Т клеточные лимфомы клинические рекомендации

ALK – киназа анапластической лимфомы

ПТКЛн – периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифицированная

АИТЛ – ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

АККЛ – анапластическая крупноклеточная лимфома

ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения

ПЭТ/КТ – позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией

ПТКЛ – периферические Т-клеточные лимфомы

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

1. 2020 Клинические рекомендации "Нодальные Т-клеточные лимфомы" (Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России"; Региональная общественная организация "Общество онкогематологов"; Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество"; Региональная общественная организация Национальное общество детских гематологов и онкологов).

Определение

Нодальные периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) представляют довольно редкую группу лимфопролиферативных заболеваний, субстратом которых является зрелый (посттимический) активированный Т-лимфоцит. Несмотря на различные патоморфологические и биологические особенности, нодальные Т-клеточные лимфомы за редким исключением представляют собой агрессивные заболевания с крайне неблагоприятным прогнозом.

Терминология

ECOG – оценка общего состояния пациента по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group).

В-симптомы – неспецифичиеские симптомы опухолевой интоксикации, включающие лихорадку выше 38°С не менее трех дней подряд без признаков воспаления; ночные профузные поты; похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев.

Критерии качества

Уровень убедительности рекомендаций

Уровень достоверности доказательств

Пациенту с подозрением на ПТКЛ или с выявленной ПТКЛ при первичном или повторном приеме, после завершения каждого цикла терапии и перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях, или при подозрении на рецидив заболевания выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый с исследованием уровней общего гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов в крови, с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула), с исследованием уровня ретикулоцитов в крови, а также с исследованием скорости оседания эритроцитов

Пациенту с подозрением на ПТКЛ или с выявленной ПТКЛ при первичном или повторном приеме, после завершения каждого цикла терапии и перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях, или при подозрении на рецидив заболевания выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический с определениями активностей лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы в крови, исследованиями уровней мочевины, креатинина, альбумина, общего белка, общего билирубина, калия, натрия, общего кальция, хлоридов в крови, исследованием уровня бета-2-микроглобулина в крови

Пациенту с подозрением на ПТКЛ или с выявленной ПТКЛ при первичном или повторном приеме, после завершения каждого цикла терапии и перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях, или при подозрении на рецидив заболевания выполнено исследование свертывающей системы крови (коагулограмма) с включением следующих параметров: протромбин, МНО, АЧТВ, фибриноген, тромбиновое время, антитромбин III, плазминоген, D-димер

Пациенту с верифицированной экстранодальной T/NK-клеточной лимфомой перед началом и после завершения специфической терапии выполнено молекулярно-биологическое исследование крови на вирус Эпштейна-Барра (Epstein - Barr virus)

Пациенту при установлении диагноза ПТКЛ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания выполнено КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием) либо (при противопоказаниях против КТ или невозможности его выполнения) выполнены рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях и ультразвуковое исследование лимфатческих узлов и внутренних органов.

Пациенту с подозрением на ПТКЛ, с подозрением на рецидив ПТКЛ, а также при неоднозначности трактовки противоопухолевого ответа после завершения лечения выполнена биопсия (взятие биопсийного материала) лимфатического узла либо другого очага поражения, патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов для верификации диагноза

Пациенту при подозрении или наличии подтвержденного диагноза ПТКЛ первично, после завершения терапии, при подозрении на рецидив заболевания выполнены получение цитологического препарата костного мозга путем пункции, цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма), а также получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов

УДД

Расшифровка

Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа

Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа

Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования

Несравнительные исследования, описание клинического случая

Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Уровень достоверности доказательств

Расшифровка

Систематический обзор РКИ с применением метаанализа

Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением метаанализа

Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования

Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Уровень убедительности рекомендаций

Расшифровка

Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)

Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества, все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

СМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Год утверждения 2017

Профессиональные ассоциации

  • Национальное гематологическое общество
  • Российское профессиональное общество онкогематологов

Оглавление

1. Краткая информация

Лимфома Ходжкина – В-клеточная лимфома с выраженным реактивным полиморфно-клеточным микроокружением.

Клеточные популяции лимфомы Ходжкина:

  • Ходжкина,
  • Березовского-Рид-Штернберга,
  • лакунарные,
  • мумифицированные,
  • LP-клетки.

  • классическую лимфому Ходжкина
  • нодулярную лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием.

Заболеваемость на 100 тыс. населения в год:

РФ - 2.1 (3149 первичных);
в странах ЕС – 2.2;
США – 2.8.

Смертность на 100 тыс. населения в год:

в странах ЕС – 0.7.

Возможна в любом возрасте, но преимущественно в 16-35 лет и преобладают женщины.

Лимфома Ходжкина (С81):

C81.0 Лимфоидное преобладание

C81.1 Нодулярный склероз

C81.2 Смешанно-клеточный вариант

C81.3 Лимфоидное истощение

C81.7 Другие формы болезни Ходжкина

C81.9 Болезнь Ходжкина неуточненная

Стадирование по классификации Ann Arbor.

