Раковые метастазы после химиотерапии уходят или нет стадии метастазы


    3 минут на чтение


Химиотерапия — это один из наиболее эффективных методов в борьбе с онкологическими заболеваниями. Такая терапевтическая тактика применяется не только для устранения первичных, но и для вторичных очагов поражения. Насколько этот способ помогает при метастазах, будет зависеть от стадии течения болезни, вида рака, степени поражения метастатическими опухолями и их места локализации.

Нужна ли химиотерапия, если нет метастазов

Лечение при помощи противораковых медикаментозных средств назначается с целью выполнения следующих поставленных задач:

  • уничтожить злокачественное новообразование;
  • замедлить рост и деление атипичных клеток;
  • уменьшить размер опухоли;
  • истребить злокачественные клетки, чтобы не допустить в дальнейшем процесса метастазирования.


    • Лечение

  • Наталья Геннадьевна Буцык
  • 4 декабря 2019 г.

В большинстве случаев лечение выполняется в комплексе с другим методиками. При одних ситуациях химию проводят до хирургического вмешательства, при других – после него. В некоторых случаях химиотерапия – это единственный способ помочь онкобольному облегчить его состояние.

Действие противораковых препаратов направлено на разрушение опухолевых клеток и предотвращение их дальнейшего роста. Такое состояние достигается за счет воздействия на мембрану клеточных структур и разрушение их изнутри. Специалисты выделяют ряд медикаментозных средств, способствующих повышению противоопухолевого иммунитета.

На практике в области онкологии в большинстве случаев используется комплекс, состоящий из нескольких разновидностей медикаментов. В комбинации они позволяют достичь более высокого эффекта.

Таким образом, химиотерапию необходимо проводить при отсутствии метастатического процесса в целях профилактики возникновения вторичных очагов поражения. При этом добиться максимального положительного результата в большинстве случаев можно только при наличии небольшого количества раковых клеток, когда их рост и деление еще поддаются контролю.

Помогает ли при метастазировании

Химиотерапия при метастазах – это терапевтический метод, который основан на принципе воздействия высокими дозами медикаментозных средств на дочерние группы злокачественных новообразований. В большинстве случаев такое лечение помогает при метастазах, в результате оно часто выступает в качестве обязательного пункта при терапии рака, который сопровождается формирование дочерних очагов поражения.


    • Лечение

  • Наталья Геннадьевна Буцык
  • 4 декабря 2019 г.

На практике применяется большое количество групп противораковых средств, различных по механизму воздействия. Несмотря на это все они сводятся к двум функциям:

  • цитостатические – препятствуют дальнейшему делению атипичных структур, в результате чего их размножение прекращается и через определенный период наступает гибель;
  • цитотоксические – разрушают раковые клетки.

Эффективность от использования химических лекарств будет зависеть от нескольких факторов:

  • разновидность новообразования, его тип профиля в соответствии с молекулярно-генетическим показателем;
  • стадия течения онкологического процесса;
  • схема проведения терапевтических мероприятий;
  • возрастная категория пациента и его общее состояние здоровья.

При метастазах может использоваться одна из разновидностей химиотерапии:

  • адьювантная – проводится после хирургического вмешательства, что позволяет уничтожить оставшиеся патологические клетки;
  • неадьювантная – назначается перед лучевой терапией или операцией (способствует уменьшению размеров опухолевого образования и метастазов);
  • монотерапия – применяется для терапии опухолей с повышенной чувствительностью;
  • паллиативная – позволяет снизить выраженность симптоматики, и облегчить состояние онкобольного.


    • Лечение

  • Наталья Геннадьевна Буцык
  • 4 декабря 2019 г.

Особенность химиотерапевтического лечения заключается в том, что для каждого случая подбирается свой препарат и устанавливается определенная его дозировка. Поскольку одной из основных целей специалистов является сохранение качества жизни пациента, то часто подбираются лекарства, имеющие минимальную степень токсического воздействия.

Как правило, при проведении лечения применяются разные типы химиотерапии (белая, синяя, желтая, красная). Каждый из них подразумевает назначение определенных медикаментозных средств, которые отличаются между собой и по степени токсичности. Такой подход способствует всестороннему влиянию на злокачественные клетки.

На получение благоприятного исхода оказывают влияние такие факторы, как компетентность специалиста, своевременное выявление болезни, правильно подобранная схема терапии.

Химиотерапия убивает метастазы. Однако часто встречаются такие ситуации, когда опухоль не подвергается ее влиянию. По этой причине рекомендуется проводить только комплексное лечение.

Использование противораковых препаратов является относительно эффективным методом при терапии метастазирующего рака. Вторичные очаги поражения могут полностью исчезнуть после химиотерапии, но только в случае, если болезнь была диагностирована вовремя.


Особенностью большинства злокачественных опухолей является их склонность к лимфогенному и гематогенному метастазированию — отсеву опухолевых очагов с током лимфы или крови. Одни новообразования делают это раньше, другие позже. Некоторые виды рака, например, папиллярный рак щитовидной железы крайне редко дают метастазы, другие, например, саркомы или рак яичников, метастазируют очень быстро.

Основным методом лечения солидных опухолей является хирургическая операция, которая направлена на радикальное удаление новообразования. Однако при наличии метастазов этого недостаточно, даже если их можно удалить хирургическим путем, поскольку в организме с большой долей вероятности присутствуют другие, скрытые микрометастазы, которые пока не определяются имеющимися методами диагностики. Для борьбы с ними необходимо системное воздействие, которое оказывает химиотерапия.

  • Показания к химиотерапии
  • Противопоказания к химиотерапии
  • Эффективность химиотерапии при метастазах
  • Виды химиотерапии при метастазах
  • Подготовка к лечению
  • Процесс восстановления после лечения
  • Осложнения

Показания к химиотерапии

  1. Лечение высокочувствительных к химиотерапии опухолей. В этом случае хорошие результаты достигаются даже при 4 стадии заболевания с метастазами в отдаленных органах, когда можно уменьшить объем опухоли и вернуть ее в состояние, при котором эффективно другое лечение. Например, при некоторых видах рака молочной железы эффективно гормональное лечение, но со временем опухоль вырабатывает к нему резистентность и начинает прогрессировать. Несколько курсов химиотерапии могут вернуть ее в состояние, когда она опять станет чувствительна к гормонам. Это не радикальное лечение, но в определенных ситуациях оно вполне эффективно.
  2. Проведение комбинированного лечения. В ряде случаев химиотерапия назначается на дооперационном этапе для лечения местно распространенных или метастатических новообразований. ХТ позволит уменьшить объем опухоли и метастазов и в последствии провести его радикальное хирургическое удаление, тем самым улучшив качество лечения и прогнозы течения болезни.
  3. Паллиативное лечение. Паллиативная химиотерапия призвана улучшить качество жизни больных, уменьшив проявления действия опухоли. Ее назначают для уменьшения болевого синдрома, при лечении асцита и некоторых других осложнений.

Противопоказания к химиотерапии

  1. Беременность. Большинство химиотерапевтических препаратов обладают тератогенным и токсическим действием на плод, поэтому их нельзя использовать во время беременности, но есть препараты, которые не проникают через плацентарный барьер. Их применяют при лечении некоторых видов рака у беременных.
  2. Тяжелая, декомпенсированная недостаточность внутренних органов — сердца, легких, печени и почек.
  3. Тяжелые анемии, лейкопении и тромбоцитопении. Химиотерапевтические препараты губительно действуют на костный мозг, вызывая угнетение всех ростков кроветворения. Те или иные препараты действуют на него в разной степени, соответственно показатели крови, при которых нужно отменять лечение, будут определяться индивидуально с учетом используемой схемы ХТ.
  4. Химиотерапия не назначается, если конкретная опухоль нечувствительна к данному виду лечения.


Эффективность химиотерапии при метастазах

Существует множество групп химиопрепаратов. Все они различаются механизмами действия, но в общем их можно свести к двум аспектам:

  • Цитотоксическое действие — разрушение опухолевых клеток.
  • Цитостатическое действие — блокировка процессов размножения опухолевых клеток. Они перестают размножаться и со временем погибают.

Эффективность химиотерапии определяется несколькими моментами:

  • Тип опухоли и ее молекулярно-генетический профиль.
  • Стадия заболевания.
  • Применяемые виды лечения. Большинство опухолей вырабатывают резистентность к химиотерапии первой линии, поэтому при прогрессировании или развитии рецидива, схему лечения необходимо менять.
  • Возраст и общее состояние больного. Например, ослабленным больным невозможно проведение высокодозной химиотерапии, которая могла бы преодолеть химиотерапевтическую резистентность рака и добиться лучших результатов лечения.

Виды химиотерапии при метастазах

При метастазах могут использоваться все известные методы химиотерапии:

  • Неоадъювантная. Применяется перед облучением или операцией. Позволяет уменьшить объем опухоли и метастазов и провести их радикальное удаление.
  • Адъювантная. Она применяется после операции, для уничтожения оставшихся опухолевых клеток. Обязательно проводится при обнаружении метастазов в регионарных лимфатических узлах.
  • В рамках монотерапии используется для лечения высокочувствительных опухолей.
  • Локальная химиотерапия. Хорошо зарекомендовала себя при лечении метастазов в печени, головном мозге, серозных полостях и других органах.
  • Паллиативная ХТ, она проводится для облегчения состояния больного.

Подготовка к лечению

Подготовка к химиотерапии заключается в проведении комплексного обследования, которое, во-первых, позволит подобрать необходимую схему лечения, а во-вторых, выявить наличие противопоказаний к нему.

Для подбора химиотерапии необходимо морфологическое, иммуногистохимическое и, в ряде случаев, молекулярно-генетическое исследование злокачественного новообразования. Дело в том, что рак одного и того же органа может быть представлен совершенно разными видами опухолей, которые по-разному реагируют на лечение. Более того, один и тот же вид рака может иметь разный молекулярный профиль, что также влияет на его чувствительность к химиотерапии и другим видам лекарственного лечения. Определить эти особенности помогают вышеперечисленные методы лабораторной диагностики.


Процесс восстановления после лечения

После проведения курса химиотерапии, пациент опять сдает анализы, чтобы оценить токсическое действие лечения. При необходимости, назначается сопроводительная терапия, которая помогает справиться с ожидаемыми осложнениями или предотвратить их развитие. Если имеются показания, при дальнейших курсах ХТ может быть изменена дозировка препаратов или они могут заменяться на менее токсичные. При развитии тяжелых осложнений, лечение может быть полностью отменено.

Осложнения

Основная проблема химиотерапии заключается в ее токсическом действии не только на злокачественные клетки основной опухоли и ее метастазов, но и на весь организм, что приводит к развитию целого комплекса осложнений. Их можно разделить на несколько групп.

  • Местнотоксическое действие. Сюда относят дерматиты, циститы, ректиты, плевриты, перитониты, некрозы подкожной клетчатки и др.
  • Системные осложнения, которые вызваны неспецифическим действием химиотерапии, которое направлено на подавление жизнедеятельности быстро размножающихся клеток. Сюда относят угнетение кроветворения (анемии, иммунодефициты, тромбоцитопении), диспепсические явления (тошнота, рвота, диареи из-за нарушения эпителиального покрова ЖКТ), поражение кожи и слизистых (алопеция, стоматиты, вульвовагиниты и др), нарушение репродуктивной функции (бесплодие, химическая кастрация, климакс).
  • Относительно специфические побочные реакции. Они связаны с токсическим действием на отдельные органы и системы: нервную систему, печень, поджелудочную железу, сердце, почки и др. Также химиотерапия может приводить к хромосомным и генетическим поломкам, что может спровоцировать образование вторичной опухоли.
  • Иммунодефициты, на фоне которых развиваются тяжелые грибковые, бактериальные и паразитарные инфекции, или происходит активация хронических инфекционных процессов.
  • Аллергические реакции — анафилаксии, токсические дерматиты, пульмониты и др.
  • Аутоиммунные реакции — васкулиты.

В настоящее время разработаны эффективные методы профилактики и борьбы с данными осложнениями. Например, для устранения изнуряющей рвоты, применяют эметики. Они действуют непосредственно на мозговой центр, отвечающий за данное ощущение.

Для компенсации миелодепрессивного действия, применяют колониестимулирующие факторы роста, которые активируют гемопоэтические стволовые клетки и восполняют кроветворение. Для предотвращения инфекционных осложнений, применяются антибиотики, противогрибковые и антипаразитарные препараты.

Мощный арсенал современных методов во многих случаях позволяет проводить эффективную химиотерапию при метастазах и добиваться удовлетворительных результатов лечения.





Кости, легкие и печень — органы, в которые чаще всего распространяются метастазы при четвертой стадии рака. Метастазы в костях при раке встречаются намного чаще, чем первичные опухоли.


Чаще всего костные метастазы возникают при раке молочной, предстательной железы и легкого. Одна из самых частых локализаций — позвоночник. Ремиссия при раке с вторичными очагами в костях практически невозможна, но существуют методы лечения, которые помогают замедлить прогрессирование опухоли и увеличить продолжительность жизни пациента.


Какие виды рака чаще всего метастазируют в кости?

Вероятность обнаружения костных метастазов при злокачественных опухолях четвертой стадии в разных органах составляет:

  • При раке молочной железы: 65–75%.
  • При раке простаты: 65–75%.
  • При раке щитовидной железы: 60%.
  • При раке легких: 30–40%.
  • При раке мочевого пузыря: 40%.
  • При раке почек: 20–25%.
  • При меланоме: 14–45%.

Почему возникают метастазы в костях?

Метастазирование — сложный процесс, его механизмы изучены не до конца. По мере того, как первичная опухоль прорастает в окружающие ткани, некоторые клетки могут от нее отрываться и проникать в просвет кровеносных или лимфатических сосудов. Они мигрируют с током крови или лимфы, затем, достигнув мелких сосудов в кости, выходят в ткани и дают начало новым очагам. По мере роста метастаза раковые клетки выделяют вещества, которые стимулируют образование новых кровеносных сосудов.

Чаще всего раковые клетки оседают в костях, имеющих богатое кровоснабжение. В большинстве случаев их обнаруживают в позвонках, тазовых, бедренных костях, ребрах, костях рук.

Какие симптомы беспокоят при костных метастазах?

Основной симптом — боли в костях. Если они стали беспокоить пациента, страдающего раком, подозрение в первую очередь должно пасть именно на костные метастазы. В зависимости от того, какая часть скелета поражена, могут беспокоить боли в спине, в области таза, в руках, ногах. Нередко они усиливаются по ночам, во время физических нагрузок. Выделяют две причины болей в костях, пораженных метастазами: во-первых, опухоль сдавливает сосуды и нервы, во-вторых, в ответ на нее развивается воспалительная реакция.

Ослабление костей приводит к патологическим переломам — они встречаются у 10–30% всех пациентов, страдающих раком. Более чем в половине случаев страдает бедренная кость. Часто происходят переломы ребер и позвонков — из-за этого нарушается работа легких, может произойти сдавление спинного мозга.

Из-за разрушения костной ткани в кровь поступает много кальция, развивается гиперкальциемия. Это приводит к нарушению работы нервной, пищеварительной системы, почек. Пациента беспокоят запоры, постоянная жажда, повышенная утомляемость, увеличивается количество мочи. Если уровень кальция в крови очень высок, это грозит нарушением сердечного ритма, острой почечной недостаточностью.

Грозное осложнение метастазов в позвоночнике — сдавление спинного мозга. При этом основным симптомом является нарушение движения и чувствительность ниже места сдавления, беспокоят боли в спине, в пояснице, нарушается контроль над мочеиспусканием и дефекацией. Если не устранить сдавление в течение 1–2 суток, нормальная работа спинного мозга уже навряд ли восстановится.

Актуальные вопросы о костных метастазах

Это беда нашей страны. Врачи не знают, что ликвидация периферических метастазов резко повышает чувствительность опухоли к химиотерапии. Они не знают, что стандартные препараты ПХТ практически не проникают в костную ткань, поэтому на метастазы в кости они не действуют. Они не знают, что бисфосфонаты не убивают опухолевые клетки в кости. Но самое важное, они не осознают, что при наличии костных метастазов пациент станет лежачим в любой момент времени из-за патологического перелома.

Комплекс качественной терапии у пациента с метастазами в кости скелета может позволить прожить больному больше на 5 и более лет. Но, к сожалению, срок жизни большинства больных не превышает 1-2 года по причине несвоевременного диагноза или неадекватного лечения.

Все ли метастазы в кости одинаковы?

Все кости нашего организма живые — они постоянно обновляются за счет динамического равновесия процессов остеорезорбции (разрушения) и костеобразования. Раковые клетки в области метастаза могут нарушать оба процесса, излишне активизируя или остеобласты (молодые клетки новой костной ткани), или остеокласты (клетки, разрушающие костную ткань). Поэтому выделяют два типа метастазов рака в кости — остеолитические, при которых преобладает разрушение костной ткани и остеопластические, при которых наблюдается уплотнение участка кости.

В каких костях чаще всего развиваются метастазы?

Чаще всего поражаются обильно кровоснабжаемые кости — позвоночный столб, ребра, кости таза, черепа, а также бедренные и плечевые кости.

Почему кости болят при раке?

Первоначально метастазы в кости себя не проявляют. При их росте появляются сначала тянущие, а потом они превращаются в ноющие боли и нарастает их интенсивность. Механизмом развития болевого синдрома являются механическая (за счет сдавления или растяжения), так и химическая (в результате выделения большого количества простагландинов) стимуляция болевых рецепторов, расположенных в области надкостницы. Важно знать, что болевой синдром при метастазах рака усиливается во второй половине дня, максимума достигает ночью, провоцируется физическими нагрузками. Со временем боли становятся мучительными, непереносимыми, купируемыми только применением наркотических анальгетиков.

Чем опасны метастазы в кости?

Достаточно крупные метастазы в кости могут вызывать видимую деформацию, выявляться при пальпации в виде опухолевидного образования либо просматриваться на рентгенограммах в виде участка деструкции. Серьезным осложнением метастазов в кости являются патологические переломы. в 15-25% случаев возникающие в области трубчатых костей, почти в половине случаев — в области позвонков. Иногда в процессе роста метастазы в кости сдавливают близлежащие крупные сосуды или нервы.


В первом случае возникают нарушения кровообращения, во втором — неврологические расстройства. К числу тяжелых осложнений данной патологии также относятся компрессия спинного мозга и гиперкальциемия. Локальные симптомы метастазов в кости сочетаются с общими проявлениями онкологического заболевания: слабостью, потерей аппетита, снижением массы тела, тошнотой, апатией, быстрой утомляемостью, анемией и повышением температуры тела.

О методе РЧА (радиочастотная аблация) костных метастазов

Процедура радиочастотной абляции костных метастазов необходима в случаях развития болевого синдрома, вызванного разрушением самой костной ткани и компрессией нервных корешков и узлов. У большинства пациентов за очень короткий период времени боль, вызванная такой патологией, постепенно становится невыносимой и невосприимчивой к медикаментозной терапии. В таких случаях, процедура РЧА является единственным способом вернуть пациенту комфортную жизнь.

При наличии труднодоступных опухолей, особенно в позвоночном столбе и костях таза, когда выполнение традиционной операции сопряжено с высоким риском смерти, мы проводим РЧА с 3D-навигацией, то есть, после создания 3D-модели пораженного органа по специальным координатам производится поэтапное КТ-контролируемое введение иглы, минуя важные органы и ткани. В результате риск возможных осложнений сводится к нулю, и процедура для пациента становится практически безболезненной.

Видео из операционной. Посмотрите как проходит радиочастотная аблация костного метастаза. Оперирующий хирург - Сергеев П.С., к.м.н

Проблемы в ограниченности мышления по поводу операций при метастазах рака в позвоночник у большинства отечественных онкологов наглядно иллюстрирует следующая статистика, которую приводят как обоснование в отказе от хирургического лечения метастазов в кости скелета:

  • При раке легких метастазирование наблюдается в 30-40% случаев, при этом выживаемость пациентов после обнаружения метастазов составляет около полугода;
  • При раке молочной железы метастазы выявляются в 60-70% случаев, при этом продолжительность жизни после выявления метастазов составляет от полутора до двух лет;
  • При раке предстательной железы частота метастазирования по данным различных исследователей варьирует от 50 до 70% случаев, а продолжительность жизни в среднем около трех лет.
  • При раке почек частота образования метастаз составляет 20-25%, медиана выживаемости около 1 года;
  • При раке щитовидной железы в 60-70% случаев, медиана выживаемости — четыре года;
  • При меланоме образование метастаз составляет 15-45%, продолжительность жизни в среднем около полугода.

Услышав такие цифры, даже здоровый человек впадает в панику. Надо помнить, что это данные БЕЗ лечения основного заболевания. При успешно проведенной операции и последующей противорецидивной терапии, пациенты будут жить долго!

  • 25216
  • 20,5
  • 0
  • 11

Метастазы в цельном мозге мыши, обработанном по специальной методике. Красный — MDA-231-D клетки, экспрессирующие mCherry; зеленый — сосуды, помеченные антителами к α-SMA, альфа-актинам гладких мышц [1].


  • Мария Рафаева

    • Светлана Ястребова

    • Андрей Панов





    Революция в понимании природы метастазирования

    Усилия многих онкологов на протяжении последних десятилетий были направлены на установление деталей возникновения и развития рака — механизмов зарождения опухоли и регуляции ее активного роста, формирования благоприятного микроокружения из клеток стромы [2]. Эти знания несомненно привели к разработке новых подходов в терапии онкозаболеваний. Со временем стало понятно, что основная угроза рака заключена в способности к распространению по организму. Так, некоторые раковые клетки первичной опухоли (то есть развившейся изначально) отделяются от нее за счет эпителиально-мезенхимального перехода или других механизмов [3] и, попадая в кровоток или лимфоток, по маленьким капиллярам путешествуют в главные магистрали сосудистой системы. Они покидают ее за счет задержки в узких капиллярах органов, адгезии к их эндотелиальной стенке и выхода из просвета сосуда в строму органа (рис. 1). Лишь небольшой процент раковых клеток, покинувших первичную опухоль, преуспевает в этом процессе и выживает в новой среде. Эти клетки формируют будущие очаги роста опухоли в новых органах — метастазы.


    Рисунок 1. Метастазирование и пути рассеивания раковых клеток.


    Рисунок 2. Основоположники учений о метастазировании: английский хирург Стивен Педжет (слева) и американский патолог Джеймс Юинг (справа).

    Наконец в 1970-е годы в ходе нескольких экспериментов по инъекции радиоактивно меченных раковых клеток мышам Исаак Фидлер смог доказать, что результат метастазирования также зависит от природы раковых клеток. В этом случае клетки меланомы развивали метастазы только в легких, но не в печени, в сосудах которой они также задерживались, но позже не выживали [5].

    Позднее было установлено еще больше фактов, подтверждающих, что раковые клетки разной природы метастазируют преимущественно в определенные органы и иногда даже в заданной последовательности. Например, клетки рака молочной железы — сначала в кости, печень, лимфатические узлы, легкие, а потом уже в мозг; клетки рака желудочно-кишечного тракта и яичников — в печень и легкие; рака простаты — в основном, в кости (рис. 1). Явление специфичного распределения метастазов по организму назвали органотропией метастазирования. Чаще всего метастазы встречаются в легких, печени и костях.

    Несмотря на активные исследования, в онкологии все еще остается много вопросов без ответа. Отличаются ли метастазные раковые клетки от других клеток первичной опухоли? Что лежит в основе органотропии? Как метастазам удается выжить после удаления первичной опухоли и проведенной химиотерапии?

    Генетическая и эпигенетическая гетерогенность при метастазировании

    Генетическая информация лежит в основе программирования поведения клетки. Перерождение нормальных клеток организма в раковые (злокачественная трансформация) обусловлено мутациями в генах-драйверах, которые приводят к неконтролируемому клеточному делению. Помимо таких выгодных для опухолевых клеток мутаций, также происходят мутации в генах-пассажирах, то есть тех, что изначально не имеют влияния на рост опухоли. С каждым поколением, новым клоном внутри опухоли, накапливаются эти генетические изменения, и некоторые клоны преуспевают больше остальных, что стало основой для формирования представления об эволюции внутри опухоли. Одна из предложенных гипотез, почему некоторые клетки опухоли приобретают способность к метастазированию, основана на схожем со злокачественной трансформацией принципе. По всей видимости, у них тоже накапливаются мутации в генах-драйверах, которые запускают этот процесс. Однако экспериментального подтверждения она так и не нашла, ученые сходятся во мнении, что большинство клеток первичной опухоли способны метастазировать. А вот что происходит позже с геномами метастазных клеток?

    В результате сравнения геномов клеток первичных опухолей молочных желез и их локальных (в ближайших лимфатических узлах) и отдаленных метастазов (в печени, легких, дальних лимфатических узлах) было установлено, что геномы метастазов продолжают эволюционировать в своих очагах роста независимо от первичной опухоли [6]. Интересно, что паттерн мутаций схож между метастазами в одном органе, но различен между метастазами в разных органах. Это означает, что раковые клетки на самом глубоком уровне адаптируются к новому микроокружению в зависимости от занятой ими ниши. Изучение генетических изменений при метастазировании рака поджелудочной железы выявило наличие разных субклонов (новых поколений клона), которые формируют метастазы. Однако различия между ними оказались не больше, чем между двумя случайно взятыми клетками одного организма [7].

    Интересно, что обнаружили как минимум один ген, FBXW7, мутации в котором противодействуют метастазированию [8]. Происходит это за счет усиления провоспалительной реакции, пролиферации и активности T-лимфоцитов, которые стимулируют формирование адаптивного иммунитета к опухолевым клеткам. Таким образом, мутации в гене FBXW7 противодействуют опухолевой иммунносупрессии. Ее проявления, такие как уменьшение количества лимфатических сосудов и эффекторных T-лимфоцитов в первичной опухоли, связаны с лицензированием метастазирования [8].

    Следующую ступень в регуляции экспрессии генов после непосредственных изменений в ДНК (мутаций, вариаций числа копий и т.д.) занимают эпигенетические изменения (метилирование гистонов, ДНК и др.) (рис. 3). По своей природе они более пластичны, более переменчивы по сравнению с генетическими изменениями и подвластны влиянию клеточной сигнализации, которая подстраивается под воздействие внешних факторов. Оказалось, что эпигенетический код значительно отличается в клетках метастазов по сравнению с первичной опухолью. При раке поджелудочной железы потеря большого количества меток неактивного хроматина (гетерохроматина) — метилирования гистонов (H3K9, H4K20) — и ослабление метилирования ДНК связаны с метастазированием. Эти модификации в раковых клетках переводят участки гетерохроматина в активное состояние, доступное для транскрипционных факторов, и в результате усиливают экспрессию генов онкогенеза, таких как регуляторы мезенхимального фенотипа, KRAS-сигнализации и метаболизма [9].


    Рисунок 3. Злокачественная трансформация и прогрессирование рака в перспективе генетических и эпигенетических изменений. Нормальные клетки ткани имеют предсказуемое поведение — темпы пролиферации, срок жизни, характер взаимодействия с другими клетками. При злокачественной трансформации накапливаются мутации, и постепенно опухоль становится генетически гетерогенной (состоит из нескольких клонов, поколений раковых клеток). Химиотерапия уничтожает некоторые клоны, тогда как другие, с выгодными в новых условиях мутациями, выживают и создают новых клонов. Их поведение уже непредсказуемо, так как генетические и эпигенетические изменения этих раковых клеток привели к приобретению ими новых свойств.

    Метаболическая пластичность при метастазировании

    Эпигенетическая регуляция является одним из важнейших механизмов программирования клеточного метаболизма. С ростом опухоли внутри нее образуются области с недостаточным снабжением кислородом (гипоксией), так как до них не доходят кровеносные сосуды. Это вызывает в раковых клетках активацию гена фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1α). Происходит это за счет эпигенетического освобождения, деметилирования промотора гена, который становится доступным для транскрипционных факторов. Усиленное образование и активность белка HIF-1α, в свою очередь, регулирует экспрессию генов множества метаболических ферментов и транспортеров, что приводит к комплексным изменениям метаболизма раковых клеток и поддерживает их потребности.

    Клеточный метаболизм разделен на процессы расщепления с выделением энергии (катаболизм) и образования соединений с использованием энергии (анаболизм). Энергетический обмен клетки протекает за счет этапов клеточного дыхания — гликолиза, цикла трикарбоновых кислот и окислительного фосфорилирования. Раковые клетки по-своему приспосабливаются к сохранению продуктивности энергетического обмена в условиях недостатка кислорода. В первичной опухоли они, в основном, используют анаэробный гликолиз, а не окислительное фосфорилирование, как в нормальных клетках. Это усиленное поглощение глюкозы с преобразованием до лактата, выделяемого раковыми клетками, названо эффектом Варбурга. Он позволяет им выжить при гипоксии и активно пролиферировать за счет использования промежуточных соединений для биосинтеза и выделения энергии [10].

    Преимущественный способ генерирования энергии у метастазов, однако, до сих пор мало изучен. Используя клетки рака молочной железы, обладающие широкой или специфической органотропией при метастазировании, ученые обнаружили различия в метаболизме первичной опухоли и метастазов. Раковые клетки, колонизировавшие кости и легкие, активировали использование окислительного фосфорилирования, колонизировавшие печень — гликолиз. Когда раковые клетки колонизировали все вышеперечисленные очаги, они активировали сразу оба метаболических пути (рис. 4) [11]. Похоже, что такая пластичность помогает раковым клеткам освоить новые ниши для колонизации. Например, в печени гликолитический фенотип поддерживается при росте метастазов за счет активности упомянутого ранее фактора HIF-1α, а также повышенной экспрессии белка PDK1. Это фермент, который ингибирует формирование соединения ацетил-КоА. И так как его поток на развилке с гликолитическим путем в цикл трикарбоновых кислот уменьшается, усиливается образование конечного продукта гликолиза — лактата [12].


    Рисунок 4. Различия в метаболизме первичной опухоли и метастазов в разных органах. Условные обозначения: ОФ — окислительное фосфорилирование; HIF-1α — индуцируемый гипоксией фактор 1; PDK1 — пируватдегидрогеназный комплекс 1.

    Почему же для метастазов в одном органе выгоднее использовать преимущественно один вид метаболизма, чем другой? Ответ на этот вопрос и роль различных факторов в регуляции метаболической пластичности раковых клеток еще только предстоит узнать.

    Понятие о преметастазных нишах


    Рисунок 5. Стадии развития метастазов. Прайминг, или обучение, будущего вторичного очага роста первичной опухолью; лицензирование — иммуносупрессия первичной опухоли, создание благоприятного микроокружения в преметастазных нишах; инициирование — начало метастазирования и освоения преметастазной ниши; прогрессирование — рост метастазов во вторичном очаге.

    Таким образом, в текущем представлении формирование метастазов происходит в несколько стадий. Начиная с раннего роста первичной опухоли происходит прайминг — обучение будущих ниш развития метастазов с помощью выделения различных факторов раковыми клетками, привлечения клеток из костного мозга. Затем клетки стромы первичной опухоли и преметастазных ниш (фибробласты, клетки миелоидного ряда, T-лимфоциты) формируют благоприятное микроокружение, лицензируя дальнейшее расселение метастазов. Фаза инициирования метастазирования заключается в росте сосудов, ангиогенезе, по которым метастазные клетки покидают первичную опухоль и приходят в преметастазные ниши. Прогрессирование — это финальный этап перехода микрометастазов в макрометастазы — вторичные сформированные опухоли. Он может занять от нескольких месяцев до нескольких лет (рис. 5).

    Гетерогенность в механизмах формирования преметастазных ниш

    При некоторых типах рака, таких как меланома, для успешного метастазирования в лимфатические узлы и органы необходимо формирование новых лимфатических сосудов в их преметастазной нише. Недавно ученые установили, что такой лимфангиогенез начинается на ранних стадиях роста первичной опухоли, и медиатором его запуска является фактор роста мидкин, секретируемый клетками меланомы в составе экзосом или в свободном виде [19].

    Безусловно, механизмы формирования преметастазных ниш в комплексе позволяют лучше понять развитие рака и не перестают удивлять своей сложностью.

    Причины органотропии

    Описанные различия в специфичных механизмах формирования ниш могут служить одним из объяснений органотропному метастазированию, но как раковые клетки, которые могут метастазировать сразу в несколько органов, выбирают только один из них?

    Именно они адресуют доставку экзосом в определенный орган, который преимущественно имеет этот специфический ВКМ-белок в составе стромы. Сливаясь с мембранами клеток стромы того или иного органа, экзосомы доставляют содержимое и запускают свою программу: в фибробластах легких — через экспрессию одних генов S100, в клетках Купфера в печени — через экспрессию других. Активность этих генов стимулирует клеточную сигнализацию и воспалительные реакции, которые занимаются обучением преметастазной ниши (рис. 6) [21].


    Рисунок 6. Регуляция органотропного метастазирования с помощью прайминга преметастазной ниши экзосомами со специфическими рецепторами интегринами. Условные обозначения: α6β4 и α6β1 — гетеродимеры интегринового рецептора; Src/pSrc — пропорция неактивной/активной форм киназы.

    Перспективы в терапии метастазирования

    Подведем итог: описанные здесь механизмы, очевидно, усложняют картину течения онкозаболеваний и развития тактик их лечения. Важно подчеркнуть, что гетерогенность первичной опухоли и метастазов по ряду рассмотренных здесь признаков (генетическая, метаболическая, нишевая) дает понимание того, что следует использовать комбинированное и таргетное лечение на разных стадиях течения болезни. Как подтверждение тому — результаты одного из последних исследований, проведенных на материалах пациента с рецидивами между курсами длительной иммунотерапии. Сравнение популяций T-лимфоцитов из микроокружения разных метастазов показало, что они гетерогенны [22] и, следовательно, первичная, вторичные и т.д. опухоли по-разному отвечали на лечение.


    Рисунок 7. Реакция метастазов на терапию, образование резистентности и развитие рецидива. Условные обозначения: ИФР1 — инсулиноподобный фактор роста; ЭФР — эпидермальный фактор роста; ГФР — фактор роста гепатоцитов; ПГЕ2 — простагландин 2; ВКМ — внеклеточный матрикс.

    Обнаружение преметастазных ниш и понимание их устройства предложили по-новому взглянуть на развитие подходов в терапии. Если бы стало возможным предотвратить формирование преметастазных ниш, то с большой вероятностью было бы остановлено метастазирование, а значит, и возможность ремиссии. Будем и дальше следить за прорывами в этой области.

    • Читайте также: