Субстрат белка резистентности рака молочной железы bcrp


Ген, который, возможно, относится к целому новому семейству онкогенов, как полагают исследователи из национальной лаборатории Лоренса Беркли при министерстве энергетики США, имеет отношение к резистентности при лечении рака молочной железы хорошо известными и широко используемыми методами.

Бисселл является соавтором статьи вместе с Саори Фурута, также из отделения исследований жизнеобеспечения в лаборатории Беркли, описывающей данное исследование в издании „Journal of Clinical Investigation (JCI )“.

Терапевтическое воздействие на онкогены может оказаться эффективным способом борьбы с некоторыми видами рака, о чем свидетельствует успешное применение EGFR-TKI для борьбы с раком легких. В то же время, EGFR-TKI не эффективны при лечении рака молочной железы. EGFR-TKI действуют, блокируя добавление EGFR молекулы фосфата к нисходящим сигнальным белкам, этот процес называется фосфорилированием, что является необходимым этапом развития многих видов рака.

„ Мы предположили, что резистентность к EGFR-TKI возникает, по крайней мере, в части случаев, из-за молекулярных изменений, которые активированы процессом фосфорилирования нисходящей сигнализации EGFR“, — говорит Фурута.

Используя уникальную трехмерную клеточную культуру, основанную на фенотипической реверсии, которая первоначально была разработана Бисселл и ее исследовательской группой, соавторы статьи в JCI провели обследование на гены, участвующие в формировании резистентности к EGFR-TKI как в нормальных, так и раковых группах клеток, взятых из грудной железы человека. Они обнаружили, что, хотя нормальные ткани молочной железы человека не синтезируют FAM38A, этот белок присутствует в больших количествах в раковых тканях. Это было верно для каждой группы клеток рака молочной железы, которые они исследовали, и было особенно заметным в тех группах клеток, которые оказались наиболее резистентными к лечению с помощью EGFR-TKI. Дальнейшие исследования показали, что FAM83A вступает во взаимодействие и вызывает фосфорилирование особо важных сигнальных белков, находящихся после EGFR, как и предполагали исследователи. Эта нисходящее фосфорилирование и будет оказывать действие по ослаблению или сведению на нет какого бы то ни было терапевтического эффекта от лечения с помощью EGFR-TKI, который был достигнут перед этим этапом.

Анонсы рубрики

Основной диагностический инструмент для оценки риска рака легких — компьютерная томография или просто КТ.

Многие наверняка слышали, что такое иммунотерапия. Если вкратце — это метод лечения рака, при котором с помощью специальных препаратов укрепляют и активируют иммунитет, чтобы задействовать его для уничтожения раковых клеток.

Британские ученые из университета Восточной Англии, а также больницы университета Норфолка и Норвича сообщили о разработке анализа мочи на рак простаты.

Рак предстательной железы развивается, когда клетки в предстательной железе растут быстрее, чем обычно, образуя злокачественную опухоль. Большинство видов опухолей простаты растут медленнее, чем другие виды.

НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова — единственное в России медицинское учреждение, использующее сочетание тандемной трансплантации костного мозга и иммунотерапии для лечения детей с нейробластомой группы высокого риска.

Ученые из Университета ИТМО вместе с зарубежными коллегами предложили наномашины на основе ДНК, которые можно применять для генной терапии рака.

В любом сражении важно предугадать ход противника, его тактические уловки и возможные маневры. Это как в любом противостоянии. В том числе, касающемся серьезных заболеваний, таких, как рак.

Ученые из Северо-западного университета открыли две успешные терапии, которые замедляют прогрессию детской лейкемии, правда, пока у мышей.

Новое исследование подтверждает существующее доказательство того, что выжившие после диагноза детской лимфомы Ходжкина сталкиваются с повышенным риском развития разных типов твердых опухолей многие годы спустя.

Многие пациенты с диагнозом рака прибегают к хирургии как наиболее очевидному методу лечения: почти в 95% случаев раннего выявления опухоли молочной железы, к примеру, назначают именно хирургию.

Вообще-то оксидативный стресс способствует развитию опухоли, однако новый метод лечения доводит его до уровня, на котором вчерашний союзник превращается в палача.

Искусственный интеллект превосходит опытных дерматологов, когда дело доходит до диагностики рака кожи.

Ведущие диетологи советуют включить в ежедневный рацион овсяную кашу. Они уверены в том, что овсянка способна принести гораздо больше пользы, нежели другие виды пищевых продуктов.

Когда в следующий свой визит в супермаркет вы пойдете по овощным и фруктовым рядам, не проходите мимо красного лука.

Впервые ученые из университета штата Вашингтон продемонстрировали способ доставки лекарств к опухоли с помощью клеток крови.

Белковый резистентный рак молочной железы (BCRP) представляет собой переносчик эффлюктов АТФ-связывающей кассеты (ABC), который обеспечивает множественную лекарственную устойчивость при раковых заболеваниях, а также играет важную роль в абсорбции, распределении и элиминации лекарств. Прогнозирование того, являются ли лекарственные средства или новые молекулярные сущности субстратами BCRP, должны обеспечить экономически эффективное средство, которое может помочь оценить фармакокинетические свойства, эффективность и безопасность этих препаратов или кандидатов на лекарства. В настоящее время были проведены ограниченные исследования для разработки моделей силиконных прогнозов для субстратов BCRP.

В этом исследовании мы разработали модели векторной машины поддержки (СВМ) для прогнозирования субстратов BCRP дикого типа на основе 263 известных субстратов BCRP и не-субстратов, собранных из литературы. Окончательная модель SVM была интегрирована в бесплатный веб-сервер.

Мы показали, что окончательная модель SVM имела общую точность предсказания

73% для независимого внешнего набора данных проверки 40 соединений. Точность предсказания для субстратов BCRP дикого типа составляла

76%, что выше, чем для не-субстратов. Бесплатный веб-сервер (http://bcrp.althotas.com) позволяет пользователям прогнозировать, является ли соединение запроса субстратом BCRP дикого типа и вычисляет его физико-химические свойства, такие как молекулярная масса, значение logP и поляризуемость.

Мы разработали модель прогнозирования СВМ для субстратов BCRP дикого типа на основе относительно большого количества известных субстратов BCRP дикого типа и не-субстратов. Эта модель может оказаться ценной для скрининга субстратов и не-субстратов BCRP, клинически важного транспортера наркотиков ABC efflux.

Белок устойчивости к раку молочной железы человека (BCRP, символ ABCG2) является АТФ-связывающей кассетной (ABC) транспортером лекарственного средства [1,2]. BCRP является одним из АВС-транспортеров, которые придают устойчивость к большому количеству структурно и химически несвязанных химиотерапевтических агентов с помощью АТФ, зависящего от гидролиза оттока этих препаратов [2]. Субстраты BCRP быстро расширяются, чтобы включать не только химиотерапевтические средства, такие как митоксантрон, топотекан и иматиниб, но также и нехимиотерапевтические лекарственные средства, такие как празозин, глибурид, нитрофурантоин и статины, а также нетерапевтические соединения, такие как диетические флавоноиды, порфирины, эстрон-3-сульфат и диетический канцероген 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо [4,5-b] пиридин [1,2]. BCRP также высоко выражен в органах, важных для абсорбции (тонкой кишки), элиминации (печени и почек) и распространении (кроветворных и плацентарных барьерах) лекарств и ксенобиотиков [3], и недавно был признан FDA в качестве одного из самых важных наркоторговцев, участвующих в клинически значимом расположении лекарств и взаимодействиях с наркотиками [4]. Из-за клинической значимости BCRP в отношении лекарственной устойчивости и склонности к лекарственным средствам, должно быть очень важно разработать экономически эффективные методы оценки транспорта наркотиков или кандидатов на лекарственные средства BCRP, чтобы уровни фармакокинетики, эффективности, безопасности и ткани эти соединения могут быть предсказаны. Одним из таких методов будет разработка силиконовых моделей для прогнозирования субстратов BCRP.

Действительно, в последние годы модели силиконовского предсказания появились в трубопроводе открытия лекарств, которые позволяют осуществлять первоначальный скрининг и подбор перспективных соединений из химических библиотек и крупных баз данных. Кроме того, эти модели могли бы предоставить информацию о механизме взаимодействия белок-лиганд. В кремниевых методах предсказания взаимодействия белок-лиганд, включая транспортные характеристики, можно разделить на подходы на основе лигандов и на основе белков. С помощью методов, основанных на белковой структуре, таких как молекулярная стыковка, структуры и физико-химические характеристики межмолекулярного комплекса, образованного между взаимодействующим белком и лигандом, можно было бы предсказать, если будут доступны структуры с высоким разрешением как белка, так и лиганда. Структуры с высоким разрешением BCRP не были решены. Недавно были разработаны модели гомологии BCRP и ожидают дальнейшей экспериментальной валидации [1,5]. Хотя эти модели гомологии могут использоваться для расчетов стыковки и интерпретации биохимических данных, полученные результаты маловероятны для разработки и скрининга лекарств. Напротив, методы на основе лигандов, основанные на структурном сходстве лигандов с известными субстратами, обычно дают гораздо большую точность предсказания, чем методы на основе структуры белка.

Среди методов на основе лигандов один общий подход заключается в разработке моделей количественной структуры и активности (SAR и QSAR). Цель анализа SAR и QSAR заключается в установлении корреляции между дескрипторами, которые представляют информацию о молекулярных структурах лигандов и биологической активности для ряда биологически и структурно охарактеризованных соединений. Опубликованы различные модели SAR и QSAR для ингибиторов BCRP 7. Несколько исследований SAR и QSAR показывают, что липофильность лигандов является хорошим предиктором ингибирования BCRP 11, но в других исследованиях утверждается, что это свойство малозначительно [12,13]. Кажется, что плоская структура ингибиторов необходима для связывания с активным центром BCRP [9,14,15]. Что касается предсказания субстратов BCRP, только одно исследование SAR аналогов камптотецина показало, что образование водородной связи может быть важным для распознавания субстрата BCRP [16]. Одной из общих черт этих моделей SAR и QSAR является то, что эти модели обычно строятся с использованием конгенериальной серии молекул и, следовательно, могут быть неприменимы для других классов соединений. По этой причине для классификации лигандов BCRP требуются более сложные методы.

Другой подход, основанный на лиганде, заключается в использовании статистических методов обучения для прогнозирования признаков, основанных на свойствах примеров, и могут быть использованы соединения любых химических структур. Из этих методов наиболее часто используется метод векторной машины поддержки (SVM) и оказался ценным в широком спектре приложений. SVM завоевала популярность в области химии и биоинформатики благодаря своей способности классифицировать объекты на два класса на основе их структурных особенностей. В частности, метод СВМ был полезен для классификации молекул в качестве субстратов или не-субстратов ферментов или транспортеров. Например, было предсказано несколько исследований для прогнозирования субстратов и не-субстратов P-гликопротеина (P-gp) с использованием SVM с точностью более 70% точности предсказания 18. Zhong et al. недавно сообщила о процедуре генетического алгоритма-конъюгата с градиентом-носителем (GA-CG-SVM) для прогнозирования субстратов BCRP и не-подложек [21]. Хотя эти исследования очень ценны, научное сообщество не имеет открытого доступа к большинству из них, опубликованным в силиконовых моделях. Существует несколько веб-серверов, основанных на SVM, для прогнозирования субстратов и не-субстратов определенных ферментов и транспортеров. Например, Mishra et al. сообщил веб-сервер для ферментов цитохрома P450 [22], и наши лаборатории опубликовали бесплатный веб-сервер для прогнозирования субстратов и не-субстратов P-gp с использованием метода SVM (http://pgp.althotas.com) [20].

Поэтому в настоящем исследовании мы составили сравнительно большой набор данных субстратов BCRP и не-субстратов, собранных из литературы, и разработали SVM-основу в силиковой модели для прогнозирования субстратов BCRP дикого типа и не-субстратов. Эта модель прогнозирования была интегрирована в бесплатный веб-сервер (http://bcrp.althotas.com), который позволяет пользователям прогнозировать способность BCRP дикого типа транспортировать лиганды запроса и вычислять их физиологические свойства, включая молекулярный вес, logP значение и поляризуемость.

Все известные субстраты BCRP дикого типа и не-субстраты, используемые в этом исследовании, были взяты из опубликованных данных в литературе. Информация для некоторых из этих соединений в наборе данных была получена путем поиска в базе данных о взаимодействии с метаболизмом и транспортным препаратом Университета Вашингтона (http://www.druginteractioninfo.org/). Этот набор данных основан на результатах анализа in vitro-транспорта, таких как анализ поглощения пузырьковых пузырьков, анализ оттока с использованием интактных клеток млекопитающих, экспрессирующих BCRP, и анализ трансвельтерного транспорта с использованием клеток MDCKII / BCRP. Также использовались результаты исследований резистентности к лекарственным средствам in vitro. Однако результаты анализов АТФазы, стимулированных лекарственными средствами, не использовались, поскольку многие субстраты не стимулировали активность АТФазы BCRP. В случае противоречивых доказательств были приняты только результаты, подтвержденные по меньшей мере двумя независимыми исследованиями. Этот набор данных содержит 164 субстрата BCRP и 99 не-субстратов с очень разнообразными химическими структурами. Мы заметили, что 60 из 164 подложек имели несколько отчетов. Однако только около 9 из 99 не-субстратов имели несколько отчетов. Следует отметить, что выбранные на рецептуре мутанты BCRP с аминокислотными заменами в положении 482 демонстрируют измененную субстратную специфичность. Например, доксорубицин, родамин 123 и LysoTracker Green являются субстратами мутантного R482G или R482T, но не могут быть эффективно транспортированы BCRP дикого типа 24. Поэтому такие соединения классифицировали как не-субстраты BCRP дикого типа, которые были предметом этого исследования. Из 263 соединений (164 субстрата и 99 не-субстратов) 223 соединения (139 субстратов и 84 не подложки) случайным образом использовались в обучающих и тестовых подмножествах в различных соотношениях тренировки / испытания и 40 соединений (25 субстратов и 15 не- -субстраты) были определены как независимое подмножество внешней проверки. Все соединения перечислены в дополнительном файле 1: Таблица S1. Химические структуры всех этих молекул показаны в двух файлах sdf, представленных в виде дополнительных файлов 2 и 3, которые можно просмотреть с помощью бесплатного программного обеспечения MarvinView (http://www.chemaxon.com/products/marvin/marvinview/).

Метод SVM, который мы использовали в этом исследовании, по существу тот же, что и ранее описанный [20]. Вкратце, стандартную процедуру классификации SVM можно разделить на четыре этапа. На первом этапе все соединения в наборе данных были определены как субстраты и не подложки BCRP дикого типа. Затем молекулы характеризовались с использованием молекулярных дескрипторов. Затем набор данных был разделен на обучающие и тестовые подмножества, а также было создано независимое подмножество внешней проверки. На втором этапе соединения в обучающем наборе были представлены как точки в высокоразмерном пространстве в соответствии с их молекулярными дескрипторами. В этом высокоразмерном пространстве определялась гиперплоскость для разделения объектов на субстратные и не-субстратные группы. Поскольку различные гиперплоскости позволяют разделять объекты, необходимо построить гиперплоскость, которая максимизирует запас. На третьем этапе модели, построенные с использованием набора данных обучения, были использованы для расчета точности прогнозирования для набора тестов для оценки моделей. Наконец, модели были проверены с использованием независимого внешнего набора данных.

Химические структуры всех субстратов BCRP дикого типа или не-субстратов, используемых в этом исследовании, были загружены из базы данных PubChem (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov). Некоторые соединения были извлечены из оригинальных публикаций и перерисованы с помощью MarvinView (ChemAxon, Будапешт, Венгрия). Все молекулы подвергались оптимизации геометрии с использованием программного обеспечения Molconvert (ChemAxon, Будапешт, Венгрия), которое применяет поле силы механической механики Dreiding и расчета парциальных зарядов Gasteiger [26]. Программное обеспечение DragonX (http://www.talete.mi.it) использовалось для вычисления в общей сложности 3250 молекулярных дескрипторов для каждой молекулы. Были исключены дескрипторы с более чем 80% нулевыми значениями и слишком малыми значениями стандартного отклонения (менее 3%). Затем для вычисления SVM использовалось программное обеспечение Libsvm (http://www.csie.ntu.edu.tw/

cjlin/libsvm/). В этом исследовании были протестированы линейные, полиномиальные и радиальные базисные функции (RBF). RBF рассчитывается с использованием уравнения K (xi, xj) = exp (-γ || xi-xj || 2), где γ — параметр ядра, xi и xj — пары меток экземпляров, а K — функция ядра. На мощность прогнозирования SVM в значительной степени влияет выбор ядра, параметр ядра γ и параметр мягкого поля C.


Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

В результате того, что раковые клетки становятся устойчивыми к лекарственным препаратам, ежегодно умирает сотни людей. Однако, новое открытие Сьюзан Линдквист способно кардинально изменить ситуацию. Ее исследовательская группа в процессе экспериментов выявили белок, способствующий развитию устойчивости рака молочной железы к гормональной терапии. Это так называемый белок теплового шока, о котором в кругах ученых говорят уже довольно долго. К примеру, известно, что этот белок HSP90 снижает эффективность лекарственных препаратов против грибка и участвует в развитии устойчивости грибков Aspergillus fumigatus и Candida albicans к препаратам.

При этом, если в сочетании с лекарственной противогрибковой терапией использовать препараты, подавляющие работу белка HSP90, то эффект от лечения будет гораздо выше.

Сейчас группа Сьюзан Линдквист говорит о способности белка влиять на процесс лечения раковых опухолей. Специалисты провели несколько исследований на лабораторных животных и культурах клеток. В результате удалось установить, что даже незначительные дозы веществ, тормозящих работу HSP90, позволяют противостоять развитию устойчивости рака к гормональному лечению.

После экспериментов, специалисты предложили сочетание ингибиторы белка и гормональные препараты для наиболее эффективного лечения раковых опухолей.

Сейчас специалисты поводят подготовку к клиническим испытаниям с использованием гормонального препарата фулвестранда и ингибитора белка генетеспиба.

Рак молочной железы наиболее распространенный вид онкологии среди женщин. В исследовательской лаборатории Вашингтонского университета группа ученых разработала вакцину от рака, которая поможет противостоять раку молочной железы. Как отмечают специалисты, вакцина безопасна при метастазировании. Препарат активирует белые кровяные тельца и заставляет их уничтожать раковые клетки, что в конечном итоге приостанавливает развитие ракового процесса.

Работа нового препарата основана на уничтожении белка маммаглобина-а, который ткани груди, пораженные раковыми клетками, вырабатывают в огромных количествах, в то время как в здоровых тканях других частей тела этого белка абсолютно нет.

За счет вакцинации иммунные клетки начинают воздействовать только на те клетки, где концентрация этого белка достигает высоких показателей. В результате препарат действует избирательно и имеет меньшее количество побочных реакций.

Стоит отметить, что вакцина эффективна только в тех случаях, когда при раковом процессе вырабатывается белок маммаглобин-а.

Новый препарат специалисты опробовали на 14 добровольцах (женщинах, у которых был диагностирован рак груди с метастатической формой). При тестировании вакцина могла спровоцировать побочные реакции, в частности, раздражение, сыпь, а также симптомы, напоминающие простуду или грипп. В половине случаев прогрессирование ракового процесса останавливалось в течение 12 месяцев после введения препарата. На данном этапе ученые планируют испытания с участием большего количества людей и на добровольцах с недавно выявленным раком молочной железы.


[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Суглат: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Suglat

Код ATX: A10BK05

Действующее вещество: ипраглифлозин (Ipragliflozin)

Производитель: Астеллас Фарма Юроп Б.В. (Astellas Pharma Europe B.V. (Нидерланды); Астеллас Фарма Тех Ко., Лтд. (Astellas Pharma Tech Co., Ltd.) (Япония)

Актуализация описания и фото: 15.01.2020

Цены в аптеках: от 2857 руб.

Суглат – гипогликемическое средство для перорального применения.

Форма выпуска и состав

Выпускают препарат в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: двояковыпуклые, круглые, в пленочной оболочке светло-фиолетового цвета (по 10 шт. в блистере; в картонной пачке с контролем первого вскрытия или без него 1, 3, 6 или 10 блистеров и инструкция по применению Суглата).

В 1 таблетке содержатся:

  • активное вещество: ипраглифлозин – 50 мг (в виде ипраглифлозин L-пролина в количестве 64,3 мг);
  • дополнительные компоненты: карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, гипролоза;
  • пленочная оболочка: Опадрай 03F40025 (макрогол 6000, тальк, гипромеллоза, титана диоксид, красители железа оксид красный и оксид черный).

Фармакологические свойства

Ипраглифлозин является селективным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа (SGLT2) для перорального приема. SGLT2 относится к основным транспортным белкам, участвующим в обратном захвате глюкозы в проксимальных канальцах почки, и ее активном транспорте из просвета канальца в кровь против концентрационного градиента.

Действующее вещество Суглата проявляет в 254 раза большую избирательную подавляющую активность по отношению к SGLT2 в сравнении с SGLT1 – концентрация полумаксимального ингибирования (ИК50) ипраглифлозина по отношению к SGLT2 и SGLT1 составляет 7,38 и 1880 нмоль/л, соответственно.

Посредством выраженного подавления экспрессируемого в проксимальном канальце нефрона почки SGLT2, ипраглифлозин уменьшает реабсорбцию глюкозы в почечных канальцах и понижает почечный порог глюкозы (ППГ). Тем самым обеспечивая повышение экскреции глюкозы с мочой (ЭГМ) и инсулиннезависимое снижение ее повышенного плазменного уровня в крови. Элиминируемое почками количество глюкозы зависит от ее содержания в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Усиление ЭГМ при подавлении SGLT2 вызывает также умеренный осмодиурез и диуретический эффект, содействуя понижению систолического и диастолического артериального давления (АД). В ходе исследований у больных с сахарным диабетом 2-го типа было установлено, что в результате возрастания ЭГМ происходит потеря калорий и, как следствие, снижение веса тела.

В исследованиях I фазы при установлении ЭГМ было продемонстрировано, что в случае использования клинически значимых доз препарата у здоровых добровольцев среднее повышение ЭГМ на протяжении 24 ч было схожим и составило примерно для дозы 50 мг – 39 и 49 тыс. мг, а для дозы 100 мг – 39–56 тыс. мг и 35–48 тыс. мг при однократном и многократном приеме, соответственно. У лиц, страдающих сахарным диабетом 2-го типа, воздействие ипраглифлозина на суточную ЭГМ было более существенным. Спустя 14 дней после начала приема в группе, получавшей препарат, наблюдалось заметное повышение относительно исходного уровня средней суточной ЭГМ (для дозы 50 и 100 мг – на 81 и 90 тыс. мг, соответственно) по сравнению с группой плацебо (5 тыс. мг). Благодаря возрастанию ЭГМ снижалась концентрация глюкозы в плазме натощак (ГПН) и после приема пищи, а также содержание инсулина в сыворотке крови натощак.

В клинических исследованиях было продемонстрировано статистически значимое уменьшение содержания гликозилированного гемоглобина (НbА1с), ГПН и веса тела при использовании ипраглифлозина в режиме монотерапии. Такие же результаты были продемонстрированы при использовании Суглата в сочетании с пиоглитазоном, метформином, производными сульфонилмочевины (СМ), ингибиторами дипептидиллпептидазы-4 (ДПП-4), метформином и ситаглиптином, инсулином (± ингибитор ДПП-4), натеглинидом, ингибитором α-глюкозидаз (α-ГИ), аналогом глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) (± СМ).

В случае отсутствия желаемых результатов на фоне лечения Суглатом в дозе 50 мг, при повышении дозы до 100 мг фиксировалось дальнейшее понижение уровня НbА1с, ГПН и веса тела.

После перорального приема ипраглифлозин быстро абсорбируется, его плазменный уровень у больных с сахарным диабетом 2-го типа и у здоровых людей после однократного и многократного использования возрастает дозозависимым образом. После приема активного вещества натощак его максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови отмечается в течение 1,1–2,3 ч. При однократном приеме дозы 100 мг абсолютная биодоступность составляет 90,2%.

При использовании средства в дозе 50 мг до приема пищи, насыщенной жирами, наблюдалось увеличение Cmax ипраглифлозина в 1,23 раза и уменьшение периода ее достижения (Tmax) на 0,6 ч; AUC (величина площади под кривой, выражающей зависимость концентрации от времени) оставалась неизменной. В случае применения ипраглифлозина после приема пищи, богатой жирами, его Cmax уменьшалась в 0,82 раза, а Tmax возрастал на 0,9 ч; величина AUC не изменялась. При многократном использовании препарата пища не оказывала клинически значимого влияния на его безопасность и результативность, вследствие этого Суглат можно использовать вне зависимости от режима и рациона питания.

Средний объем распределения ипраглифлозина (Vd) в равновесном состоянии после внутривенного (в/в) введения в дозе 25 мг равен 127 л, что подтверждает обширное распределение средства в тканях. Препарат связывается с белками плазмы, главным образом с альбуминами на 94,6–96,5%. Данная связь сопоставима у здоровых добровольцев и больных сахарным диабетом 2-го типа. In vivo часть средства, связанного с белками плазмы, у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, имеющих функциональное нарушение почек (с нормальной деятельностью почек или с дисфункцией почек от легкой до тяжелой степени) составила 96,2–97,2% в сравнении с 96,7–97,0% у здоровых людей. Отношение содержания ипраглифлозина в крови/плазме, равное 0,625 для AUCinf (изменение AUC во времени с экстраполяцией к бесконечности) свидетельствовало о низкой степени распределения радиоактивности в эритроцитах.

Биотрансформация Суглата протекает в основном в печени. В плазме крови, фекалиях и моче определено 7 метаболитов действующего вещества: S-оксид, сульфат ипраглифлозина и 5 глюкуронидов. Метаболизм ипраглифлозина осуществляется преимущественно путем глюкуронирования с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансфераз (УДФ-глюкуронилтрансфераз), в основном UGT2B7, в меньшей степени UGT1A8, UGT1А9 и UGT2B4, с формированием в первую очередь основного метаболита 2’-O-β-глюкуронида ипраглифлозина.

В процессе исследований in vitro существенного подавления ипраглифлозином изоферментов цитохрома (CYP) и УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT), а также значительной индукции CYP3A4 и CYP1A2 не отмечалось.

Экскретируются основное вещество и его метаболиты почками и через кишечник. Общий клиренс – 10,9 л/ч, при этом почечный клиренс – приблизительно 0,1 л/ч. Средний терминальный период полувыведения (Т1/2) ипраглифлозина после однократного или многократного перорального приема в дозах 50 и 100 мг может варьировать от 11,7 до 19,9 ч. После в/в введения только 1,32% введенной дозы препарата элиминируется в неизмененном виде почками. Согласно результатам всех исследований, доля экскреции неизмененного ипраглифлозина почками была незначительной – менее 2%.

После перорального приема 100 мг радиоактивного изотопа 14 С-ипраглифлозина спустя 48 ч почками и через кишечник выводилось 84,4% радиоактивности, через 144 ч почками экскретировалось 67,9% радиоактивности, через кишечник – 32,7%.

В диапазоне доз от 1 до 600 мг значение AUC возрастает пропорционально дозе, Cmax при этом увеличивается в меньшей степени в сравнении с повышением дозы, тем не менее данный эффект не имеет клинического значения. На фоне повторного использования препарата признаков аутоингибирования или аутоиндукции не фиксировалось.

У женщин Cmax ипраглифлозина выше, чем у мужчин, однако это различие с клинической точки зрения является несущественным.

У представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас не обнаружено клинически значимых различий системной экспозиции.

Показания к применению

Суглат рекомендуется использовать при сахарном диабете 2-го типа в целях улучшения гликемического контроля:

  • монотерапия: в случае неэффективности проводимого лечения диетами и физической нагрузкой;
  • комплексная терапия: в комбинации с другими гипогликемическими средствами, включая производные СМ, метформин, ингибиторы ДПП-4, пиоглитазон, инсулин (± ингибитор ДПП-4), ингибиторы α-ГИ, метформин с ситаглиптином, аналоги ГПП-1 (в т. ч. в сочетании с производными СМ), натеглинид, при отсутствии адекватного гликемического контроля.

Противопоказания

  • тяжелая степень печеночной недостаточности;
  • терминальная стадия почечной недостаточности, тяжелые нарушения функции почек или лечение диализом;
  • тяжелые инфекционные поражения, серьезные операции и травмы, периоперативный период;
  • тяжелый кетоацидоз, диабетическая кома или прекома;
  • беременность и период кормления грудью;
  • возраст до 18 лет;
  • гиперчувствительность к любому из составляющих Суглата.

Суглат, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Суглат принимают перорально. Их следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.

Препарат используют 1 раз в сутки, независимо от времени приема пищи. Начальная суточная доза Суглата составляет 50 мг, в случае необходимости возможно ее повышение до 100 мг.

При одновременном использовании Суглата с препаратами инсулина или препаратами, повышающими продукцию последнего (производные СМ), для снижения риска гипогликемии требуется уменьшить дозу этих препаратов.

Если прием 1 дозы ипраглифлозина был пропущен, использовать двойную дозу в один и тот же день не следует.

Побочные действия

Безопасность ипраглифлозина оценивалась на основании 18 исследований IIb, III и IV фазы у больных сахарным диабетом 2-го типа, включая данные 12 плацебо-контролируемых исследований. В процессе 5 исследований ипраглифлозин использовался в режиме монотерапии, в 12 – в составе комплексного лечения с другими гипогликемическими средствами. В 1 исследовании участвовали пациенты с функциональными нарушениями почек.

К наиболее частым нежелательным явлениям Суглата относились следующие реакции: гипогликемия, инфекции мочевыводящих путей, инфекции половых органов, поллакиурия (или полиурия), сыпь, экзема, боль в спине, головокружение, жажда, запор.

У больных, получавших Суглат в дозе 100 мг, профиль безопасности был аналогичным таковому при получении ипраглифлозина в дозе 50 мг.

Побочные эффекты, установленные на основании объединенного анализа 12 плацебо-контролируемых исследований длительностью 12, 16 или 24 недели, в которых участвовали 1209 пациентов, получавших ипраглифлозин в дозе 50 мг, и 796 – получавших плацебо:

  • обмен веществ: часто – жажда, гипогликемия**; нечасто – чувство голода; с неизвестной частотой – кетоацидоз***;
  • инфекции и паразитарные инвазии: часто – инфекция половых органов (в т. ч. генитальный зуд, вульвовагинальный кандидоз);
  • нервная система: часто – головокружение (в т. ч. постуральное головокружение);
  • иммунная система: с неизвестной частотой – ангионевротический отек*;
  • орган зрения: нечасто – диабетическая ретинопатия;
  • кожа и подкожные ткани: часто – сыпь, экзема; нечасто – зуд, крапивница;
  • пищеварительная система: часто – запор (в большинстве случаев в легкой форме); нечасто – рвота, тошнота;
  • почки и мочевыделительная система: часто – поллакиурия (или полиурия), инфекция мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
  • костно-мышечная система: часто – боль в спине; нечасто – миалгия;
  • лабораторные и инструментальные данные: часто – уменьшение массы тела;
  • общие расстройства: нечасто – астения.

* – включает отек губ, век и лица (фиксировались только в ходе пострегистрационного наблюдения).

** – особенно в случае комбинации с инсулином.

*** – присутствие кетоновых тел в моче (кетоацидоз и кетоновые тела в моче отмечались только в рамках пострегистрационных наблюдений).

Частота возникновения гипогликемии была обусловлена типом гипогликемической терапии. При использовании Суглата в режиме монотерапии или в сочетании с другими гипогликемическими средствами (кроме инсулина) частота этой побочной реакции была схожей с плацебо (2,3 и 1,7% соответственно). Случаи гипогликемии преимущественно были зафиксированы в исследованиях комбинации Суглата с инсулином или препаратами, активизирующими его секрецию (производными СМ).