Факторы риска (ФР) GHSG:

1. массивное средостение - max более 1/3 Ømax грудной клетки на прямой R`
2. стадия Е
3. СОЭ>30 мм/час при стадии B и СОЭ>50мм/час при стадии А по Панченкову
4. ≥ 3 областей лимфатических коллекторов

Факторы риска (ФР) EORTC/GELA:

1. массивное средостение
2. возраст ≥ 50 лет
3. ускорение СОЭ
4. ≥ 4 областей лимфатических коллекторов

ранние стадии с благоприятным прогнозом:

I-II, без ФР (по GHSG);
I-II, выше диафрагмы, без ФР (по EORTC/GELA).

стадии с неблагоприятным прогнозом:

I-II + С/D, но без A и B факторов риска (по GHSG);
I-II, выше диафрагмы, с 1 или более ФР (по EORTC/GELA).

распространенные стадии (можно использовать МПИ):

I-II с A и B, III-IV (по GHSG);
III-IV (по EORTC/GELA).

Международный прогностический индекс (каждый фактор = 1)

Альбумин Гемоглобин 3
Лимфопения 3

2. Диагностика лимфомы Ходжкина

Жалобы могут отсутствовать, часто заболевание выявляют при случайном обследовании.

Бессимптомное увеличение плотных лимфоузлов, чаще шейно-надключичных и аксиллярных.

При продвинутой стадии ЛХ возможны жалобы, связанные с вовлечением органов и тканей.

слабость,
потливость,
потеря веса,
кожный зуд,
болезненность в лимфоузлах после употребления алкоголя.

  • всех доступных периферических лимфоузлов,
  • печени,
  • селезенки,
  • осмотр миндалин и полости рта.

Физикальная оценка функции:

  • органов дыхания,
  • кровообращения,
  • пищеварения,
  • мочевыделения,
  • неврологического статуса.

Определение наличия В-симптомов.

Определение статуса по ECOG (0-4).

Диагноз устанавливается только на основании морфологического исследования биоптата!

Биопсия лимфоузла или очага поражения с морфологическим исследованием методами:

Все варианты классической ЛХ:

  • одинаковый иммунофенотип;
  • CD30 (при отсутствии диагноз сомнителен);
  • CD15 в 85%;
  • PAX 5 - в 95% случаев;
  • в опухолевых клетках возможен вирус Эпштейна-Барр (LMP1/EBER);
  • опухолевые клетки могут экспрессировать пан-В-клеточный маркер CD20;
  • без экспрессии CD45 и CD3.

Дополнительные маркеры для диффдиагностики с диффузной ВККЛ:

  • нет экспрессии CD79a;
  • нет BCL-6;
  • нет или слабая ядерная реакция В-клеточного транскрипционного фактора BoB.1.

При классической ЛХ необходимо указать:

  • гистологический вариант
  • особенности иммунофенотипа - экспрессия CD20, EBV.

Морфологическая классификация лимфомы Ходжкина ВОЗ, 2008 г.

  • нодулярный склероз, типы I и II;
  • смешанно-клеточный;
  • богатый лимфоцитами;
  • лимфоидное истощение.

Иммунофенотип опухолевого субстрата классической ЛХ:

  • CD30+;
  • CD15+;
  • CD20-/+ (20-40%);
  • CD45-;
  • PAX5 слабая ядерная экспрессия;
  • BоB.1-

Нодулярная ЛХ с лимфоидным преобладанием отличается от классической ЛХ клинически и иммуноморфологически:

  • CD20+;
  • CD45+;
  • CD30-;
  • CD15- (в единичных случаях +);
  • BCL-6+/-;
  • 1+;
  • J-chain+;
  • BоB.1+

Гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга (двухсторонний из тазовых костей)

Биопсия дополнительных очагов поражения при невозможности другими способами исключить их опухолевую природу.

Обязательная повторная биопсия и морфологического исследования экстранодальных ЛУ или очагов при рецидиве или прогрессировании, кроме ПЭТ-негативных резидуальных образований.

Анализы:

  • Развернутый клинический анализ крови.
  • Общий анализ мочи.
  • Биохимический анализ крови (ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, электролиты, кальций).
  • Коагулограмма.
  • Электрофорез белков сыворотки крови.
  • Определение группы крови, резус-фактора.
  • Маркеры вирусных гепатитов В и С, ВИЧ.
  • У женщин детородного возраста тест на беременность.

КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза с контрастированием.

УЗИ периферических лимфатических, внутрибрюшных и забрюшинных узлов и органов брюшной полости – для контроля динамики.

ЭКГ и Эхо-КГ при планировании ХТ с доксорубицином и блеомицином.

Исследование фракции сердечного выброса и ФВД.

  • МРТ костей скелета;
  • ПЭТ;
  • консультация гинеколога;
  • консультация специалистов (исключение туберкулеза, ЛОР-пособие и т.п.).

  • Аналогично первичному для установления стадии рецидива.
  • Повторная биопсия при рецидивах или не характерных для ЛХ проявлениях.

3. Лечение лимфомы Ходжкина

2 цикла ABVD, если при ПЭТ-КТ:

  • не более 2 зон поражения,
  • отсутствие экстранодального поражения,
  • без массивных конгломератов,
  • без ускоренного СОЭ.

При ответе на ПХТ - ЛТ на зоны исходного поражения СОД 30 Гр РОД 2 Гр 5 дней в неделю.

Можно ограничится 4 ABVD при ПЭТ/КТ критериях ранней стадии, остальным - 6 циклов ABVD.

Консолидирующая ЛТ на зоны исходного поражения СОД 30 Гр.

Для увеличения 3-летней выживаемости, свободной от неудач лечения, у соматически сохранных больных моложе 50 лет возможно:

  • 2 цикла ВЕАСОРР-эскалированный + 2 цикла ABVD + ЛТ СОД 30 Гр.

Стандарт - ПХТ + ЛТ на зоны больших опухолевых массивов, оставшихся после ХТ.

Главная задача - достижение полных и стойких ремиссий на 1-й линии.

До 60 лет, без симптомов интоксикации + МПИ 0-2:

  • при полной ремиссии после 4-х циклов - 6 циклов ABVD + ЛТ СОД 30-36 Гр;
  • при частичной ремиссии после 4-х циклов - 8 циклов ABVD + ЛТ СОД 30-36 Гр;
  • при частичной ремиссии после 4-х циклов - 6 циклов ABVD + ЛТ СОД 30-36 Гр на остаточные >2,5 см по КТ/ПЭТ-КТ.

До 50 лет с симптомами интоксикации + МПИ 3-7 для увеличения выживаемости:

  • 8 циклов ВЕАСОРР-14 + ЛТ резидуальных СОД 30-36 Гр;
  • 6 циклов ВЕАСОРР-эскалированный + ЛТ резидуальных СОД 30-36 Гр;
  • 6 циклов ЕАСОРР-14 + ЛТ резидуальных СОД 30-36 Гр;
  • ПХТ на фоне КСФ;
  • для уменьшения тумор-лизис синдрома при ECOG 2 и более начало с предфазы – 1 введения винкоалкалоидов в монорежиме или со стероидами 1-3 дня, интервал до плановой ПХТ 10-14 дней.

Соматически сохранные 50-60 лет без тяжелых сопутствующих + МПИ 3-7:

  • 8 циклов ВЕАСОРР-14 + ЛТ резидуальных СОД 30-36 Гр;
  • 6 циклов ЕАСОРР-14 + ЛТ резидуальных СОД 30-36 Гр.

Лечение в полных дозах, если в день введения:

  • нейтрофилы >1 000/мм 3
  • тромбоцитов >100 000/мм 3
  • пик падения уже пройден.

При нейтропении к плановому дню (15-й) – продолжение КСФ до нейтрофилов >1 000/мм 3 при ежедневных анализах крови, далее анализы через день.

Снижение до 75% от исходной дозы (кроме винкристина, блеомицина и преднизолона):

  • нейтропения дольше дополнительных 14 дней,
  • повторная отсрочка курса более 10 дней.

Если к плановому введению тромбоциты ниже необходимого:

  • исследование крови в 3, 7, 10 и 14 дни
  • лечение возобновляется при достижении параметров.

  • полная при восстановлении тромбоцитов в дополнительные 14 дней;
  • редукция на 75% (кроме винкристина, блеомицина и преднизолона) при не восстановленных за дополнительные 14 дней.

  • не включаются в поле облучения при прорастании из средостения и ПР ХТ;
  • включение участков по КТ или ПЭТ (+) при ЧР ХТ;
  • ЛТ не проводится при ПР ПХТ множественных очагов в обоих легких;
  • локально 20-30 Гр при исходных 1-2 крупных очагах ЧР ХТ и ПЭТ (-);
  • 36 Гр по размерам очагов при исходных 1-2 крупных ЧР ХТ и ПЭТ (+).

  • ЛТ после ХТ на остаточные ПЭТ (+) очаги;
  • ЛТ независимо от ПЭТ при исходном поражении позвонка с мягкотканым компонентом и неврологической симптоматикой.

  • ЛТ 30-36 Гр при исходном поражении.

После 1-й линии не применяется.

Высокодозная ХТ с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ с аутоТГСК):

  • до 50 лет с хорошим общим статусом и с рефрактерным течением ЛХ;
  • для больных с первым ранним рецидивом;
  • для больных во втором позднем рецидиве без анамнеза ЛТ на грудину, поясничный отдел позвоночника и кости таза, без высоких доз алкилирующих.

  • определения химиочувствительности
  • уменьшения опухолевой массы
  • мобилизации стволовых клеток

При рецидиве после аутоТГСК у молодых с сохранной химиочувствительностью возможны режимы сниженной токсичности с последующей аллоТГСК.

При противопоказаниях к ВДХТ и паллиативно:

  • гемцитабин- и CCNU-содержащих схем,
  • бендамустин в монорежиме,
  • и/или локальная лучевая терапия.

При цитопении с паллиативной целью возможны метрономные режимы на фоне сопроводительной терапии.

При классической ЛХ для подготовки к ВДХТ с аутоТГСК (при отсутствии) или к аллоТГСК 4-8 курсов брентуксимаба ведотина:

  • неудача ВДХТ с аутоТГСК;
  • не менее 2-х режимов ХТ без эффекта.

При противопоказаниях к ВДХТ - 8-16 курсов брентуксимаба в случае ответа на лечение.

При классической ЛХ с высоким риском рецидива после ВДХТ - брентуксимаб ведотин в монорежиме после ВДХТ с аутоТГСК.

Самостоятельная редкая лимфома, заболеваемость 1,5 на 1 млн.

Отличается от классической:

  • иммунофенотипом
  • клинической картиной
  • индолентным течением
  • при распространенных стадиях и поражении лимфоидных органов ниже диафрагмы может трансформироваться в богатую Т-клетками ДВККЛ.

При интенсивной экспрессии CD20 добавление ритуксимаба к стандартной терапии 1-й линии.

Лучевая терапия СОД 30-36 Гр - стандарт при I-IIA стадий (без массивного поражения).

ХТ R-CHOP, R-CVP ± ритуксимаб + ЛТ СОД 30-36 Гр:

  • при массивном опухолевом поражении,
  • при III-IV стадиях.

При интенсивной экспрессии CD20 рецепторов - лечение локальных рецидивов НЛХЛП без признаков трансформации монотерапией ритуксимабом.

В ряде случаев ВДХТ консолидация с аутоТГСК.

Оценка эффективности лечения:

  • после 2, 4 циклов ХТ,
  • после окончания химиотерапевтического этапа,
  • после завершения всей программы лечения.

Режим наблюдения при полной ремиссии:

  • каждые 3 месяца в первый год;
  • каждые 6 месяц на 2-й год;
  • с 3-го года ежегодно.

При полной ремиссии:

  • регулярный осмотр и опрос;
  • лабораторные данные;
  • рентгенологический контроль ОГК;
  • УЗИ брюшной полости и периферических лимфатических коллекторов;
  • функция щитовидной железы при ЛТ на шейно-надключичные ЛУ;
  • при 1-м контроле через 3 мес. КТ всех зон исходного поражения с контрастированием;
  • возможно ПЭТ при остаточных опухолях >2,5 см для подтверждения полноты ремиссии;
  • КТ при подозрении на рецидив.

Регулярный скрининг для исключения второго онкологического заболевания.

При регрессии менее 75%, стабилизации или прогрессировании проводится полное рестадирование, а при сомнении в выраженности эффекта – биопсия остаточной опухоли.

Больные старше 60 лет 15-35%.

Преобладают пациенты с:

  • распространенными стадиями;
  • с В-симптомами;
  • выраженной коморбидной отягощенностью;
  • плохим исходным состоянием по ECOG;
  • с Эпштейн-Барр – позитивным статусом.

  • у пожилых - 24%
  • связанная с ней смертность – 18%.

Ассоциированная с терапией смертность:

  • BEACOPP - 21%,
  • BACOPP - 12%,
  • VEPEMB - 3-7%.

Предпочтительна комбинированная химиолучевая терапия без абсолютных противопоказаний:

  • IIB + факторы риска,
  • III-IV стадии.

Соматически сохранные пациенты ≥ 65 лет:

  • кандидаты на более интенсивные программы ХТ;
  • при легочной патологии не более 2 циклов с блеомицином или программы без него;
  • ССЗ и/или риск кардиальных осложнений исключают программы с антрациклинами;
  • при ССЗ целесообразна замена антрациклинов на митоксантрон или идарубицин из расчета: 50мг/м2 DOX - 12 мг/м2 MXT/IDA, 25 мг/м2 DOX - 5 мг/м2$
  • ССЗ-патология требует минимизации объема ЛТ на средостение;

  • требуют снижения риска токсических осложнений;
  • возможны программы CHOP-21 и CVP;
  • при серьезных противопоказаниях к ПХТ - метрономная терапия типа РЕРС;
  • моноХТ винбластин 10 мг в/в 1 раз в 10 дней, этопозид 50 мг/м2, эндоксан 50 – 150 мг курсами по 7 – 14 дней.

Лучевая терапия СОД 26-30 Гр:

  • на остаточные очаги опухоли с консолидирующей целью;
  • самостоятельно при I-II стадиях без дополнительных факторов риска;
  • с учетом коморбидности на лимфоколлекторы брюшной полости и пах.

Тенденция к уменьшению объёмов и подведенных доз.

ЛТ после завершения программы ХТ, оптимальный интервал – 2-4 недели, не более 6 недель.

До начала ХТ совместная консультация гематологов-онкологов и радиологов.

Выбор объёма ЛТ определяется с учётом данных ПЭТ-КТ.

Консолидирующая ЛТ на зоны исходного поражения.

GTV (gross tumor volume) - объём поражения до ХТ по ПЭТ-КТ.

При планировании проводить слияние изображений ПЭТ-КТ или МРТ и КТ при симуляции.

На выбор CTV (clinical target volume) влияет:

  • качество полученных изображений;
  • потенциальное субклиническое распространение;
  • ограничение со стороны смежных органов.

  • объединяют в один при расстоянии
  • раздельными объёмами при расстоянии >5 см;
  • при опухоли в средостении или верхних отделах брюшной полости на движение опухоли дополнительные отступы 1,5-2 см.

4. Реабилитация при лимфоме Ходжкина

Мало изученная проблема.

Индивидуализация реабилитационных мероприятий.

Единственной возможной рекомендацией остается симптоматическое и патогенетическое лечение нежелательных явлений терапии.

5. Профилактика лимфомы Ходжкина

Оценка эффективности лечения:

  • после 2, 4 циклов ПХТ;
  • после окончания химиотерапевтического этапа;
  • после завершения всей программы лечения.

При полной ремиссии каждые 3 месяца в 1-й год, каждые 6 месяц на 2-й год, с 3-го года ежегодно:

  • регулярный осмотр и опрос;
  • лабораторные данные;
  • рентгенологический контроль ОГК;
  • УЗИ брюшной полости и периферических лимфатических коллекторов;
  • функция щитовидной железы, при необходимости консультация эндокринолога при ЛТ на шейно-надключичные ЛУ;
  • при 1-м контроле через 3 мес. КТ всех зон исходного поражения с контрастированием;
  • возможно ПЭТ при остаточных опухолях >2,5 см для подтверждения полноты ремиссии;
  • КТ при подозрении на рецидив;
  • выявление симптомов поздней токсичности;
  • скрининг на второе ЗНО;

При регрессии менее 75%, стабилизации или прогрессировании проводится полное рестадирование, а при сомнении в выраженности эффекта – биопсия остаточной опухоли.

Различают два основных типа лимфом - болезнь Ходжкина, названную так по имени автора, описавшего это заболевание, и неходжкинские лимфомы.

Неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы) (НХЛ) развиваются из лимфоидной ткани, которая выполняет защитную функцию организма. Лимфоидная ткань, представлена лимфоцитами и имеется в лимфатических узлах, селезенке, вилочковой железе, аденоидах, миндалинах, костном мозге и желудочно-кишечном тракте.

Среди лимфоцитов выделяют В-клетки и Т-клетки, из которых могут развиваться НХЛ.

При этом В-клеточные лимфомы встречаются чаще (85%) по сравнению с Т-клеточными (15%).

Классификация неходжкинских лимфом

Наиболее часто используется Европейско-американская классификация, разработанная в рамках Всемирной организации здравоохранении (ВОЗ).

По этой классификации НХЛ подразделяются в зависимости от их клеточной принадлежности.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома составляет 31% от общего числа лимфом. Эта лимфома возникает наиболее часто после 60 лет и отличается быстрым ростом. При этом 40-50% больных удается полностью излечить.

Фолликулярная лимфома, на которую приходится 22% от общего числа НХЛ. Этот вид лимфомы диагностируется обычно в возрасте около 60 лет и характеризуется медленным ростом. Длительная (5-летняя) выживаемость больных колеблется в пределах 60-70%. Со временем фолликулярная лимфома может превратиться в быстрорастущую диффузную лимфому.

Хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома. На эти родственные заболевания приходится 7% от общего количества лимфом. Они отличаются медленным ростом, но плохо поддаются лечению. Тем не менее больные с этими заболеваниями могут жить в течение 10 лет. Иногда возможно превращение их в быстрорастущие лимфомы.

Лимфома из клеток мантийной зоны (6%) чаще поражает мужчин в возрасте около 63 лет. Этот тип лимфомы хотя и растет не очень быстро, однако лишь 20% больных живет в течение 5 лет.

Экстранодальные В-клеточные лимфомы маргинальной зоны - MALT-лимфомы (8%). Средний возраст больных - около 60 лет. Часто выявляется в желудке, отличается медленным местным ростом. Хорошо излечивается на ранних стадиях.

Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (2%). Характеризуется медленным ростом. Многие больные с ранними стадиями заболевания могут быть полностью излечены.

Селезеночная В-клеточная лимфома маргинальной зоны встречается у пожилых больных, чаще мужского пола. Нередко лечение не назначается до появления выраженных симптомов в результате увеличения селезенки.

Первичная медиастинальная В-клеточная лимфома (2%) возникает в средостении преимущественно у женщин в возрасте 30-40 лет и характеризуется быстрым ростом. 50% больных могут быть излечены.

Лимфома Беркитта и беркиттоподобная лимфома(2%) возникает в 90% случаев у мужчин в возрасте около 30 лет. Отличается быстрым ростом. При интенсивной химиотерапии 50% больных могут быть полностью излечены.

Лимфоплазмоцитарная лимфома (макроглобулинемия Вальденстрема) составляет 1% от общего числа НХЛ. Заболевание отличается медленным течением, но полностью его излечить нельзя. Тем не менее большинство больных живут более 5 лет.

Волосатоклеточный лейкоз относится к очень редким заболеваниям и выявляется у пожилых людей. Характеризуется медленным ростом. Некоторые больные не нуждаются в лечении.

Первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС) может поражать как головной, так и спинной мозг. Ранее эта опухоль считалась очень редкой, однако в настоящее время она выявляется чаще у больных СПИДом. 30% больных живут 5 и более лет.

Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (2%). Это заболевание можно рассматривать как лимфому или лейкоз. Различие зависит от количества опухолевых клеток в костном мозге. В случае выявления менее 25% опухолевых клеток ставится диагноз лимфомы, а более 25% - лейкоза.

75% больных составляют мужчины, а остальные 25% - женщины. Средний возраст пациентов - 25 лет. Если костный мозг не поражен, то вероятность излечения высокая, а при его вовлечении в процесс вероятность излечения не превышает 20%.

Периферические Т-клеточные лимфомы (7%) подразделяются на несколько видов:

Кожная Т-клеточная лимфома (грибовидный микоз, синдром Сезари) составляет менее 1% среди всех лимфом и выявляется в возрасте 50-60 лет. Выживаемость больных в течение 5 лет колеблется от 5 до 58% в зависимости от скорости роста опухоли.

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома характеризуется быстрым ростом и неблагоприятным прогнозом.

Экстранодальная Т-клеточная лимфома из естественных киллеров, назальный тип встречается во всех возрастных группах. Исход заболевания зависит от степени распространения опухолевого процесса.

Т-клеточная лимфома с энтеропатией возникает у людей, чувствительных к клейковине - белку пшеничной муки. Прогноз (исход) заболевания неблагоприятный.

Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки вначале растет медленно, но со временем может стать быстрорастущей опухолью. Химиотерапия дает лишь частичный эффект.

Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная (2%) чаще возникает у молодых людей. Химиотерапия позволяет излечить многих больных.

Частота возникновения неходжкинских лимфом (нхл)

Более 90% НХЛ диагностируется у взрослых больных. Чаще всего НХЛ возникают в возрасте 60-70 лет. Риск возникновения этой опухоли увеличивается с возрастом.

Персональный риск возникновения НХЛ в течение всей жизни составляет приблизительно 1 к 50.

С начала 70-х годов отмечено почти двукратное увеличение частоты НХЛ. Это явление трудно объяснить. В основном это связывают с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека. Частично такое увеличение можно связать с улучшением диагностики.

С конца 90-х годов наблюдается стабилизация частоты возникновения НХЛ.

НХЛ чаще выявляются у мужчин по сравнению с женщинами.

В 2002 году в России было выявлено 5532 случая НХЛ у взрослых больных.

В США в 2004 году по предварительным данным ожидается 53370 случаев НХЛ у взрослых и детей.

Факторы риска возникновения неходжкинских лимфом

Факторы риска могут быть генетическими (наследственными), связанными с образом жизни и окружающей средой.

Возраст является самым важным фактором риска возникновения НХЛ. Большинство случаев НХЛ диагностируется у людей старше 60 лет.

Врожденные нарушения иммунной системы предрасполагают не только к инфекциям, но и повышают риск развития НХЛ у детей и молодых взрослых.

Ожирение может повысить риск НХЛ.

Радиация увеличивает вероятность возникновения лейкоза, рака щитовидной железы и НХЛ. У больных, получавших лучевую терапию по поводу злокачественной опухоли, позднее повышается риск развития НХЛ. Этот риск еще более повышается при применении комбинации химиотерапии и облучения.

Бензол, гербициды и инсектициды ассоциируются с повышенным риском возникновения НХЛ.

Приобретенный иммунодефицит, вызванный применением различных препаратов у больных по поводу пересадки органов, повышает риск развития НХЛ.

Инфекции, вызванные вирусом иммунодефицита человека, сопровождаются увеличением риска возникновения некоторых типов НХЛ.

Вирус Эпштейна-Барр ассоциируется с повышенным риском развития лимфомы Беркитта и других лимфом, особенно у больных СПИДом.

Бактерия Helicobacter pylori, вызывающая язву желудка, может также привести к лимфоме той же локализации.

Устранение (по возможности) известных факторов риска может в известной степени содействовать профилактике этого заболевания.

Диагностика неходжкинских лимфом

Внимательное отношение к появившимся необычным признакам и симптомам может помочь в ранней диагностике НХЛ.

НХЛ могут сопровождаться различными симптомами в зависимости от месторасположения опухоли.

Увеличенные лимфатические узлы на шее, в подмышечной, надключичной или паховой областях могут быть легко обнаружены как врачом, так и самим больным.

При возникновении опухоли в вилочковой железе или лимфатических узлах грудной полости возможно сдавление трахеи, что приводит к кашлю, одышке и отеку верхней половины тела и лица.

Поражение лимфатических узлов живота вызывает увеличение его размеров как за счет опухолевых узлов, так и скопления жидкости. Сдавление кишки может вызывать явления частичной или полной кишечной непроходимости, что приводит к тошноте, рвоте и боли в животе.

Лимфома желудка сопровождается болью в верхних отделах живота, тошнотой, рвотой и снижением аппетита.

При НХЛ головного мозга больные отмечают головную боль, тошноту, рвоту, судороги и пр.

В случае лимфомы кожи появляется зуд, подкожное уплотнение красновато-багрового цвета.

Кроме местных симптомов могут отмечаться и общие симптомы в виде необъяснимого похудения, повышения температуры, сильных потов, особенно по ночам, и выраженного зуда кожи. Указанные симптомы указывают на наличие распространенного опухолевого процесса и ухудшают прогноз (исход) заболевания.

Следует иметь в виду, что увеличение лимфатических узлов может быть связано также с инфекцией. В связи с этим нередко назначаются антибиотики. Если в течение нескольких недель не отмечается уменьшения размеров лимфатических узлов, следует провести детальное обследование: Биопсия (взятие кусочка опухоли для исследования) является окончательным методом диагностики лимфомы. При этом биопсию могут выполнять как иглой, так и с помощью небольшой операции.

Пункция и биопсия костного мозга необходимы для выяснения наличия в нем опухолевых клеток.

Спинномозговая пункция дает возможность обнаружить опухолевые клетки в спинномозговой жидкости.

Кроме того, проводятся иммуногистохимические, цитометрические, цитогенетические и молекулярно-генетические исследования клеточного субстрата с целью уточнения типа лимфомы, что важно для определения прогноза заболевания и выбора тактики лечения.

Рентгенография грудной клетки дает возможность выявить увеличенные лимфатические узлы и вилочковую железу, а также жидкость в плевральных полостях.

Компьютерная томография (КТ) особенно целесообразна при лимфомах области головы, шеи, грудной полости, живота и области таза, так как позволяет детально изучить опухоль и окружающие органы и ткани.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) особенно целесообразна при исследовании головного и спинного мозга.

Сканирование с галлием-67 позволяет обнаружить поражение лимфатических узлов, внутренних органов и костей.

Сканирование костной системы с помощью технеция-99 выявляет костные поражения, вызванные лимфомой.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) дает возможность детально изучить лимфатические узлы, печень, селезенку и почки.

Определение стадии (степени распространения) неходжкинских лимфом

После детального обследования, включающего все вышеперечисленные методы, уточняется стадия лимфомы (сI - по IV) в зависимости от степени распространения опухолевого процесса.

При наличии у больного общих симптомов к стадии добавляется символ Б (или латинская буква В), а при их отсутствии - символ А.

Для прогнозирования скорости роста опухоли и эффективности лечения разработан международный прогностический индекс (МПИ), который учитывает 5 факторов, включая возраст больного, стадию заболевания, поражение не только лимфатических узлов, но и других органов, общее состояние больного, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови.

К благоприятным прогностическим факторам относятся: возраст менее 60 лет, стадии I-II, отсутствие поражения органов, хорошее общее состояние, нормальные уровни ЛДГ.

К неблагоприятным прогностическим факторам относятся: возраст пациента выше 60 лет, стадии III и IV, поражение лимфатических узлов и органов, неудовлетворительное общее состояние и повышение уровней ЛДГ.

Лечение неходжкинских лимфом

Оперативный метод имеет ограниченное применение у больных НХЛ. Обычно операция заключается в удалении части опухоли для исследования с целью уточнения диагноза.

Лишь в случае изолированного поражения какого-либо органа, например, желудка возможно хирургическое вмешательство. Однако и в этом случае предпочтение нередко отдается лучевому методу.

У больных НХЛ обычно используется наружное облучение источниками высоких энергий. У больных с I и II стадиями НХЛ облучение может быть основным методом лечения, однако чаще всего применяется комбинация химиотерапии и облучения.

Лучевую терапию можно использовать в качестве паллиативного (временно облегчающего) метода при поражении головного и спинного мозга, а также для уменьшения боли в случае сдавления нервных окончаний.

Лучевая терапия может вызывать незначительные изменения со стороны кожи и повышенную утомляемость.

Другие побочные эффекты связаны с местом облучения.

Так, лучевая терапия на область живота может приводить к энтеропатии и поносу.

Облучение грудной клетки может вызвать повреждение легочной ткани и затруднение дыхания.

Облучение легких, особенно у курильщиков, иногда приводит к развитию рака той же локализации.

Серьезные побочные эффекты облучения головного мозга проявляются через 1-2 года и включают головную боль и нарушение памяти.

Необходимо иметь в виду, что побочные эффекты химиотерапии могут усугубляться при применении облучения.

Под химиотерапией подразумевается применение противоопухолевых препаратов для уничтожения опухолевых клеток. При этом используются многие препараты и их комбинации (сочетания).

Лечение проводится в виде курсов с интервалами 2-4 недели. Химиотерапия может проводиться как в отделении, так и в поликлинических (амбулаторных) условиях в зависимости от сложности лечения, его побочных действий, состояния больного и других факторов.

Больной может получать одну или несколько схем лечения в зависимости от эффективности терапии.

Противоопухолевая терапия уничтожает опухолевые клетки, но одновременно повреждает и нормальные быстро делящиеся клетки, к которым относится костный мозг, слизистая оболочка полости рта и желудочно-кишечного тракта, волосяные фолликулы. Выраженность побочных эффектов зависит от типа, общей и суммарной дозы препарата, а также длительности химиотерапии.

В результате лечения у больного могут возникнуть: облысение, появление язв во рту, повышенная восприимчивость к инфекциям за счет снижения количества лейкоцитов, кровоточивость в результате снижения числа тромбоцитов, утомляемость при снижении уровня эритроцитов, потеря аппетита.

Указанные побочные явления являются временными и проходят после прекращения лечения.

В настоящее время имеется возможность профилактики и лечения осложнений химиотерапии назначением противорвотных препаратов, антибиотиков, факторов роста, стимулирующих выработку лейкоцитов, противовирусных и противогрибковых препаратов и т.д.

Для профилактики инфекционных осложнений необходимо:

  • избегать контактов с инфекцией
  • носить хирургические маски больными, посетителями и персоналом
  • использовать хирургические стерильные перчатки
  • тщательно мыть руки
  • не употреблять сырые овощи и фрукты, а также продукты, которые могут содержать микробы
  • не контактировать с детьми, которые чаще взрослых являются носителями инфекций

Синдром лизиса (распада) опухоли возникает в результате быстрого эффекта химиотерапии у больных с крупными лимфомами. Содержимое распавшихся опухолевых клеток попадает в кровоток и нарушает функцию почек, сердца и центральной нервной системы (ЦНС). Предотвратить такое состояние можно за счет назначения большого объема жидкости и таких препаратов как сода, аллопуринол.

Химиотерапевтические противоопухолевые препараты способны напрямую повреждать почки, печень, яички, яичники, головной мозг, сердце и легкие. Однако применение современных средств профилактики и лечения позволяет избежать большинство таких осложнений.

Наиболее серьезным осложнением химиотерапии является возникновения второго злокачественного заболевания, в частности лейкоза. К счастью, такое осложнение у больных лимфомами встречается редко.

Для иммунотерапии используются вещества, которые в норме вырабатываются иммунной системой. Эти вещества способны уничтожить лимфомные клетки, замедлить их рост или активизировать иммунную систему больного для эффективной борьбы с лимфомой.

Интерферон является гормоноподобным веществом, который вырабатывается лейкоцитами для борьбы с инфекцией. В настоящее время имеются различные виды интерферона. Применение интерферона может вызвать приостановку роста или сокращение лимфомы. Препарат обычно используют в комбинации с химиотерапией.

Из побочных эффектов лечения интерфероном следует отметить повышенную утомляемость, повышение температуры, озноб, головную боль, боль в мышцах и суставах, изменение настроения.

Моноклональные антитела. Антитела вырабатываются иммунной системой для борьбы с инфекциями. Моноклональные антитела производятся в лабораторных условиях и применяются для борьбы с клетками лимфомы.

При неэффективности стандартной терапии у больных лимфомами в ряде случаев применяют трансплантацию костного мозга или периферических стволовых клеток. Это позволяет использовать высокие дозы химиопрепаратов для уничтожения резистентных опухолевых клеток.

Различают трансплантацию аутологичных (от самого больного) и аллогенных (от донора) клеток костного мозга или периферической крови. Поражение костного мозга или периферической крови лимфомными клетками исключает возможность использования аутологичной трансплантации.

Костный мозг или периферические стволовые клетки получают от больного или донора до начала интенсивной химиотерапии или облучения, а затем вновь возвращают больному после проведенного лечения для восстановления показателей крови. Через 2-3 недели начинают повышаться показатели лейкоцитов, а затем - тромбоцитов и эритроцитов.

Побочные эффекты и осложнения трансплантации костного мозга и периферических стволовых клеток подразделяются на ранние и поздние. Ранние побочные эффекты принципиально не отличаются от таковых при назначении химиотерапии высокими дозами.

Читайте также: