Стресс при раке молочной
Нервозность, стрессы и депрессия время от времени бывают у каждого. Это связано с проблемами на работе, в семье, личной жизни, и с другими ситуациями. Вспышка стресса может привести к появлению заболевания. Многие специалисты утверждают, что может возникнуть рак от нервов. Поэтому каждый должен знать, как предотвратить появление стресса и как себя вести, чтобы быстро успокоиться.
Раковая опухоль может развиться от стресса
Появление стресса вызывает рак: так ли это?
Сравнить два этих понятия очень трудно. Но точно можно сказать, что связь между раком и стрессом существует. Онкологические болезни напрямую связаны с психологическим состоянием. Люди начинают настраивать себя на худшее, что и вызывает рак.
Одной точки соприкосновения рак и стресс не имеют. Многие доктора и пациенты настаивают на том, что связь между этими явлениями существует, а кто-то не понимает, что общего может быть между стрессом и раком. Однако есть то, что известно человечеству довольно давно: психологический фактор может повлиять на самочувствие человека, работу всех органов и общее состояние здоровья. Он способен запустить новое заболевание, про которое пациент даже не будет догадываться.
Существует и обратная связь: из-за онкозаболевания человек начинает нервничать, т. к. знает, к чему может привести такая болезнь.
Депрессия запускает формирование рака
Перенапряжение принимает вид пускового механизма. Сильный эмоциональный всплеск может привести к сбоям в работе иммунной системы, органов ЖКТ, а также ухудшить общее состояние. Под действием негативных эмоций личность начинает страдать, стареть и гаснуть на глазах. Так рак может быть связан со стрессом.
Если больной уже знает, что он болен, ему необходимо начать лечение как можно быстрее, а главное, принимать нужные препараты. Важную роль в лечении рака играет само настроение больного – это значимый психологический фактор для выздоровления.
Причина стресса – негативные эмоции, которые приводят к ухудшению самочувствия. Преодолеть болезнь помогут положительные эмоции.
Онкология и стресс – мнение опытных врачей
Может ли стресс спровоцировать появление рака? Даже опытные врачи не могут точно ответить на этот вопрос. У каждого из них об этом своё мнение, доказать которое никто не может.
Причины формирования раковых клеток бывают разными: сильный шок, испытанный человеком незадолго до обнаружения заболевания, – лишь одна из них. Такие случаи были зафиксированы, но их очень мало, и пока никто из исследователей не обратил на это своё внимание. Основной же причиной онкологии является генетика.
Раковое заболевание иногда обнаруживается у людей, переживших шок
Связь иммунитета, депрессии и рака
Образование болезней на фоне стресса может иметь разные причины. Это связано с иммунной системой, которая у каждого человека сильна по-разному. Она характеризуется:
- крепостью организма;
- выносливостью;
- личной переносимостью чего-либо.
Если человек редко болеет, обладает крепким иммунитетом, то ему легко будет справиться и с остальными возможными болезнями. На общее состояние организма действуют многие причины.
- Химические и физические факторы.
- Эмоциональные реакции.
Перечисленные выше обстоятельства могут привести организм к сильным изменениям, гормональному нарушению и появлению многих заболеваний.
Постоянное пребывание в состоянии нервного напряжения вызывает выработку гормонов надпочечников. Они сильно увеличивают уровень сахара в крови и негативно действуют на защитные функции организма. Если собрать все эти процессы вместе, то нарушения, вызванные ими, могут привести к появлению рака.
Развитие онкологии начинается не сразу. Болезнь на ранних стадиях развивается очень медленно, на это уходит месяц и больше. Всё зависит от агрессивности психологического фактора. Плохие эмоции могут привести к хроническому стрессовому состоянию и депрессии, что ускорит развитие заболевания и приведёт к летальному исходу.
Как предотвратить стресс и защититься от него?
Многие люди смогли побороть раковую болезнь. Для того чтобы одержать полную победу, они:
- применяли химиотерапию;
- использовали лучевую терапию;
- работали с психологом.
Именно психолог помогал людям принять этот страшный диагноз и подготовиться к возможным операциям и процедурам. Психолог ищет вместе с больным новые опоры в жизни, показывает стратегии защиты и рассказывает, что может произойти, если не лечить болезнь.
Но к сожалению, не существуют людей, которые вылечились бы от рака только благодаря психологам. Без участия других врачей, операций и процедур исцеление невозможно. Бывали случаи, что люди теряли время в поисках причин своего тяжёлого недуга везде, но не в больнице. А когда, наконец, поступали в стационар, то лечиться было уже поздно.
Есть множество известных примеров, в которых люди лечатся где угодно и чем угодно, и только тогда приходят в больницу, когда лечение уже неактуально. Поэтому нужно понимать, что от своевременного обращения в клинику зависит длительность лечения и его итог. Положительным он будет или негативным, зависит от человека. Необходимо довериться врачам и их способам лечения.
Остановить формирование рака тяжело, но шансы есть. Учёные пока не смогли досконально изучить принципы формирования опухолей, но они могут подсказать, каковы причины появления рака и что должен делать человек, чтобы исцелиться от недуга.
К профилактическим мероприятиям можно отнести контроль эмоционального состояния. С этим может справиться любой человек. Сильный стресс убрать тяжело. Он вырастает из простых переживаний и тяжёлых жизненных ситуаций. Но в любом случае нужно стараться избегать его и вовремя решать возможные проблемы.
Только обращение в медицинское учреждение поможет избавиться от рака
Заключение
Частые депрессии рано или поздно всё равно подвергнут организм болезням. И не обязательно это будет именно рак. Заболеваний может быть много. Поэтому особенно важно научиться контролировать себя и стараться предотвращать стресс и депрессии.
Как справиться со стрессом при раке груди
Давайте рассмотрим некоторые эмоциональные проблемы, связанные с раком молочной железы. После мастэктомии многие погружаются в депрессию. Недавнее исследование в трех онкологических центрах выявило, что у 47 % тех, кому поставили диагноз рака, уровень стресса был равен тому, что наблюдается при настоящем психиатрическом расстройстве 9 . Я, как и многие женщины, прошедшие мастэктомию, больше всего беспокоилась о том, как ко мне будут относиться окружающие. Стану ли я объектом жалости или насмешек? Особенно меня тревожило возвращение на работу, в преимущественно мужской коллектив. Но все проявили доброту, понимание и сочувствие. Одним из первых мне написал коллега, являвшийся моим активным оппонентом. Доктор Питер Аллен, в те времена главный геолог Британской геологической службы, прислал мне длинное, тщательно продуманное, доброе письмо, которое предвосхищало и объясняло мои худшие страхи. Он четко и ясно дал понять, что меня ценят как человека и ученого, и я не должна беспокоиться о внешнем виде: что бы ни случилось, отношение коллег и уважение ко мне не изменятся. Это было прекрасное письмо, которое я храню вместе с остальными памятными вещами. Мы с Питером до сих пор вступаем в профессиональные схватки, но его самого и его жену Джойс я считаю своими лучшими друзьями.
После того как жена или мать заболевает раком груди, некоторые браки и семейные связи распадаются. Многие женщины заболевают раком молочной железы после попытки смириться со стрессовой ситуацией – разводом или расставанием. Я расскажу о некоторых стратегиях, выработанных с помощью замечательного психотерапевта из больницы Чаринг-Кросс. Мне было сложно обратиться к ней из страха, рожденного моими детскими воспоминаниями об отвратительном обращении психиатров с отцом, а также из-за трудностей жизни с моим первым мужем, тоже психиатром. Когда я объяснила доктору свои сомнения, она быстро меня успокоила. Она училась на хирурга в Кембриджском университете, став после этого психиатром и только потом – психотерапевтом. Ее специализацией была работа с людьми, потерявшими конечность. Она заверила меня, что ни при каких обстоятельствах не посоветует электросудорожную терапию и лекарства.
С помощью психотерапевта я смирилась с мастэктомией, она помогла мне решить другие личностные и жизненные проблемы, а также понять реакции на них. Я узнала, что подавляемые страх, гнев и вина – самые разрушительные и негативные чувства. Благодаря ей я разобралась с теми воспоминаниями и событиями своего прошлого, что вызывали у меня отрицательные эмоции. В некоторых случаях я писала письма или звонила людям, с которыми не разговаривала годами, чтобы окончательно разрешить неприятные ситуации и избавиться от эмоционального груза. Но иногда это было невозможно, и единственным способом примирения с прошлым стала выработка новой точки зрения.
Приведу пример того, как я научилась превращать отрицательную ситуацию в нечто положительное. Подобно многим первым бракам, мой кончился разводом – очень неприятным затянувшимся процессом, который принес мне невероятную скорбь и тревогу. Мой отец был болен, а мать выбивалась из сил, чтобы содержать себя и супруга. Не имея поддержки своей семьи, я была вынуждена позволить родителям мужа заботиться о нашем сыне при условии, что он и я останемся друзьями, а когда наше будущее прояснится, мы вместе решим, что для нашего сына лучше.
К моменту судебных слушаний выяснилось, что сын часто бывал с моим бывшим мужем, и суд решил, что он и дальше должен находиться в ситуации, которая ему знакома, а мне просто разрешили с ним видеться. Странное, ужасное положение, но самым печальным оказалось для меня почти полное отсутствие контактов с сыном. Благодаря психотерапевту я наконец поняла, как все это вышло. Разбираясь в случившемся, я более чем когда-либо сознавала, что обязана выжить. Независимо от того, хочет ли сын ко мне вернуться, я должна была жить ради него, оставаясь сильным и полезным человеком, который очень его любит. Так я превратила хронический стресс, боль и гнев в смысл выживания. С профессиональной помощью мы можем сделать это в самых тяжелых ситуациях. За те несколько месяцев, что я работала с врачом, психотерапия мне очень помогла. Согласно MIND, благотворительной организации, занимающейся психическим здоровьем, психотерапия может длиться несколько лет и очень хорошо помогает понять события прошлого.
Гипнотерапевт Пегги Хисон стала одной из самых близких моих подруг. Ее сеансы невероятно поддержали меня. Вырастив во время войны трех детей, шесть лет ухаживая за мужем после инсульта, помогая воспитывать четырех внуков, закончивших школу и поступивших в университет, она обладала здравым смыслом и была готова мне помочь. А главное – она всегда была рядом. Она заботилась обо мне, но, в отличие от моей матери, мужа или детей, без эмоционального включения, а потому ей это удавалось лучше. Если у вас рак груди или другие серьезные проблемы со здоровьем, советую найти свою Пегги Хисон. Я ходила к ней на релаксацию и использовала записи с ее сеансами 10 .
До сих пор я не рассказывала о своем муже, детях и матери. В то время нашей семье приходилось очень непросто. Моя старая мать, тогда уже вдова, жила одна, а я была ее единственным ребенком. С помощью доктора Джона Камака я постаралась оградить ее от худшего. Джон и местный викарий поддерживали ее, и она нашла успокоение в христианстве. Мужу я всегда говорила правду, как и дочери
Эмме, которую старалась по возможности не пугать, когда в 1993 году рак возвращался. Также я объяснила происходящее младшему сыну Тому. Пока я лечилась в Лондоне, муж работал в Ноттингеме и присматривал за ребенком. Он не мог сопровождать меня на приемы к врачу, на сеансы терапии, и ему было сложно говорить о раке. Питер помогал мне по хозяйству, ходил в магазины, решал практические задачи, но разговаривать об эмоциях не хотел. В то время я на него очень обижалась, винила аристократическое образование в частной школе и Кембридже, однако позже, обсудив с ним эти чувства, поняла, что его реакция свидетельствовала не о равнодушии, а о тревоге. Он был очень расстроен, особенно когда я проходила химиотерапию. Чтобы я не видела его переживаний, он предпочитал не вступать в дискуссии, опасаясь, что просто не выдержит.
Отчасти я начала писать эту книгу для молодых женщин – таких, как моя дочь Эмма. Мне поставили диагноз, когда ей исполнилось тринадцать лет, и с тех пор она находилась в глубоком стрессе, пока я не поправилась. Тогда ей было уже девятнадцать. Она очень умная и способная девушка, получавшая отличные баллы по математике и естественным наукам. Незадолго до моей болезни она стала одной из немногих учениц, решивших представлять физику на родительском вечере школьных талантов. К сожалению, моя болезнь повлияла на ее учебу, и долгое время она очень злилась. Лишь недавно я поняла, через что она прошла и как страдала из-за моей болезни. В 1987 году, когда я впервые заболела, у Эммы только начала развиваться грудь, и в этот самый момент у ее матери возникает смертельное заболевание! Прежде Эмма считала, что я все контролирую, всегда могу объяснить непонятное, разложить по полочкам, исправить, делая это лучше, чем матери ее друзей. Она неизменно делилась со мной проблемами, с которыми сталкивались ее школьные товарищи. И вдруг из прочной опоры я превратилась в беззащитную, беспомощную жертву. Сильная, смелая Эмма старалась укрепить свою жизнь, вернуться на твердую почву и сейчас начала успешную карьеру менеджера по работе с клиентами в молодой динамичной компании по рекламе и маркетингу. Мы искренне преданы друг другу. Недавно, когда мы отправились за покупками, я обратила внимание, как часто она обнимает меня или кладет руку на плечо. Иногда она говорит о том, как боялась меня потерять. Эмма тоже работала над этой книгой, занимаясь поисками информации, поддерживая морально и помогая в мелочах.
Когда у меня нашли рак, моему сыну Тому было шесть лет, и он не понимал, что происходит. В 1993 году, когда в течение семи месяцев рак возвращался четырежды, ему было уже одиннадцать, и это сказалось на его учебе. Однако он очень поддерживал меня эмоционально. Он сумел помочь, не показывая, как тяжело ему самому. Мы часто обсуждали ситуацию, и он не раз помогал решать проблемы, возникавшие между остальными членами семьи. Сейчас он изучает медицину в одном из лучших университетов Великобритании. Я знаю, он будет замечательным врачом.
Если вы не хотите разрушить свои отношения из-за рака, очень важно понимать, в каком стрессе находится ваша семья. Люди по-разному реагируют на болезни. Они вынуждены справляться с собственными страданиями, страхом и тревогой за вас и при этом должны оказывать вам помощь и поддержку. У них разные личности, разные способности и методы справляться со стрессом. Я научилась не отягощать их своими страхами, эмоциями и тревогами – они были слишком близки, слишком напуганы и расстроенны, и как семья мы рисковали попасть в разрушительный эмоциональный вихрь, который не привел бы нас ни к чему хорошему.
Я стала полагаться на тех, кто обо мне заботился, но не был слишком близок – а потому меньше за меня боялся и не терял самообладания. Лучше всего мне помогали подруги, священник Джулиан Рейндорп, бывший врач Джон Камак и Пегги Хисон, о которой я уже говорила. Они хорошо меня знали, заботились, поддерживали, но их чувства не были такими сильными, как у членов семьи. Мои подруги, работавшие и жившие активной жизнью, ездили со мной в больницу и сидели рядом во время сеансов радиотерапии и химиотерапии. Вместе они оказались эффективной командой, окутывая меня теплым коконом любви. Когда они спрашивали, чем могут помочь, я старалась отбросить типичную британскую скрытность и независимость и говорила, что мне надо.
Работа с друзьями – двусторонний и деятельный процесс. Если вы хотите помочь другу, больному раком, искренне спросите, что вы можете для него сделать, и дайте понять, что это не пустой вопрос. Например, вы могли бы забирать детей из школы, ходить в магазин или вместе посещать лечебную процедуру – временами это очень важно. Эдна Льюис, архитектор и моя лондонская соседка, выслушивала мои страхи и помогала через местного священника Джулиана Рейндорпа. Когда муж уехал в Китай, а рак вернулся в пятый и последний раз, она оставалась со мной на ночь и отвечала на телефонные звонки. Она разговаривала с Эммой и Томом, сидела с ними, когда меня не было дома. Вики Гитон, талантливый дизайнер интерьеров, помогала убираться и ходила со мной к парикмахеру, занимавшемуся париком, который в итоге оказался не нужен. Она познакомила меня с двумя друзьями, которые тоже стали мне помогать: одна из них, Сара Скотт, социальный работник на пенсии, напоминала саму Вики, столп силы. Роберта Стокер, талантливая художница, и преподаватель математики Чу Симмондс часто заходили ко мне в гости и поддерживали меня, нередко покупая что-нибудь в магазине. Айрис Кэмпбелл, великолепный модельер детской одежды, снабжала меня органическими овощами из своего огорода и брала к себе Тома, если я уезжала в Лондон.
Дженни Лонг и Мария Кальверт часто бывали у меня, вытаскивали на прогулки и всячески помогали. Сара Верри, ныне старший издатель, приходила ко мне в гости и стала для Эммы кем-то вроде второй мамы, а когда я впала в депрессию из-за опухоли на шее, заставила меня купить новую рубашку. Эта рубашка у меня до сих пор. По мнению Сары, это был некий жест, стремление доказать, что у меня есть будущее, когда я практически сдалась и утратила надежду на спасение. Друзья из Ноттингема, особенно Пенни Тутти, присматривали за Томом и часто забирали его к себе на несколько дней.
Некоторые друзья не сумели справиться – они не звонили, не приходили в гости и отдалились от меня, пока я не поправилась. Такое бывает в жизни всех раковых больных. Вы должны понимать, что эти люди беспокоятся о вас, но не знают, как им быть. Не злитесь на них. Пусть они вернутся в вашу жизнь, когда почувствуют себя готовыми. Часто во время болезни я просто не могла общаться с теми, кто так или иначе был связан с раком, особенно раком молочной железы. Мой ум говорил, что больше, чем уже есть, я не выдержу, но вовсе не потому, что мне все равно – просто я должна была отвлечься. Однажды на работе, во время обеда с друзьями, кто-то начал рассказывать о коллеге, чья жена болела раком, полагая, что я могла бы ей помочь. Вместо того чтобы дать совет, я пробомотала какие-то извинения и выскочила из комнаты. Позже друзья сказали, что поняли меня. (С 1994 года, осознав, что мой рак ушел, я начала давать советы другим больным и их друзьям, если они просили меня о помощи.)
Во время болезни мне помогала работа, и я почти не брала больничных – только четыре дня дважды в месяц, когда ездила на химиотерапию (два дня на лечение и два дня на избавление от тошноты). Это давало мне ощущение цели и отвлекало от проблем. Многие люди, знакомые с раком не понаслышке, соглашаются, что работа помогает преодолеть болезнь. Конечно, все зависит от типа работы, профессиональной среды, вашей личности и понимания со стороны начальника и коллег. Глава Национальной геологической службы доктор Питер Кук и его жена Норма – замечательные люди; они часто звонили мне и приглашали на вечеринки, чтобы подбодрить. Доктор Дэвид Морган, в то время мой заместитель, старался, чтобы я участвовала в принятии решений. Он не стал переезжать в мой кабинет, но проводил там по несколько часов в день, занимаясь моей работой, пока я была на лечении. Я оставила под столом несколько пар обуви на высоких каблуках, и ему наверняка довелось услышать на этот счет немало шуток, однако он не просил ни меня, ни мужа их убрать, поскольку ему казалось, что это меня расстроит. В НГС был замечальный социальный работник священник Говард Бейтсон, некогда сам геолог, который тоже меня поддерживал. Хилари Хисон, пресс-секретарь НГС, и моя тогдашняя секретарша Дженет Друри помогали мне как женщины в преимущественно мужском коллективе. Друзья и коллеги осыпали меня цветами, открытками и письмами, много звонили, и их отношение невероятно укрепляло мой дух. Мне вспоминается история о Питере Пэне, где каждый должен был выкрикнуть имя Динь-Динь, чтобы вернуть ей здоровье. Если у вас есть друг, больной раком, делайте для него все, что можете, даже если это всего лишь открытка. Тот жизненный этап стал для меня серьезным уроком. До сих пор я была очень амбициозной, стремилась сделать карьеру, а люди и отношения в списке моих приоритетов стояли на втором, третьем и последующих местах. Научившись впускать людей в свою жизнь, я стала гораздо счастливее и, как ни странно, успешнее!
Одной из глобальных проблем во всем мире считается заболеваемость раком молочной железы (РМЖ), занимающая центральное место в структуре злокачественных новообразований у женщин. Имеются предположения, что число новых выявленных случаев рака возрастет до 15 млн к 2020 г., что повлечет за собой смерть около 12 млн людей во всем мире. Установлено, что молодые пациентки имеют худший прогноз в сравнении с пожилыми женщинами, что объясняется более агрессивной формой рака [1]. Это диктует необходимость детального изучения молекулярных механизмов, лежащих в основе развития и прогрессирования РМЖ. Одним из таких механизмов развития канцерогенеза является окислительный стресс (ОС).
Целью нашего исследования явился анализ данных литературы, посвященных изучению окислительного стресса в организме женщин, больных раком молочной железы. Анализ данных литературы показал, что при РМЖ исследование ОС проводится по ряду направлений. Прежде всего проводится изучение метаболитов ОС в биосубстратах у пациенток с РМЖ. Так, в ряде исследований показано увеличение концентрации малонового диальдегида (МДА) – одного из токсичных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также 8-изопростана у женщин с РМЖ [2]. При этом повышение уровня МДА было обнаружено уже на ранних стадиях рака. Было высказано предположение, что МДА из-за его высокой цитотоксичности действует в качестве промотора опухоли и кокарциногенного агента [3]. Аккумуляция токсичных катаболитов ПОЛ при РМЖ сопровождается изменением уровня эндогенных антиоксидантов в тканях и крови. Так, отмечено увеличение активности супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и уровня восстановленного глутатиона в клетках опухоли молочной железы по сравнению с контролем и таковых у больных группы сравнения (фиброаденома). В то же время активность каталазы по одним источникам снижалась, по другим, наоборот, повышалась. В крови на фоне повышения продуктов ПОЛ и генерации супероксиданинов наблюдалось увеличение активности супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы и глутатиона по сравнению с таковыми у здоровых женщин и больных с фиброаденомой [4]. В других исследованиях, напротив, было установлено, что активность супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы, а также уровень восстановленного глутатиона и витаминов С и Е в крови женщин РМЖ были ниже таковых контроля и у больных с фиброаденомой [5, 6]. На основании этих исследований был сделан вывод, что даже повышение активности клеточных антиоксидантных ферментов не защищает макромолекулы от последствий ОС при злокачественных новообразованиях молочной железы. Эти результаты свидетельствуют об увеличенной потребности в антиоксидантах при РМЖ [4]. В исследовании Qebesy H.S. et al. [7] показано увеличение по сравнению с контролем содержания маркеров окислительного стресса (малонового диальдегида и оксида азота) при снижении активности супероксиддисмутазы и уровня восстановленного глутатиона в тканях, полученных после хирургического удаления карциномы молочной железы. Также было установлено, что в зависимости от степени морфологической дифференцировки опухоли содержание МДА и оксида азота в тканях возрастало, тогда как активность супероксиддисмутазы и уровень восстановленного глутатиона, наоборот, снижались. По мнению авторов исследования, эти результаты подтверждали ранее сформулированное предположение об участии активных форм кислорода в механизмах прогрессирования РМЖ [7]. Е.М. Франциянц и соавт. проведено изучение показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в ткани опухоли молочной железы с различными вариантами роста (синхронный, метахронный и одиночный) [8]. Установлено, что в тканях карциономы молочной железы вне зависимости от варианта ее роста снижен уровень малонового диальдегида, а также витаминов А и Е. В то же время отмечено увеличение активности супероксиддисмутазы и уровня сульфгидрильных групп. В плазме крови больных РМЖ отмечены достоверный рост диеновых коньюгатов, триеновых коньюгатов и оснований Шиффа относительно таковых показателей здоровых лиц, а также увеличение содержания нитратов и нитритов как маркеров эндотелиальной дисфункции. Рост продуктов перекисного окисления сопровождался снижением суммарной антиоксидантной активности плазмы крови, ростом спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, что свидетельствовало о взаимосвязи между активацией ПОЛ и нарушением гемостаза при РМЖ [9]. Chigh S. et al. [10] пришли к заключению, что высокий уровень общей антиоксидантной активности плазмы крови и повышенное содержание антиоксидантных производных витамина А и билирубина связаны со снижением риска развития РМЖ. Кроме того, на уровень продуктов ПОЛ и состояние антиоксидантной защиты у больных РМЖ существенное влияние оказывало лечение. Имеются единичные исследования окислено-модифицированных белков при РМЖ. Исследованиями P Rossner et al. [11] показано, что в крови женщин с РМЖ возрос уровень карбониловых производных белков. По мнению авторов, повышение уровня карбониловых производных в плазме крови является маркером риска развития РМЖ. В другом исследовании показано, что в аспирационной жидкости, полученной из сосков молочной железы (nipple aspirate fluid), существенно возрос уровень карбониловых производных белков по сравнению с контролем. Также было показано увеличение концентрации карбониловых производных белков в аспирационной жидкости у женщин с предраком молочной железы [12]. Следовательно, нарушение параметров окислительного стресса при РМЖ не вызывает сомнений. Однако, как показал анализ данных литературы, эти результаты неоднозначны и противоречивы. Недостаточно исследованы характер и направленность изменения окисленных белков у больных РМЖ.
В то же время остается открытым вопрос, является ли нарушение ОС одной из причин РМЖ, или он является результатом развития карциномы молочной железы. Дискутируется несколько возможных причин активации ОС при РМЖ. Известно, что опухолевые клетки продуцируют избыточное количество активных форм кислорода вследствие нарушения регуляции НАДФН-оксидазы ГТФ-зой Rac1 [13]. Другой причиной является характерная для клеток большинства карцином молочной железы гиперэкспрессия тимидинфосфорилазы. Этот фермент катализирует распад тимидина до тимина и 2-дезоксидрибозо-1-фосфата. 2-дезоксидрибозо-1-фосфат участвует в реакции гликирования белков, которая сопровождается генерацией активных форм кислорода (АФК). Наконец, предложен специфичный для РМЖ механизм генерации АФК, который называется метаболизмом эстрогенных гормонов лактопероксидазой. Лактопероксидаза – это фермент, который продуцируется в клетках молочной железы, участвует в одноэлектронном окислении 17β-эстрадиола до реакционноспособного феноксильного радикала [13, 14]. Кроме того, определенный вклад в индукцию ОС при РМЖ вносит макрофагальная инфильтрация опухоли. Макрофаги продуцируют не только активные формы кислорода, но и фактор некроза опухоли – α, который, как известно, индуцирует внутриклеточный ОС. Высказано предположение, что ангиогенез опухоли сопровождается чередованием периодов гипоксии и реперфузии, что также приводит к избыточной генерации АФК [13, 14]. Генерация АФК не только вызывает прямые повреждения биополимеров, но и способствует активации внутриклеточных сигнальных путей, которые тоже приводят к сверхпродукции АФК [13]. По мнению Mencalha A. et al. [15], длительная митохондриальная дисфункция является основным механизмом, который ведет к окислительной модификации белков и ПОЛ, а также к высокой вероятности прямого повреждения ДНК и системы репарации. Все это в совокупности приводит к злокачественной трансформации клеток молочной железы, создавая локализованную опухолевую массу, характерную для ранних стадий заболевания. Постоянное образование активных метаболитов кислорода и продуктов ОС способствует метастазированию опухоли, влияя на агрессивность РМЖ. Стойкий ОС также может быть вовлечен в индукцию химически резистентного РМЖ и может рассматриваться в качестве гипотезы для объяснения рецидива заболевания и развития вторичной опухоли. ОС также может быть одним из факторов, влияющих на прогноз заболевания, поскольку химиотерапевтические препараты могут различными путями воздействовать на редокс-статус организма больных РМЖ. Другим направлением исследования ОС у больных РМЖ является изучение последствий его развития для опухолевых клеток. С одной стороны, АФК индуцируют вступление клетки в апоптоз, с другой – стойкий персистирующий ОС приводит к развитию резистентности к апоптозу. Стойкий ОС в клетках карциномы молочной железы может индуцировать преимущественный отбор клеток с устойчивым к апоптозу фенотипом, у которых выключен ген р53 [14, 16]. Это имеет серьезные последствия для лечения РМЖ. Противоопухолевая эффективность радиотерапии, фотодинамической терапии и химиотерапии основана на их способности генерировать АФК и индукции апоптоза опухолевых клеток. Следовательно, стойкий ОС в опухолевых клетках при РМЖ может вызвать устойчивость к лечению. ОС может вызвать ангиогенез в карциноме молочной железы. Рост кровеносных сосудов в микроокружении опухоли молочной железы увеличивает риск метастазирования, связанного с кровью. Свободные радикалы кислорода также могут увеличивать миграцию опухолевых клеток [14, 15, 16]. Модельные исследования позволили предположить, что механизм этого процесса связывают с активацией P38 MAPK, которая в свою очередь увеличивает фосфорилирование белка-27 теплового шока, который и способствует миграции клеток РМЖ [14]. По мнению других исследователей, ОС в клетках опухолей молочной железы способствует метастазированию посредством реорганизации цитоскелета [17]. Высказано предположение, что кислородные радикалы могут увеличивать устойчивость клеток карциномы молочной железы к химиотерапии за счет экспрессии в опухолевых клетках P-гликопротеина, представляющего собой эффлюксную помпу, определяющую множественную лекарственную устойчивость (the multidrug-resistance efflux pump) [17]. Установлено, что низкие и средние концентрации АФК могут вносить вклад в образование опухолей, либо действуя как сигнальные молекулы, либо за счет индукции мутаций геномной ДНК. В то же время высокие уровни АФК способствуют как гибели клеток, так и глубоким повреждениям клеточных структур. На ранних стадиях развития опухоли некоторые авторы рассматривают этот феномен как позитивный. Однако есть сведения о том, что высокий уровень АФК способствует отрыву клеток от клеточного матрикса. В связи с этим поиск путей для усиления окислительного стресса является тем стратегическим направлением, которое может уничтожать раковые клетки. В этой связи представляется перспективным направление, связанное с индукцией окислительного стресса в эндоплазматическом ретикулуме. При развитии окислительного стресса в эндоплазматическом ретикулуме нарушены условия для нормального фолдинга синтезированных белков, что приводит к накоплению последних и активации апоптоза. Такие стресс-индукторы в настоящее время рассматриваются как перспективные многообещающие противоопухолевые препараты [18].
Большой интерес вызывает сформулированная концепция роли окислительного стресса в микроокружении карциномы молочной железы. Согласно современным представлениям карцинома молочной железы включает в себя как мутированные соматические клетки, так и систему микроокружения, в которую входят фибробласты, адипоциты, иммунные и эндотелиальные клетки. ОС играет важную роль в инициации и сохранении прогрессирования РМЖ. АФК образуются в различных метаболических путях, включая цепь переноса электронов в митохондриях, активацию NADPH оксидаз (NOX) и т.д. В модельных исследованиях установлено, что при РМЖ АФК образуются как в клетках опухоли, так и в раковой строме и способны индуцировать миграцию клеток. АФК, особенно пероксид водорода, также способны стимулировать рост нормальных фибробластов в миофибробласты, которые в свою очередь способны генерировать большое количество пероксида водорода, усиливая ОС в микроокружении [19]. Установлено, что при РМЖ до 80% фибробластов демонстрируют активированный фенотип. Миофибробласты секретируют коллаген типа I, что повышает плотность молочной железы, что в свою очередь способствует образованию РМЖ и метастазированию. Также было высказано предположение, что коллаген I типа влияет на чувствительность опухолевых клеток к различным химиопрепаратам [19]. Кроме этого, наблюдается увеличение секреции различных факторов роста (TGFβ, IGF, PDGF и т.д.), которые оказывают ряд эффектов, в том числе стимулируют образование АФК через NOX. Иными словами, в микроокружении опухоли образуется большое количество АФК, которое инициирует или способствует прогрессированию РМЖ. В условиях митоптоза, а также при усилении антиоксидантной защиты активные формы кислорода выступают как факторы, ограничивающие онкогенез. Торможение ОС в микроокружении с помощью антиоксидантов является очень заманчивым подходом к терапии РМЖ. Однако добавление коктейля антиоксидантов оказалось малоэффективным для предотвращения рака, а в ряде случаев, наоборот, провоцировало его развитие. Это четко подчеркивает необходимость более детального понимания того, как ОС способствует развитию рака. С усилением генерации активных форм кислорода связан механизм действия ряда препаратов для химиотерапии. Предложено классифицировать препараты для химиотерапии на две категории: препараты прямого и непрямого (косвенного) действия на метаболизм активных форм кислорода. Так, например, такие препараты, как координационные комплексы платины и антрациклины, способствуют генерации чрезвычайно высокого уровня активных форм кислорода, которые могут запускать апоптоз опухолевых клеток. Механизм действия таксанов, алкалоидов барвинка связан с их влиянием на выход цитохрома С, с усилением генерации активных форм кислорода в митохондриях и индукцией апоптоза [20, 21]. Это позволило сформулировать представление о модуляторах ОС при РМЖ как одно из направлений противоопухолевой стратегии. В частности, в качестве таких модуляторов ОС при РМЖ рассматриваются мелатонин и полифенолы [21, 22]. Другие исследователи обосновывают стратегии терапии и профилактики РМЖ, направленные на редокс-систему [21]. Это связано с тем, что компоненты редокс-системы, в частности GSH и тиоредоксин, участвуют в защите опухолевых клеток от апоптоза и в формировании множественной лекарственной устойчивости. Исходя из этого одно из направлений связано с разработкой препаратов, блокирующих синтез GSH и тиоредоксина в опухолевых клетках [18].
Самостоятельной проблемой является комбинированное применение противоопухолевых препаратов и антиоксидантов. При этом включение антиоксидантов рассматривается с позиции предупреждения метаболических нарушений. Была проведена оценка эффективности включения реамберина – препарата с антиоксидантным и антигипоксическим действием – в схему комплексной терапии больных РМЖ. Показано, что включение реамберина в комплексную адъювантную химиотерапию лимитирует нарушение перекисного окисления липидов, а также углеводного и белкового обменов [23]. И.Н. Бондаренко и А.В. Прохач [24], рассуждая о побочных эффектах химиотерапии РМЖ, высказывают мнение о том, что применение антиоксидантов может существенно ограничить развитие метаболических нарушений, вызванных применением цитостатиков. В подтверждение этого положения авторы приводят результаты экспериментальных исследований, свидетельствующих о том, что включение антиоксидантов в комплексную противоопухолевую терапию приводит к снижению эндогенной интоксикации. Использование антиоксидантов представляется перспективным еще и с позиций влияния окислительного стресса на состояние гемостаза при РМЖ. Для рака молочной железы характерны тромбогенные осложнения. Окислительный стресс рассматривается как один из механизмов развития нарушений гемостаза. Активные формы кислорода и токсичные продукты перекисного окисления липидов повреждают мембраны тромбоцитов, способствуя выходу содержимого гранул в кровь, что приводит к усилению прокоагулянтного потенциала, что в свою очередь оказывает влияние на опухоль ткань, провоцируя ее рост [9, 24].
Заключение. Таким образом, углубленное исследование окислительного стресса при раке молочной железы сохраняет свою актуальность с учетом неоднозначности последствий его активации для развития и прогрессирования карциномы молочной железы. Прогресс в понимании направленности изменения параметров окислительного стресса определяет новые направления и подходы применения антиоксидантов для профилактики и лечения рака молочной железы. Применение антиоксидантов рассматривается как перспективное направление для коррекции метаболических нарушений и эндогенной интоксикации, развивающихся в результате химиотерапии рака молочной железы.
Читайте также: