нарушению контроля над клеточным циклом, изменению процесса транскрипции и продукции ряда ключевых белков, и появлению острых лейкозов (ОЛ).

В результате бесконтрольной пролиферации в отсутствии дифференцировки накапливаются патологические клетки [Ichikawa H., 2005].

Клиническая картина острых лейкозов

Каждая из форм ОЛ имеет общие черты, свойственные всем острым лейкозам, так и отдельные особенности, характерные для различных видов, которые влияют на течение болезни, выбор терапии и на её эффективность [Волкова М.А., 2001]. Характерным признаком ОЛ является бластная метаплазия костного мозга, при которой число бластных клеток превышает 20%, а нормальные ростки гемопоэза сужены [Воробьев А.И., 2003].

Клинические проявления при ОЛ связаны с замещением нормальной гемопоэтической ткани опухолевыми клетками - анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения, а также инфильтрацией ими различных органов и продукцией различных цитокинов. Начало ОЛ может быть острым со значительным повышением температуры тела, резкой слабостью, интоксикацией, кровоточивостью, тяжелыми инфекциями.

Иногда острый лейкоз какое-то время протекает бессимптомно, и тогда диагноз ОЛ устанавливается случайно при профилактическом осмотре, или при госпитализации больного в стационар по другому поводу. У пожилых больных на фоне анемизации появляется или усугубляется стенокардия, возникают нарушения ритма сердца, в связи, с чем их госпитализируют в кардиологическое отделение [Савченко В.Г., с соавт., 1998].

При объективном обследовании может не наблюдаться никаких симптомов. Однако довольно часто выявляются увеличение периферических лимфатических узлов, печени, селезенки, гиперплазия десен, инфильтрация кожи, геморрагический синдром различной степени тяжести, боли в костях, артралгии, неврологические симптомы [Ковалева Л.Г., 1990; Волкова М.А., 2001; Воробьев А.И., 2002].

В крови: трехростковая цитопения или анемия, или только лейкопения, или лейкоцитоз. Бластные клетки могут отсутствовать в периферической крови, или наоборот составлять 90-95% лейкоцитов. Количество лейкоцитов варьирует от 1,0 до 300,0х10 9 /л. В 15% случаев в дебюте заболевания выявляется более 100,0х10 9 /л лейкоцитов в периферической крови [Волкова М.А., 2001; Воробьев А.И., 2002].

Особое внимание в клинической картине острого лейкоза заслуживают внекостномозговые проявления. Возникновение нейролекемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в паутинную и мягкую мозговые оболочки спинного и головного мозга.

Иногда дополнительно выявляется лейкозная инфильтрация периферических нервов с разнообразными двигательными и чувствительными нарушениями, или обнаруживается очаговое поражение головного мозга. Лейкемическое поражение мозга может протекать бессимптомно, или с развитием острой неврологической патологии.

Нейролейкемия проявляется менингеальным и гипертензивным синдромами: рвота, постоянная головная боль, вялость, отек дисков зрительных нервов, нистагм, косоглазие, ригидность затылочных мышц, синдром Кернига, и другие признаки поражения черепных нервов. Если нейролейкемия протекает бессимптомно, это не означает отсутствие лейкозного поражения оболочек головного мозга.

По данным авторов, у 50% больных без клинических проявлений нейролейкемии и с нормальной цереброспинальной жидкостью при морфологическом исследовании выявляется лейкозная инфильтрация оболочек головного мозга [Савченко В.Г. с соавт., 1998; Волкова М.А., 2001; Lukens J.N., 1993].

Наиболее часто нейролейкемия выявляется при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ). Если не осуществлять её профилактику, то нейролейкемия может возникнуть у 30-50% больных. Нейролейкемия выявляется без профилактики также у 30% больных острым миеломоно - и монобластным лейкозами с нарушением хромосомы 16-inv, а также на фоне лечения третиноином [Giralt S. et al, 1994; Weiss M.A., Warrell R.P., 1994].

К экстрамедуллярным поражением при ОЛ также относятся поражения кожи, сетчатки, десен, яичек, яичников. Описаны поражения лимфатических узлов, легких, кишечника, сердечной мышцы, поражения мягких тканей. Такая ситуация чаще встречается у детей с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ), при этом не выявляется инфильтрация костного мозга бластными клетками [Ball E.D. et al, 1991; Burnett A.K. et al, 1997].

Экстрамедуллярные поражения ОЛ выявляются при запущенных формах в момент диагностики, но чаще они возникают на фоне лечения, как отражение опухолевой прогрессии и развития резистентности [Ball E.D. et al, 1991; Burnett A.K. et al, 1997).

В течении острыго лейкоза различают периоды: острый (атака, дебют заболевания), ремиссии и рецидива. Атака ОЛ характеризуется выраженным угнетением нормального кроветворения, связанным с лейкемической инфильтрацией костного мозга, с возникновением геморрагических и инфекционных осложнений [Ковалева Л.Г., 1990; Воробьев А.И., 2002; Raelson J.V. et al, 1996].

Полной ремиссией принято называть такое состояние кроветворения, когда в нормо- или умеренно-клеточном мозге обнаруживается не более 5% бластных клеток при нормальном соотношении других ростков. В периферической крови гранулоцитов не менее 1х10 9 /л, а тромбоцитов 100х10 9 /л, экстрамедуллярные очаги лейкозного поражения отсутствуют [Воробьев А.И., 2002].

Минимальной остаточной болезнью принято называть остаточную популяцию лейкемических клеток, которая может быть выявлена лишь с помощью новых высокочувствительных методов при условии, что при световой микроскопии в костном мозге у пациента определяется не более 5% бластных клеток при нормальных показателях периферической крови, и отсутствуют экстрамедуллярные очаги.

В период клинически и морфологически доказанной ремиссии обнаружение минимальной остаточной популяции лейкемических клеток дает основание считать эту ремиссию клональной, т.е. лейкемический клон, хоть и в малом объеме, но остается [Sullivan A., 1993]. И, следовательно, в будущем, у людей с выявленной минимальной остаточной болезнью большая вероятность развития рецидива [Волкова М.А., 2001].

Рецидивы

Рецидивом ОЛ считается появление более 5% бластных клеток в пунктате костного мозга независимо от изменений в периферической крови. Рецидивом является также внекостномозговое поражение. Рецидив острого лейкоза принципиально отличается от дебюта заболевания, и рассматривается как появление нового, устойчивого к проводимой терапии клона лейкемических клеток.

Таким образом, в результате опухолевой прогрессии развивается вторичная резистентность. Внекостномозговые рецидивы выявляются приблизительно в 10% случаев ОЛЛ, гораздо реже при остром нелимфобластном лейкозе (ОНЛЛ), и чаще всего в скором времени бластные клетки обнаруживаются и в костном мозге [Ковалева Л.Г., 1990, Воробьев А.И., 2002; Appelbaum F. et al, 1998].

Существуют клинические особенности отдельных вариантов ОЛ. Наиболее частые симптомы острого лимфобластного лейкоза слабость, сонливость, повышение температуры тела, не связанное с инфекцией, оссалгии и артралгии. Инфекционные осложнения встречаются нечасто. Иногда единственной жалобой, особенно у детей, являются боли в костях и позвоночнике.

Похудание редко бывает значительным и наблюдается лишь при длительном анамнезе. У 1% больных выявляется головная боль, тошнота, рвота, чаще всего при вовлечении центральной нервной системы [Савченко В.Г. с соавт., 1998; Волкова М.А., 2001; Bishop J.F., 1997].

При физикальном обследовании могут обнаруживаться бледность кожных покровов, петехиальные высыпания, синяки, кровоточивость десен, повышение температуры тела до субфебрильных и фебрильных цифр, лимфаденопатия, спленомегалия, гепатомегалия, увеличение размеров почек, болезненность костей при поколачивании. У больных с пре-В-иммуновариантом ОЛЛ может выявляться поражение кожи [Савченко В.Г. с соавт., 1998; Волкова М.А., 2001].

У 60% больных ОЛЛ выявляется гиперлейкоцитоз выше 10,0х10 9 /л, из них в 10% случаев выше 100,0х10 9 /л. У 60% больных в момент диагностики выявляется тромбоцитопения менее 50,0х10 9 /л. В большинстве случаев выявляются значительная лимфаденопатия, гепатоспленомегалия [Волкова М.А., 2001; Воробьев А.И., 2002; Burnett A.K. et al, 1997].

Клинические проявления ОНЛЛ очень неспецифичны. Слабость и недомогание могут предшествовать диагнозу за много месяцев до его установления. Бледность, головокружения могут служить проявлением анемического синдрома. У 15-20% больных выявляются повышение температуры тела и потливость.

Нередко начало острого нелимфобластного лейкоза связано с ангиной, с пневмонией. Могут наблюдаться различные проявления геморрагического синдрома. У 50% больных обнаруживаются петехиальные высыпания, эк-химозы. Иногда единственным проявлением болезни является кровотечение. 50% больных жалуются на незначительное похудание. У 20% больных выявляются оссалгии.

У 50% больных диагностируются увеличения размеров печени, селезенки, лимфатических узлов. У 10% больных выявляются лейкемиды. У больных с миеломоно - и монобластным вариантом ОНЛЛ обнаруживается инфильтрация десен. Исходное поражение ЦНС при ОНЛЛ встречается редко [Волкова М.А., 2001; Воробьев А.И., 2002; Hoeltzer D. et al, 1995].

В 85-90% случаев в мазках периферической крови обнаруживаются бластные клетки, от 2-3 до 90-95%. Также диагностируются нейтропения, анемия, тромбоцитопения различной степени выраженности.

У более 50% больных в мазках периферической крови отмечается гиперлейкоцитоз, однако, только у 20% больных количество лейкоцитов превышает 100,0х10 9 /л [Волкова М.А., 2001]. Гиперлейкоцитоз у больных острым нелимфобластным лейкозом имеет клинические проявления - лейкостаз в сосудах головного мозга приводит к появлению неврологических симптомов, в сосудах легких - к дыхательной недостаточности и т.д. [Воробьев А.И.,2002].

У 50% больных ОНЛЛ встречается гиперурикемия. У больных с монобластным и миеломонобластным ОЛ может выявляться выраженная гипокалиемия, за счет высокого содержания лизоцима в сыворотке крови, усугубляющего повреждение почечных канальцев [Чеботарев Д.Ф., Маньковский Н.Б., 1982; Воробьев А.И., 2002].

Синдром ДВС

При остром промиелоцитарном лейкозе ярким клиническим признаком является синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (синдром ДВС) [Волкова М.А., 2001].

Острый плазмобластный лейкоз протекает с подавлением нормального гемопоэза, нередко выявляют внекостномозговые очаги лейкемического роста: увеличенные лимфатические узлы, гепатомегалия, спленомегалия. Необязательным симптомом является наличие литических очагов в костях [Волкова М.А., 2001; Воробьев А.И., 2002; Raelson J.V. et al, 1996].

Острый миелобластный лейкоз составляет 45% от всех ОНЛЛ и объединяет три подтипа заболевания: недифференцированный, без признака созревания клеток и с признаками созревания. Особенностей в клинической картине нет [Воробьев А.И., 2002].

Острый промиелоцитарный лейкоз встречается в 10% случаев острого нелимфобластного лейкоза у лиц молодого возраста и характеризуется типичной морфологией опухолевых клеток, тяжелым геморрагическим синдромом, гематомным типом кровоточивости, избыточно активированным фибринолизом, ДВС-синдромом, лейкопенией. Острый промиелоцитарный лейкоз имеет настолько характерные клинико-лабораторные признаки, что диагноз можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях [Савченко В.Г. с соавт., 1997; Волкова М.А., 2001].

Острый миеломонобластный лейкоз диагностируется у 25-30% больных ОНЛЛ. У них часто в клинике отмечаются увеличение печени, селезенки, лимфаденопатия, гиперплазия десен, инфильтрация кожи, наиболее частое поражение ЦНС, клинические проявления ДВС-синдрома [Волкова М.А,.2001; Lazzarino M. et al, 1996].

Острый монобластный лейкоз наблюдается в 10% случаев, в 4% случаев незрелый монобластный лейкоз, в 6% случаев более зрелый по морфологии бластных клеток лейкоз. Возраст пациентов существенно варьирует. Незрелый монобластный лейкоз чаще диагностируется в молодом возрасте.

У 30% больных отмечаются гиперлейкоцитозные формы заболевания. Данному варианту ОНЛЛ свойственны внекостномозговые осложнения: инфильтрация десен и кожи, нейролейкемия, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, ДВС-синдром. Нейролейкемия наблюдается у 3-22% больных. У трети больных обнаруживается в сыворотке крови высокая концентрация лизоцима, который и способствует развитию почечной недостаточности [Воробьев А.И., 2002; Ferrara F. et al, 1997].

Острый эритробластный лейкоз встречается в 5% случаев острого нелимфобластного лейкоза у взрослых и у 0,6% детей [Воробьев А.И., 2002]. Нередко манифестации предшествует длительный предлейкемический период - сниженный уровень гемоглобина, без дефицита железа и витамина В12, нормобластоз, умеренная лейкопения и тромбоцитопения.

Среди вторичных лейкозов данный вариант составляет от 10 до 20% [Воробьев А.И., 2002]. В большинстве случаев этот лейкоз встречается у людей старше 60 лет. В 10% случаев дополнительно диагностируется здесь синдром Ди Гульельмо. При этом варианте наблюдаются артралгии, серозиты, гемолитическая анемия, гипергаммаглобулинемия, положительная проба Кумбса, положительный ревматоидный и антинуклеарный факторы [Воробьев А.И., 2002; Preisler H. et al, 1987; Mauer A.M., 1993].

Острый мегакариобластный лейкоз диагностируется в 1-3% случаев ОНЛЛ. Для этой формы характерно миелофиброз, остеосклероз, литические очаги в костях. В периферической крови панцитопения, с сохраненным тромбоцитарным ростком [Воробьев А.И., 2002].

Вторичные лейкозы резистентны к терапии, в большинстве случаев протекают с глубокой цитопенией и без органных изменений. В среднем вторичный ОНЛЛ возникает через 2-3 года после химиотерапевтического воздействия [Савченко В.Г. с соавт., 1998; Волкова М.А., 2001].

У пожилых людей острый нелимфобластный лейкоз имеет свои особенности, так у них в три раза чаще определяется предшествующая миелодисплазия, существенно выше число обнаружения неблагоприятных хромосомных аберраций. Выраженные возрастные изменения сердечнососудистой системы, снижение функции почек, печени, желудочно-кишечного тракта также усугубляют течение заболевания [Савченко В.Г. с соавт., 1998; Волкова М.А., 2001].

Развитие острого лейкоза в период беременности редкое явление, имеющее тяжелые последствия, как для матери, так и для плода [Савченко В.Г. с соавт., 1998; Волкова М.А., 2001].

Таким образом, каждая цитоморфологическая форма ОЛ имеет свои клинические особенности, выявление которых способствует ранней и правильной диагностике заболевания и назначению адекватной химиотерапии.

К прогностическим факторам при ОЛ относятся возраст, пол, исходный соматический статус пациента, клинические, морфологические, цитогенетические, иммунологические характеристики лейкемических клеток и т.д. [Bergmann O.J. et al, 2005; Jimenes-Velasco A. et al, 2005; Kaito K. et al,
2005].

Прогноз

Первым и принципиальным фактором прогноза или риска для всех больных с любой формой острого лейкоза является адекватная химиотерапия [Волкова М.А., 2001]. Второй универсальный фактор риска - возраст пациента. У взрослых больных острым лимфобластным лейкозом и ОНЛЛ имеется следующая закономерность: чем меньше возраст, тем лучше прогноз [Волкова М.И., 2001; Воробьев А.И., 2002].

Большое значение имеют показатели числа лейкоцитов в дебюте заболевания, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови, цитоморфологический вариант ОНЛЛ и ОЛЛ, иммунофенотипические, цитогенетические характеристики каждого варианта ОЛ, которые позволяют определить вероятность достижения ремиссии, её продолжительность, возможность развития рецидива, чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии [Волкова М.И., 2001; Воробьев А.И., 2002].

Таким образом, для правильной оценки исхода заболевания у конкретного больного очень важно оценивать все прогностические факторы риска, чтобы в целом спрогнозировать развитие заболевания в каждом конкретном случае и изначально правильно определять тактику ведения этих больных.

О.В. Смирнова, А.А. Савченко, В.Т. Манчук