Трастузумаб при раке желудка

Герцептин - Первый таргетный биологический препарат, демонстрирующий существенное улучшение показателей выживаемости у больных раком желудка

Результаты международного исследования ToGA показали, что терапия Герцептином значительно продлевает жизнь больным раком желудка.

В исследовании ToGA медиана общей выживаемости пациентов с гиперэкспрессией HER2 составила 16 мес по сравнению с 11,8 мес у пациентов, которые получали только химиотерапию. «Герцептин является первым таргетным биологическим препаратом, увеличивающим выживаемость больных распространенным раком желудка.

В январе 2010 г. на основании убедительных результатов исследования III фазы ToGA регуляторными органами Европейского союза по ускоренной процедуре была рассмотрена заявка на расширение списка показаний к применению Герцептина, что позволило многим пациентам быстрее получить лечение, продлевающее жизнь. Данное одобрение вступило в силу сразу же после принятия решения во всех странах Евросоюза и в государствах Европейской ассоциации свободной торговли (Исландии, Лихтенштейн, Норвегии). Ожидается, что одобрения на расширение списка показаний к применению Герцептина будут вскоре получены и в других странах.

По мировым оценкам, в структуре онкологической смертности рак желудка занимает 2-е место. В структуре онкологической заболеваемости это заболевание занимает 4-е место: ежегодно регистрируется более 1 млн новых случаев заболевания. В России ежегодно регистрируется 40 тыс. новых случаев рака желудка. Распространенный рак желудка характеризуется неблагоприятным прогнозом, средняя продолжительность жизни после постановки диагноза на фоне проводимой современной терапии составляет около 10–11 мес. Приблизительно в 15–18% случаев определяется гиперэкспрессия HER2. Диагностика рака желудка на ранних стадиях затруднена, что связано с бессимптомным течением этого заболевания.

Клиническое исследование Герцептина

ToGA – первое рандомизированное исследование III фазы по изучению Герцептина в качестве терапии неоперабельного местно-распространенного, рецидивирующего и/или метастатического HER2-положительного рака желудка. Для этого исследования было исследовано около 3800 больных.

Таргетная противоопухолевая терапия представляет собой использование лекарственных препаратов и других субстанций для блокирования роста опухолевых клеток путем взаимодействия с особыми молекулами, участвующими в процессах роста и прогрессирования опухоли.

В исследовании ToGA все пациенты были рандомизированы на две группы, в каждой из которых в качестве первой линии терапии использовали один из следующих схем (протоколов) химиотерапии:
– фторпиримидин (Кселода или 5-фторурацил – 5-ФУ) в сочетании с цисплатином 1 раз в 3 нед (6 циклов). Большинство пациентов получали Кселоду и цисплатин в качестве химиотерапии;
– Герцептин в дозе 6 мг/кг 1 раз в 3 нед в комбинации с фторпиримидином и цисплатином (6 циклов) до прогрессирования заболевания.

Основная цель исследования – продемонстрировать преимущество комбинированного режима с включением Герцептина перед химиотерапией в показателях общей выживаемости. Дополнительными критериями эффективности были выживаемость без прогрессирования, частота объективного ответа, длительность ответа, безопасность и качество жизни.

В ходе исследования ToGA новых или ранее не зарегистрированных побочных эффектов не выявлено. При анализе данных общей выживаемости относительный риск составил 0,74 (CI 0,60, 0,91) при очень высоком уровне достоверности (p=0,0046).

В группе HER2-положительных пациентов (22% от всех больных, прошедших процедуру HER2-тестирования), получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, Герцептин увеличивал медиану выживаемости до 13,8 мес, а показатель частоты объективного ответа – с 34,5 до 47,3%. В группе пациентов, у которых была выявлена гиперэкспрессия рецептора HER2 на поверхности опухолевых клеток (IHC3+ или IHC2+/FISH+), медиана общей выживаемости увеличилась до 16 мес (16% от всех больных, прошедших процедуру HER2-тестирования).

Герцептин (трастузумаб)

Герцептин – гуманизированное антитело, разработанное для связывания с белком HER2 и блокирования его функции. Синтез белка HER2 контролируется особым онкогеном. Уникальность механизма действия Герцептина заключается в его способности активировать иммунную систему организма и блокировать HER2-рецепторы, такое прицельное действие способствует разрушению опухоли.

Герцептин продемонстрировал свою беспрецедентную эффективность при лечении HER2-положительного рака молочной железы как на ранних стадиях, так и при распространенной (метастатической) форме заболевания. Показано, что монотерапия Герцептином и его комбинация со стандартной химиотерапией или последовательный режим применения стандартной химиотерапии и Герцептина увеличивают частоту объективного эффекта, выживаемость без признаков заболевания и общую выживаемость, поддерживая качество жизни больных HER2-положительным раком молочной железы.

Таргетная терапия рака желудка

Рак желудка является самым распространенным злокачественным новообразованием в мире. На момент постановки диагноза примерно в 50% случаев заболевание находится за пределами основной локализации и/или метастазирует в другие органы и лимфатические узлы.

Основными методами лечения рака желудка являются:

- радикальный метод – хирургическое лечение (доступен для не более половины всех обследуемых пациентов ввиду распространенности злокачественного процесса на момент постановки диагноза);

- основной метод лечения для пациентов на стадии метастазов – химиотерапия. На протяжении десятилетий цитотоксические препараты были основным методом лечения, однако выраженная их токсичность требует новых и более безопасных методов лечения;

- новый и, зачастую, более предпочтительный подход – таргетная терапия – прицельное воздействие на молекулы, связанные с пролиферацией, прорастанием опухоли и образованием метастазов.

Таргетная терапия рака желудка может включать в себя, как комбинацию таргетных препаратов с цитотоксическими препаратами, так и монотерапию препаратами, нацеленными на молекулярные мишени опухоли.

За последние десятилетия изучена вовлеченность в патогенез (механизмы роста и развития) рака желудка множественные генетические изменения, хромосомные абберации, мутации генов и измененные молекулярные сигнальные пути. Некоторые из этих изменений поддаются фармакологическому воздействию.

Рассмотрим основные механизмы таргетного (прицельного) воздействия при раке желудка:

1. Ингибирование рецептора человеческого эпидермального фактора роста типа 2.

При этом механизме используется повышенная экспрессия и амплификация HER2. Рецептор HER2 вовлечен в передачу сигнала, приводящего к росту клеток и их дифференцировке (делению). Повышенная экспрессия этого белка определяется у 7-34% пациентов с раком желудка. Исследования показали, что анти-HER2 терапия имеет значимую противоопухолевую активность. Наиболее распространенный подход, нацеленный на HER2, заключается в его ингибировании моноклональными антителами (пертузумаб и трастузумаб) или с помощью ингибиторов тирозинкиназ (лапатиниб). Оба этих пути были исследованы и активно применяются в 24 странах. В исследованиях участвовали пациенты как с ранее не леченной метастатической или местно-распространенной неоперабельной аденокарциномой желудка, так с опухолями без метастазов.

Клинические исследования TOXAG, HerFLOT, RTOG 1010 оценивали роль трастузумаба в сочетании с химиотерапией и сыграли значительную роль в оценке эффективности данного препарата.

2. Ингибирование рецептора эпидермального фактора роста.

Рецептор EGFR связывает внеклеточные белковые лиганды (участки) семейства EGF. Уровень его экспрессии повышен при нескольких новообразованиях желудочно-кишечного тракта. В 30-50% всех опухолей желудка и гастроэзофагеального соединения встречается повышенная экспрессия гена EGFR. В этих случаях она связана с более старшим возрастом пациента, более агрессивной гистологией и более поздней стадией опухолевого заболевания.

Наиболее распространенным подходом к ингибированию EGFR является использование моноклональных антител, таких как цетуксимаб, панитумумаб и матузумаб или ингибиторово тирозинкиназы (гефитиниб, эрлотиниб). Оба этих подхода достаточно изучены в клинических исследованиях у пациентов с раком желудка и активно применяются во многих странах мира.

3. Ингибирование факторов роста эндотелия сосудов или антиангиогенез.

Ангиогенез является важным аспектом развития, роста и выживания любой опухоли.

VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) играет ключевую роль в контроле ангиогенеза, роста опухоли и метастазирования, что делает его привлекательной мишенью для терапевтического воздействия. Уровень VEGF в сыворотке крови был связан с метастазированием и более неблагоприятным исходом для опухолей желудка и гастроэзофагеального соединения.

Множество препаратов было разработано для таргетного воздействия на сигнальный путь VEGF, включая моноклональные антитела и ингибиторы тирозинкиназы.

Одним из достаточно изученных моноклональных антител, нацеленных на рецептор фактора роста эндотелия сосудов является бевацизумаб. Он был тщательно изучен и оценен в качестве монотерапии и в сочетании с химиотерапией для многих видов опухолей. При этом доказан его эффект значительного усиления противоопухолевого действия.

Проведено множество клинических исследований, одним из значимых рандомизированных исследований было AVAGAST. Это исследование проведено в 17 стран мира для оценки эффективности добавления бевацизумаба к химиотерапии. Выявлены более высокие показатели положительных ответов по сравнению с пациентами, не получающих бевацизумаб. Для более точных результатов дополнительно были оценены такие ангиогенные факторы, как EGFR, VEGF-A, VEGFR1, VEGFR2 и нейролипин. В результате проведенных исследований были отмечены не только эффективность добавления бевацизумаба к химиотерапии, но и потенциально важные дополнительные биомаркеры с предсказательными свойствами в отношении бевацизумаба.

Другим подходом для прицельного воздействия на сигнальный путь VEGF заключается в использовании неспецифических ингибиторов тирозинкиназ, которые воздействуют как на рецептор VEGF, так и на рецепторы FLT-3, c-kit и RET. К ингибиторам тирозинкиназ относятся такие препараты как Сунитиниб, Сорафениб, Пазопаниб, Вандетаниб, Телатиниб и Рамуцирумаб. Многие из этих препаратов доказали свою эффективность при сочетании с химиотерапией и в монорежиме у больных с раком желудка.

4. Ингибирование инсулиноподобного фактора

При этом механизме изучена экспрессия рецептора IGF-1R на поверхности клетки и фосфорилирование внутриклеточных субстратов, что в свою очередь ведет к активации сигнальных путей MAPK и PI3K/Akt, содействующих росту опухоли, прогрессии и инвазии при раке желудка.

5. Ингибиторы тирозинкиназы фактора роста фибробластов

При этом механизме задействован рецептор FGFR, котрый несет функцию пролиферации, дифференцировке, подвижности и трансформации клеток. FGFR2 амплифицирован в случае плохо дифференцированного фиброзного рака желудка со злокачественным фенотипом, что делает этот рецептор многообещающей молекулярной мишенью для действия лекарственных препаратов.

6. Ингибиторы тирозинкиназы c-Met

Мембранный рецептор Met необходим для эмбрионального развития и заживления ран. Он экспрессируется эпителиальными и эндотелиальными клетками. Наличие повышенной экспрессии c-Met и активирующих мутаций в гене было подтверждено для рака желудка. И нарушение его регуляции было связано с неблагоприятным исходом для пациента. Ингибирование c-Met применяется у ряда пациентов с многообещающими результатами.

7. Ингибирование клеточного цикла, их подразделяют на следующие механизмы:

- Ингибиторы Polo-подобных киназ

Polo-подобные киназы вовлечены в пути сигнальной трансдукции, приводящие к формированию и изменению веретена деления. Таким образом они задействованы в регуляции клеточного цикла и митоза (деления клеток). Повышенная экспрессия PLK-1 связана с накоплением генов, имеющих отношение к пролиферации и онкогенов. Она отмечается при многих злокачественных новообразованиях, в том числе и раке желудка.

Ингибирование PLK-1 ведет к подавлению роста злокачественных клеток и их гибели (апоптозу). К тому же, PLK-1 является и прогностическим маркером. Пациенты с PLK-1-позитивными опухолями имеют больше метастазов в лимфатических узлах и диффузную структуру опухоли и, соответственно, более неблагоприятный прогноз по сравнению с PLK-1-негативными опухолями. Лечение ингибиторами PLK показало положительный эффект в ряде случаев в виде стабилизации заболевания.

- Ингибиторы киназы Aurora

Являются важными регуляторами пролиферации клеток. Повышенная экспрессия этого вида киназы приводит к нестабильности хромосом при раке желудка. Важно отметить, что киназа Aurora А ингибирует апоптоз (запрограммированную гибель клетки), вызываемый лекарственными препаратами, что приводит к лекарственной резистентности (устойчивости) и выживанию раковых клеток, что транслируется в плохой клинический исход. Поэтому воздействие на этот сигнальный путь может привести к значительному повышению эффективности проводимого лечения.

- Ингибирование циклин-зависимой киназы

Они принимают участие в регуляции клеточного цикла. Флавопиридол ингибирует рост клеток опухоли, индуцирует апоптоз, подавляет ангиогенез и потенцирует эффект химиотерапии при раке желудка. Данный метод эффективен в сочетании с комбинацией препаратов FOLFIRI примерно в 40% случаев.

Ингибиторы убиквитин-протеосомального сигнального пути

Этот сигнальный путь играет важную роль в регуляции клеточного цикла, транскрипции, передаче сигнала и транспорте белков.

Бортезомиб является мощным ингибитором протеосом в отношении ряда солидных опухолей. Проведенные ряд исследований препарата показали высокую эффективность лечения с применением Бортезомиба в сочетании с химиотерапией. Однако, дальнейшее изучение препарата не показывало значительных клинических эффектов и стабилизация заболевания отмечалась лишь в 23% случаев.

8. Ингибирование сигнального пути киназы фосфатидил-инозитол-3,4,5-трифосфата

Аномальная экспрессия белка PTEN при раке желудка обнаруживается в 11% случаев и связана с дифференцировкой опухоли, поздней стадией опухолевого процесса и химиорезистентностью.

Эверолимус – пероральный ингибитор белка-мишени рапамицина, показавший противоопухолевую активность у пациентов Японии с раком желудка. Однако, дальнейшее изучение и применение этого препарата не показало существенного преимущества по сравнению с контрольной группой.

9. Ингибиторы белка теплового шока 90 (HSP90)

При раке желудка экспрессия HSP90 напрямую связана с ростом опухоли и метастазированием в лимфатические узлы. Отрицательная регуляция HSP90 может увеличить чувствительность опухолевых клеток к лекарственным препаратам.

Препарат STA-9090 является мощным ингибитором HSP90 нового поколения. Он показал большую активность и улучшенные показатели безопасности по сравнению с другими фармакологическими веществами. Этот факт дал обоснование для проведения дальнейших исследований препарата в клинической практике при лечении рака желудка.

10. Ингибиторы поли(АДФ)-рибозополимеразы

Ингибиторы PARP действуют путем предотвращения репарации (соединения с восстановлением) одноцепочечных разрывов ДНК, что в свою очередь приводит к клеточной гибели. Эти препараты показали свою высокую эффективность в отношении рака, в особенности у пациентов с мутацией BRCA.

11. Ингибирование протеинкиназы С

Протеинкиназа С явялется ферментом, которая контролирует функцию других белков. Ингибитор протеинкиназы С Бриостатин-1 проходил клинические исследования вместе с паклитакселом для лечения опухолей пищевода и желудка. Была отмечена высокая эффективность такого действия, однако из-за выраженных побочных действий дальнейшее применение было ограничено.

12. Ингибиторы деацетилазы гистонов (HDAC)

Повышенная экспрессия генов деацетилазы гистонов (HDAC) играет ключевую роль в развитии ряда злокачественных опухолей, в том числе рака желудка. Известно 18 типов ферментов HDAC, которые условно разбили на 3 класса. Есть определенные основания полагать, что повышенная экспрессия ряда этих ферментов при опухоли желудка связана с агрессивным фенотипом и распространением ее в лимфатические узлы.

Действие ингибиторов HDAC основано на связывании ионов цинка, необходимое для каталитической функции фермента HDAC. А различная активность и специфичность этих препаратов ведет к выраженным как токсическим, так и терапевтическим эффектам. Препарат Вориностат, официально одобренный FDA (Food and Drug Administration – Управление за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов в США) для лечения злокачественных гематологических заболеваний показал высокую терапевтическую эффективность у пациентов с раком желудка. В настоящее время проводятся дополнительные клинические исследования Вориностата в сочетании с капецитабином и цисплатином для терапии первой линии метастатического или рецидивирующего рака желудка.

Из описанных выше механизмов и сигнальных путей видно, что существует достаточно примеров успешного таргетного воздействия при раке желудка препаратами, официально одобренными и применяемыми в большинстве стран мира. Затруднения, связанные с ограниченным количеством биомаркеров несколько ограничивают применение ряда таргетных препаратов. Поэтому самым эффективным становится персонализированный подход в таргетной терапии рака желудка.

Статью подготовил С.С. Астафуров

Запись на консультацию врача по телефону 8 (495) 728 02 78

Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al

ToGA [Trastuzumab for Gastric Canser] - это первое рандомизированное исследование III фазы по изучению Герцептина в комбинации с химиотерапией в лечении метастатического HER2-положительного рака желудка или пищеводно-желудочного перехода

Герцептин в комбинации с химиотерапией значимо увеличивает общую выживаемость больных HER2 + раком желудка или пищеводно-желудочного перехода

Дополнительный анализ в подгруппах показал, что наилучшие результаты были получены у больных с гиперэкспрессией HER2 (медиана общей выживаемости составила 16 месяцев)

Герцептин в комбинации с химиотерапией значительно увеличивает общую выживаемость по сравнению с применением только химиотерапии у больных HER 2 – положительным метастатическим раком желудка или пищеводно-желудочного перехода

• Пятилетняя выживаемость при распространенном или метастатическом раке желудка составляет 15-20% 1-3
• Необходимы новые методы Плечения с более высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности 4-7
• Доказано, что HER2 играет важную роль в развитии рака желудка 4-7

Исследование ToGA

• В исследовании приняли участие пациенты, страдающие HER2-положительным местнораспространенным и/или метастатическим раком желудка или пищеводно-желудочного перехода (Рисунок 1)
• В рамках исследования HER2 позитивность опухоли определялась как:
  • гиперэкспрессия HER2, определенная методом иммуногистохимии (ИГХ 3+);
  • амплификация HER2, определенная методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH)

Bang Y-J and Van Cutsem E, et al. Lancet 2010; 376:687-697

Рисунок 1. Дизайн исследования ToGA

Корреляция между уровнем экспрессии HER2 и общей выживаемостью

• В процессе скрининга в исследовании ToGA HER2 статус был определен у большого числа больных раком желудка
• Запланированный анализ предполагал корреляцию между гиперэкспрессией HER2 и общей выживаемостью (Рисунок 2)
• Корреляция между гиперэкспрессией HER2 и общей выживаемостью была подтверждена анализом в подгруппах
  • IHC 2+/FISH+ или IHC 3+ /независимо от статуса FISH (n = 446)
  • Герцептин в комбинации с химиотерапией увеличивает общую выживаемость до 16 месяцев по сравнению с 11.8 месяцев в группе пациентов, получавших только химиотерапию

Bang Y-J and Van Cutsem E, et al. Lancet 2010; 376:687–697

ОВ - общая выживаемость	ОР - относительный риск	ДИ - доверительный интервал
Рисунок 2. Общая выживаемость больных с гиперэкспрессией HER2 Герцептин в комбинации с режимом XP обеспечивает хорошую переносимость лечения

Безопасность

• Частота возникновения нежелательных явлений не различалась в группах пациентов, получавших только химиотерапию и Герцептин в комбинации с химиотерапией
• Наиболее часто отмечаемыми нежелательными явлениями были тошнота, нейтропения, рвота и анорексия (таблица 1)
• Частота развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы не различалась в группах пациентов, получавших только химиотерапию и Герцептин в комбинации с химиотерапией

Bang Y-J and Van Cutsem E, et al. Lancet 2010; 376:687–697

Нежелательные явления , %	Герцептин + XP/FP n=294		XP/FP n=290
	Все*	Степень +	Все*	Степень +
Тошнота	67	7	63	7
Анорексия	46	6	46	6
Рвота	50	6	46	8
Запоры	26
*Возникали у >10% больных + Возникали у >5% больных
Таблица 1. Частота нежелательных явлений (НЯ)

Герцептин в комбинации с режимами химиотерапии XP/FP 9,10

• Рекомендуемый режим введения Герцептина –в комбинации с Кселодой или внутривенным введением 5-фторурацила и препаратом платины
• XP режим – Кселода 2000 мг/м²/сутки в дни 1-14 каждые 3 недели × 6 циклов, Цисплатин 80 мг/м² в день 1 каждые 3 недели × 6 циклов
• FP режим – 5-фторурацил 800 мг/м²/день в виде непрерывной в/в инфузии в дни 1-5 каждые 3 недели × 6 циклов, Цисплатин 80 мг/м² в день 1 каждые 3 недели × 6 циклов

Режим дозирования

Дозы Герцептина	Длительность лечения
Нагрузочная доза	8 мг/кг
Поддерживающая доза	6 мг/кг каждые 3 недели (через 3 недели после нагрузочной дозы)	До прогрессирования заболевания

Выводы

• Герцептин в комбинации с химиотерапией устанавливает новый стандарт терапии HER 2 –положительного метастатического рака желудка или пищеводно-желудочного перехода
• Дополнительный анализ продемонстрировал, что наилучшие результаты получены у больных с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ2+/FISH+ или ИГХ3+). Медиана обшей выживаемости составила 16 месяцев
• Частота развития нежелательных явлений не различалась в группах пациентов, получавших только химиотерапию и Герцептин в комбинации с химиотерапией

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: таргетная терапия, химиотерапия, опухоли органов пищеварения, рак желудка, онкология

Рак желудка занимает второе место в структуре онкологической смертности в мире. Восточная Европа по заболеваемости находится на третьем месте после Японии и Китая. В России ежегодно регистрируются 40 000 новых случаев и 25 000 смертей от рака желудка. В развитии лекарственного лечения рака желудка наблюдаются тенденции, характерные для лечения чувствительных к химиотерапии опухолей. Метаанализ рандомизированных исследований при раке желудка показал, что комбинированная химиотерапия приводит к существенному повышению показателей общей выживаемости по сравнению с монохимиотерапией или наилучшей поддерживающей терапией [1].

Режим DCF (доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил (5-ФУ)) признан стандартом лечения на современном этапе в США. Однако этот режим обладает выраженной миелотоксичностью: по зарубежным данным, нейтропения 3–4-й степени развивается в 82,3% случаев. Была предложена следующая модификация режима DCF: доцетаксел (Таксотер) 75 мг/м2 во 2-й день, цисплатин 75 мг/м2 во 2-й день, 5-ФУ 500 мг/м2 – 3-часовая инфузия в 1, 2, 3-й дни каждые 21 день (TPF), что позволило сохранить эффективность терапии (ОЭ = 48,1%, МВДП = 5,5 мес.; МОВ = 11,5 мес.; 1-годичная выживаемость – 46,6%) и снизить частоту побочных эффектов: нейтропения 3–4-й степени – с 82,3% до 57,1%, фебрильная нейтропения 3–4-й степени – с 30% до 10,3% [2].

Наиболее эффективные режимы комбинированной химиотерапии, такие как DCF, EOX (эпирубицин, оксалиплатин, капецитабин), ХР (капецитабин, цисплатин), позволили увеличить медиану выживаемости больных с диссеминированным раком желудка до 9,2–11,2 мес. (рис. 1) [2, 3, 4]. Фундаментальные исследования подтвердили наличие амплификации и гиперэкспрессии гена HER2 не только при раке молочной железы, но и при ряде других солидных опухолей (табл. 1) [5]. Учитывая усиливающийся интерес к возможностям таргетной терапии и известные с 1994 г. данные о частоте гиперэкспрессии HER2 при раке желудка (по разным данным, у 12–55% больных), начато изучение Герцептина у больных с HER2-положительным раком желудка.

С этой целью было организовано международное рандомизированное исследование III фазы ToGA (Trastuzumab for Gastric Adenocarcinoma) [6]. В качестве схемы химиотерапии был выбран режим: 5-фторурацил или капецитабин с цисплатином ± трастузумаб (Герцептин). Данный режим был выбран как один из наиболее эффективных, хорошо переносимых, универсальных, используемых в качестве схемы сравнения во многих исследованиях. В качестве факторов стратификации рассматривались: распространенность процесса, локализация опухоли (желудок или пищеводно-желудочный переход – ПЖП), измеряемая или неизмеряемая опухоль, общее состояние больного по шкале ECOG (0–2), какой фторпиримидиновый препарат был использован – 5-фторурацил или капецитабин.

Критериям включения соответствовали мужчины и женщины старше 18 лет с гистологически подтвержденной неоперабельной местнораспространенной рецидивной или метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода; с общим статусом пациента 0–2 по критериям ECOG; с ненарушенной функцией печени, измеряемыми или неизмеряемыми очагами. HER2-статус опухолей определялся централизованно с помощью иммуногистохимии (HercepTest, Dako, Denmark) и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH; HER2 FISH pharmDx, Dako). Вследствие биологических различий, характерных для опухолей молочных желез и желудка, особенно из-за гетерогенности опухолей, для рака желудка была разработана новая классификация иммуногистохимических критериев, специфичных для рака желудка. Эти критерии были скорректированы согласно исследованию Hofmann и соавт. [7].

Главной целью исследования ToGA являлось сравнение общей выживаемости больных. Был проведен скрининг 3807 больных, у 810 из них (22,1%) выявили HER2-положительный статус опухоли. В исследовании участвовали 584 пациента, удовлетворявшие всем критериям включения. Больные были рандомизированы на 2 группы: 290 больных получали 5-фторурацил или капецитабин с цисплатином, а 294 пациента – те же схемы + трастузумаб.

Международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное, проводимое
в два этапа клиническое исследование фармакокинетики, эффективности и безопасности препарата Гертикад® (BIOCAD) по сравнению с препаратом Герцептин® (Roche) у больных HER2-положительным метастатическим раком молочной железы.

Дизайн исследования I-III фазы биоаналога трастузумаба был разработан в соответствии с требованиями российского законодательство и с учетом рекомендаций ведущих международных регуляторов (ЕМА, FDA).

рис.1

Обе группы были сопоставимы по основным характеристикам заболевания, а также по демографическим характеристикам. У всех больных был поставлен диагноз рак молочной железы с экспрессией HER2 (2+ или 3+), у большинства выявлено метастатическое поражение двух и более органов (основной локализацией метастазов были печень, легкие и плевра, лимфатические узлы и кости).

рис.2

Целью II этапа - подтверждение не меньшей эффективности препарата Гертикад® по отношению к препарату Герцептин® и сравнение их безопасности, иммуногенности и фармакокинетики.

Конечные точки для анализа эффективности:
- Первичная конечная точка - общая частота ответов (частота полных ответов + частота частичных ответов) после получения до 6 циклов терапии
- Вторичная конечная точка - частота полных ответов; частота частичных ответов; частота стабилизации опухолевого процесса; частота прогрессирования заболевания

Конечные точки для анализа безопасности:
- Первичная конечная точка - частота нежелательных явлений (НЯ)
- Вторичная конечная точка - частота отмены лечения вследствие развития НЯ; относительное число (%) циклов химиотерапии, отложенных вследствие развития НЯ; иммуногенность исследуемых препаратов

Конечные точки для анализа фармакокинетик:
- Первичная конечная точка - площадь под фармакокинетической кривой трастузумаба после однократного применения (AUC0-504)
- Вторичная конечная точка - Ctrough (изменение минимальной сывороточной концентрации трастузумаба на протяжении 6 циклов терапии); Сmax (максимальная сывороточная концентрация); Тmaх (время достижения максимальной сывороточной концентрации); T1/2 (период полувыведения) трастузумаба после однократного применения

Анализ фармакокинетики проводился после 1-го введения препарата, после 6-го введения, а также перед каждым введением для определения минимальной суточной концентрации трастузумаба в крови.

рис.3

Торговое наименование

Международное непатентованное название(МНН)

Лекарственная форма

Фармакотерапевтическая группа

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 150 или 440 мг.

По 150 или 440 мг трастузумаба во флаконы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластмассовыми крышками. На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флаконы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластмассовыми крышками. По 1 флакону с препаратом (в дозировке 440 мг) и 1 флакону с бактериостатической водой для инъекций в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ. По 1 контурной ячейковой упаковке с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По 1 флакону с препаратом (в дозировке 150 мг) с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Состав

1 флакон 150 мг содержит:

действующее вещество: трастузумаб 150,0 мг,

вспомогательные вещества: гистидина гидрохлорида моногидрат 3,4 мг,

гистидин 2,2 мг, трегалозы дигидрат 330,0 мг, полисорбат-20 0,6 мг.

1 флакон 440 мг содержит:

действующее вещество: трастузумаб 440,0 мг,

вспомогательные вещества: гистидина гидрохлорида моногидрат 9,9 мг, гистидин 6,4 мг, трегалозы дигидрат 968,0 мг, полисорбат-20 1,8 мг.

Растворитель для препарата Гертикад®: бактериостатическая вода для инъекций (поставляется в комплекте с препаратом в дозировке 440 мг), состав на 1 мл: бензиловый спирт 11,0 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.

Описание:

Порошок или пористая масса от белого до светло-желтого цвета. Восстановленный раствор – прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Растворитель для препарата Гертикад® (бактериостатическая вода для инъекций) — прозрачная бесцветная или со слабым желтоватым оттенком жидкость.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.

Протоонкоген HER2 или c-erB2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 15-20% больных.

Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

При неоадъювантной-адъювантной терапии у 7,0% пациентов, получавших препарат внутривенно, появились антитела к трастузумабу (вне зависимости от наличия антител исходно).

Клиническая значимость этих антител неизвестна. Однако эти антитела, по-видимому, не оказывают негативного воздействия на фармакокинетику, эффективность (определяемую по полному патологическому ответу) или безопасность трастузумаба при внутривенном введении.

Данные по иммуногенности при применении препарата трастузумаб для лечения рака желудка отсутствуют.

Фармакокинетика

Фармакокинетика трастузумаба изучалась у больных с метастатическим РМЖ (мРМЖ) и ранними стадиями РМЖ, а также у больных распространенным раком желудка. Специальных исследований по изучению межлекарственного взаимодействия не проводилось.

Рак молочной железы

При введении препарата в виде коротких внутривенных инфузий в дозе 10, 50, 100, 250 и 500 мг один раз в неделю фармакокинетика носила нелинейный характер. При увеличении дозы клиренс препарата снижался.

Период полувыведения составляет 28-38 дней, следовательно, период выведения после отмены препарата - до 27 недель (190 дней или 5 периодов полувыведения).

Фармакокинетика трастузумаба на фоне равновесного состояния

Средняя Cmin в равновесном состоянии на день 21 цикла 18 (последнего цикла при продолжительности лечения 1 год) составила 68,9 мкг/мл, а Cmax – 225 мкг/мл у пациентов с ранними стадиями РМЖ, получавших трастузумаб в нагрузочной дозе 8 мг/кг, затем в поддерживающей 6 мг/кг, через 3 недели, и были сравнимы с таковыми у больных с мРМЖ.

Типичный клиренс трастузумаба (для пациента с массой тела 68 кг) составил 0,241 л/сутки.

Во всех клинических исследованиях объем распределения в центральной камере (Vc) составлял 3,02 л, в периферической (Vp) – 2,68 л для типичного пациента.

Распространенный рак желудка

Фармакокинетика трастузумаба на фоне равновесного состояния

Для оценки фармакокинетики трастузумаба на фоне равновесного состояния у пациентов с распространенным раком желудка после введения трастузумаба в нагрузочной дозе 8 мг/кг, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели применялся нелинейный двухкамерный популяционный фармакокинетический метод с использованием данных исследования III фазы.

Наблюдавшиеся уровни концентрации трастузумаба в сыворотке крови были ниже, таким образом, обнаружено, что общий клиренс препарата у пациентов с распространенным раком желудка выше, чем у пациентов с РМЖ, получающих трастузумаб в той же дозе. Причина этого неизвестна.

При высоких концентрациях общий клиренс носит преимущественно линейный характер, а период полувыведения составляет около 26 дней.

Медиана предполагаемого показателя AUC (в равновесном состоянии в течение 3 недельного периода) составляет 1213 мг•сутки/л, медиана Cmax в равновесном состоянии – 132 мг/л, медиана Cmin – 27,6 мг/л.

Отдельные фармакокинетические исследования у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.

Возраст не влияет на распределение трастузумаба.

Показания к применению

Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

- в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;

- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);

- в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе. Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

- в виде адъювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии;

- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом

- в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина;

- в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной монотерапией трастузумабом, при местно-распространенном (включая воспа- лительную форму) заболевании или в случаях, когда размер опухоли превы- шает 2 см в диаметре.

Распространенная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

- в комбинации с капецитабином или внутривенным введением фторурацила и препаратом платины в случае отсутствия предшествующей противоопухолевой терапии по поводу метастатической болезни.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к трастузумабу, любому компоненту препарата, в т.ч. к бензиловому спирту, содержащемуся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг, или белку мыши.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

Тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие, или требующая поддерживающей терапии кислородом.

Больные на ранних стадиях РМЖ с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, хронической сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по NYHA), ФВЛЖ 50 лет, низкая исходная ФВЛЖ ( 25 кг/м2.

Для пациентов с ранними стадиями РМЖ, которым может быть назначена неоадъювантная-адъювантная терапия, применение препарата Гертикад® совместно с антрациклинами рекомендовано только в случае, если они ранее не получали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимов терапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксору- бицина 180 мг/м2 или эпирубицина 360 мг/м2).

У пациентов, получивших полный курс низкодозовых антрациклинов и Гертикад® в составе неоадъювантной терапии, не рекомендуется проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства. Во всех других случаях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается на основании индивидуальных факторов. Опыт применения трастузумаба совместно с низкодозовыми режимами терапии антрациклинами ограничен двумя исследованиями. При применении трастузумаба совместно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей от трех до четырех циклов неоадъювантной терапии антрациклина- ми (суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 300 мг/м2), частота симптоматического нарушения функции сердца была низкой (1,7%).

Клинический опыт применения у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

При введении трастузумаба возникали серьезные инфузионные нежелательные реакции: одышка, артериальная гипотензия, хрипы в легких, артериальная гипертензия, бронхоспазм, суправентрикулярная тахиаритмия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, анафилаксия, респираторный дистресс-синдром, крапивница и ангионевротический отек. Для снижения риска возникновения этих явлений может быть использована премедикация. Большинство этих реакций возникало во время инфузии или в течение 2.5 ч от начала первого введения. При возникновении инфузионной реакции следует остановить введение и тщательно наблюдать за пациентом до устранения всех симптомов. Для купирования этих симптомов возможно применение анальгетиков/антипиретиков, таких как парацетамол, или антигистаминных препаратов, таких как дифенгидрамин. Большинство пациентов после разрешения симптомов инфузионных реакций смогли продолжить терапию трастузумабом.

Эффективная терапия серьезных реакций заключается в применении бета-адреностимуляторов, глюкокортикостероидов, ингаляции кислорода. В случае развития тяжелых и жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии препаратом Гертикад®. В редких случаях данные реакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким больным не следует проводить терапию трастузумабом.

Сообщались случаи, при которых после первоначального улучшения наблюдалось ухудшение состояния, а также случаи с отсроченным стремительным ухудшением состояния. Летальный исход возникал в течение часов или одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов появлялись симптомы инфузионных реакций или легочные симптомы (через более чем 6 ч после начала введения трастузумаба). Следует предупредить пациентов о возможном отсроченном развитии этих симптомов и о необходимости немедленного контакта с лечащим врачом в случае их возникновения.

Нарушения со стороны легких

При применении трастузумаба в пострегистрационном периоде регистрировались тяжелые явления со стороны легких, которые иногда сопровождались летальным исходом. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают: ранее проводимую или сопутствующую терапию другими противоопухолевыми препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия). Данные явления могут возникать как проявления инфузионных реакций, так и отсрочено. Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому такие пациенты не должны получать трастузумаб. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита.

Бензиловый спирт, содержащийся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг, оказывает токсическое действие у новорожденных и детей до 3 лет.

При применении Гертикад® у больного с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат нужно растворять водой для инъекций, при этом из каждого многодозового флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует выбрасывать (инструкцию по утилизации см. выше).

Стерильная вода для инъекций, использующаяся для растворения содержимого флакона со 150 мг препарата, не содержит бензиловый спирт.