Частота поллакиурии/полиурии (учащенного мочеиспускания) в группе ипраглифлозина была выше (6%), чем в группе плацебо (2%).

Частота инфекций мочевыводящих путей при использовании Суглата была такая же, как при применении плацебо. Главным образом отмечались инфекции мочевыводящих путей и цистит.

Частота появления неблагоприятных эффектов, связанных со снижением объема циркулирующей крови (ОЦК), как правило, в виде жажды и головокружения, на фоне применения ипраглифлозина была немного выше (4,9%), чем в группе плацебо (1,8%).

Большинство случаев вышеуказанных побочных реакций были легкими, редко – умеренной тяжести, тяжелые случаи не были зарегистрированы. Повышение дозы Суглата и увеличение длительности терапии не влияло на частоту этих нежелательных явлений.

Передозировка

У здоровых добровольцев в ходе исследований была продемонстрирована хорошая переносимость и безопасность однократных доз ипраглифлозина до 600 мг, а также его многократного использования в дозах до 300 мг 1 раз в сутки.

При передозировке Суглата необходимо провести симптоматическое лечение с учетом клинического состояния. Целесообразно назначение стандартных поддерживающих мероприятий, включающих эвакуацию не всосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, и мониторинг состояния.

Экскреция ипраглифлозина при помощи диализа не изучалась.

Особые указания

На фоне терапии Суглатом может возникнуть ухудшение работы почек, возможно повышение уровня креатинина и мочевины в крови, а также уменьшение расчетной СКФ (рСКФ). До начала курса лечения необходимо произвести оценку функции почек, а также периодически контролировать ее в ходе терапии.

Обусловленное действием Суглата увеличение ЭГМ способно вызвать диуретический эффект и осмотический диурез, что в свою очередь может привести к снижению ОЦК и АД. Во время лечения рекомендуется адекватная гидратация и осуществление мониторинга OЦК, включающего измерение АД, физикальный осмотр, лабораторные тесты, в т. ч. отражающие функциональное состояние почек, анализ электролитов.

В случае развития симптомов кетоацидоза, таких как потеря аппетита, повышенная утомляемость, чрезмерная жажда, тошнота, рвота, боль в животе, нарушение дыхания, нарушение сознания, необходимо провести лабораторные анализы, включая определение концентрации в крови и моче кетоновых тел.

При выявлении диабетического кетоацидоза прием Суглата необходимо прекратить и начать соответствующую поддерживающую терапию с целью нормализации состояния.

В период терапии препаратом Суглат возможно развитие грибковых инфекций половых органов, вследствие этого требуется тщательно обследовать пациентов на предмет симптомов и признаков данных инфекций, а при их выявлении провести адекватное лечение.

При осуществлении клинических исследований другого ингибитора SGLT2 фиксировалось увеличение случаев ампутации нижних конечностей (главным образом пальцев стопы). Является ли данный эффект специфическим для всего фармакологического класса не установлено. Необходимо проводить консультации у всех больных сахарным диабетом по стандартному профилактическому уходу за ступнями.

Опыт использования Суглата у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) I–II функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ограничен, с ХСН III–IV функционального класса – отсутствует.

На фоне приема ипраглифлозина в результате механизма его действия будут регистрироваться положительные результаты теста на глюкозу в моче.

Сведений о негативном воздействии Суглата на способность к вождению транспортных средств и управлению сложными механизмами не имеется. Однако пациентам следует учитывать при использовании ипраглифлозина риск развития гипогликемии, в особенности при его комбинированном применении с инсулином или препаратами, стимулирующими продукцию последнего, а также возможное появление побочных эффектов, обусловленных уменьшением ОЦК (снижение АД, головокружение).

Применение при беременности и лактации

Терапия Суглатом у беременных женщин противопоказана, поскольку его использование во время беременности не изучалось. В случае развития беременности в ходе лечения прием препарата необходимо отменить.

Согласно данным доклинических исследований, у животных ипраглифлозин проникал в организм плода, а также в грудное молоко, что приводило к замедлению роста потомства.

Суглат противопоказано использовать в период кормления грудью.

Влияние лекарственного средства на фертильность у людей не изучалось.

Применение в детском возрасте

Фармакокинетика ипраглифлозина у детей и подростков младше 18 лет не была изучена, поэтому прием таблеток Суглат пациентам этой возрастной группы противопоказан.

При нарушениях функции почек

После однократного использования пациентами с сахарным диабетом 2-го типа Суглата в дозах 50 и 100 мг величина AUC постепенно повышалась сообразно снижению функции почек. У больных с функциональным нарушением почек легкой степени рСКФ была 60 ≤ и

Читайте также: