Рак яичников и эндометрии

Злокачественные опухоли молочной железы, яичников и толстого кишечника, появляющиеся одновременно или через некоторое время одна за другой, встречаются у больных раком эндометрия (РЭ) чаще, чем следовало бы ожидать. Обратное утверждение тоже верно: у больных раком молочной железы (РМЖ) или рака яичника (РЯ) наблюдается более высокий, чем следовало бы ожидать, риск первичного рака эндометрия (РЭ).

Следовательно, после выявления рака одной из названных локализаций необходимо обследовать другие органы, в которых может развиться злокачественная опухоль. Для этого следует придерживаться соответствующих скрининговых исследований, например маммографии.

Синхронные злокачественные новообразования яичников и эндометрия выявляют примерно у 8% больных раком эндометрия (РЭ), у пациенток с раком эндометрия (РЭ) этот показатель возрастает в 2 раза. Вовлечение в патологический процесс яичников при раке эндометрия (РЭ) обнаруживают примерно в 40 % вскрытий и в 15 % исследований операционного материала после гистерэктомии. Приблизительно в 1/3 случаев эндометриоидной аденокарциномы яичников диагностируют рак эндометрия (РЭ).

При одновременном выявлении злокачественных опухолей закономерно появляется вопрос, действительно ли они синхронные первично-множественные или же одна представляет метастаз другой. Если речь идет о метастазе, логично предположить, что опухоль распространилась из эндометрия в яичник, но не наоборот. Метастазирование в яичник подозревается, если рак эндометрия (РЭ) поражает значительную толщину миометрия, особенно при наличии инвазии в просветах лимфатических или кровеносных сосудов либо в случае, когда опухоль локализуется на поверхности яичника.

С другой стороны, если рак эндометрия (РЭ) небольшого размера, ограничен эндометрием с поверхностной инвазией в миометрий и окружен участками атипической гиперплазии, а новообразование яичника имеет центральную локализацию, то, скорее всего, опухоли имеют независимое друг от друга происхождение. Чаще всего эти опухоли по происхождению эндометриоидные, но иногда представлены разными гистологическими вариантами.

По данным многих исследований, синхронные злокачественные новообразования яичников и эндометрия, как правило, независимые первичные. Выживаемость больных с этими, как полагают, первично-множественными опухолями соответствует благоприятному прогнозу отдельного варианта рака, свидетельствуя о том, что обе опухоли относятся к I стадии, а не к III стадии одного заболевания. Это, несомненно, характерно для тех случаев, когда синхронные злокачественные опухоли эндометрия и яичников представлены эндометриоидным гистологическим типом. В одном из исследований, охватившем 16 больных, достигнута выживаемость 100%.

В таких случаях отсутствуют признаки прямого распространения какой-либо из опухолей, инвазия в миометрий обычно нехарактерна или поверхностная, нет поражения просветов лимфатических или кровеносных сосудов, атипическая гиперплазия эндометрия связана с аденокарциномой, каждое из новообразований ограничено местом своей первичной локализации с минимальным распространением — яичником или эндометрием.

Независимо от морфологических вариантов — однотипные или разные — терапия должна соответствовать I стадии заболевания, при которой во многих случаях достаточно провести только хирургическое лечение — гистерэктомию с двусторонней аднексэктомией и адекватным хирургическим стадированием.

- Вернуться в оглавление раздела "Онкология"

Клиническая медицина

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Паяниди Юлия Геннадьевна, Жорданиа Кирилл Иосифович, Логинов Виталий Игоревич, Чемерис Галина Юрьевна, Сивакова Наталья Геннадьевна

Цели исследования определить природу происхождения (первично-множественные или метастатические) синхронных эндометриоидных злокачественных опухолей тела матки и яичников, а также выяснить роль эндометриоза в канцерогенезе эндометриоидного рака яичников . Материал и методы. Проанализированы клинико-морфологические характеристики больных синхронными эндометриоидными первично-множественными злокачественными опухолями яичников и тела матки (n=66) и больных эндометриоидной аденокарциномой тела матки и яичников (n=50). Для уточнения их клонального происхождения, а также для выяснения роли эндометриоза в канцерогенезе эндометриоидного рака использовали молекулярно-генетические технологии. Результаты. Несмотря на существенные различия в клиническом течении заболевания, а также в морфологических особенностях опухолей у этих двух групп больных, результаты проведенных молекулярногенетических исследований показали, что в 100% наблюдений эндометриоидные опухоли имеют единое клональное происхождение и соответствуют раку тела матки с метастазами в яичниках. Заключение. Исследование показало, что возникновение эндометриоидного рака яичников и рака тела матки связано с эндометриозом .

Endometriosis and endometrioid carcinoma

Objectives. Objective of the study was to determine the nature (multifocal or metastatic) of synchronous endometrial uterine body and ovarian neoplastic tumors, as well as to clarify the role of endometriosis in endometrioid ovarian cancer carcinogenesis. Material and methods. We analyzed clinical and morphological characteristics of patients with multifocal synchronous endometrial uterine body and ovarian neoplastic tumors (n=66) and patients with uterine body and ovarian endometrioid adenocarcinoma (n=50). For greater certainty of their clonal origin as well as identification of the endometriosis role in endometrioid cancer carcinogenesis molecular genetic technologies were used. Results. Despite significant differences in the clinical courses of the disease, as well as morphological characteristics of tumors in these two groups of patients, results of molecular genetic testings have shown that in 100% of cases, endometrioid tumors have common clonal origin and correspond to uterine body cancer with ovarian metastases. Conclusion. The study showed that endometrioid carcinoma and hysterocarcinoma occurrence was associated with endometriosis .

Энлометриоз и эндометриоидный рак яичников

Ю.Г. Паяниди1, К.И. Жорданиа1, В.И. Логинов2, Г.Ю. Чемерис1, Н.Г. Сивакова1

Цели исследования - определить природу происхождения (первично-множественные или метастатические) синхронных эндометриоидных злокачественных опухолей тела матки и яичников, а также выяснить роль эндометриоза в канцерогенезе эндометриоидного рака яичников.

Материал и методы. Проанализированы клинико-морфологические характеристики больных синхронными эндометриоидными первично-множественными злокачественными опухолями яичников и тела матки (п=66) и больных эндометриоидной аденокарциномой тела матки и яичников (п=50). Для уточнения их клонального происхождения, а также для выяснения роли эндометриоза в канцерогенезе эндометриоидного рака использовали молекулярно-генетические технологии.

Результаты. Несмотря на существенные различия в клиническом течении заболевания, а также в морфологических особенностях опухолей у этих двух групп больных, результаты проведенных молекулярно-генетических исследований показали, что в 100% наблюдений эндометриоидные опухоли имеют единое клональное происхождение и соответствуют раку тела матки с метастазами в яичниках.

Заключение. Исследование показало, что возникновение эндометриоидного рака яичников и рака тела матки связано с эндометриозом.

эндометриоз, эндометриоидный рак яичников, рак тела матки

Endometriosis and endometrioid carcinoma

Yu.G. Payanidi1, K.I. Zhordania1, V.I. Loginov2, G.Yu. Chemeris1, N.G. Sivakova1

1 N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow

2 The Institute of General Pathology and Pathophysiology, Moscow

Material and methods. We analyzed clinical and morphological characteristics of patients with multifocal synchronous endometrial uterine body and ovarian neoplastic tumors (n=66) and patients with uterine body and ovarian endometrioid adenocarcinoma (n=50). For greater certainty of their clonal origin as well as identification of the endometriosis role in endometrioid cancer carcinogenesis molecular genetic technologies were used.

Results. Despite significant differences in the clinical courses of the disease, as well as morphological characteristics of tumors in these two groups of patients, results of molecular genetic testings have shown that in 100% of cases, endometrioid tumors have common clonal origin and correspond to uterine body cancer with ovarian metastases.

Conclusion. The study showed that endometrioid carcinoma and hysterocarcinoma occurrence was associated with endometriosis.

endometriosis, endometrioid carcinoma, uterine corpus cancer

Впервые патогенетическую связь эндометриоза и рака яичников (РЯ) отметил J. Sampson еще в 1925 г., обнаружив клеточные элементы эндометриоза в опухолях яичников [1]. В конце 1970-х гг. много внимания изучению этого вопроса уделял Я.В. Бохман. Он высказал вполне обоснованное предполо-

жение о том, что частота озлокачествления эндометриоза, по всей видимости, значительно превосходит официально представленные в литературе данные, поскольку невозможно проследить весь механизм трансформации от структур эндометриоза до инвазивного эндометриоидного рака, так как в большинстве случаев злокаче-

ственные новообразования яичников диагностируются на поздних (III-IV) стадиях, когда опухоль практически полностью замещает орган, в котором она возникла, и поглощает ткани, ей предшествовавшие [2].

Исследование, выполненное в Швеции с участием 20 686 больных эндометриозом (время наблюдения -11,4 года), показало, что риск развития РЯ был примерно в 2 раза выше, чем в популяции [стандартизированное отношение частоты - standardized incidence ratio (SIR) -1,9; 95% доверительный интервал (ДИ) - 1,3-2,8]. Особенно этот риск возрастал (SIR - 4,2, 95% ДИ - 2,0-7,7) у женщин с длительно протекающим эндометриозом яичников [3]. В целом у больных эндометриозом риск развития РЯ был на 20% выше, чем в популяции, а, по данным A. MeLin и соавт. (2006), даже на 37% [4].

Опираясь на данные мировой литературы, можно отметить, что РЯ, развившийся у больных с эндометриозом, в 40-55% наблюдений представлен эндометрио-идной аденокарциномой, в 20-40% - светлоклеточной, серозные и муцинозные подтипы рака выявляются реже ( Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

5' ACTGAATATAAACTTGTGGTAGTTGGACCT 3',

Рестрикционный анализ продуктов полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводили с помощью эндонукле-азы MvaI в условиях, рекомендованных производителем (Fermentas). Продукты рестрикции выявляли на поли-акриламидных гелях после окрашивания их серебром.

Анализ потери гетерозиготности (LOH-анализ) выполняли с использованием полиморфных микросателлит-ных маркеров для аллелей D3S4614 (3p21.31), D3S4604 (3р21.31-р21.2) гена RASSF1A и аллелей D17S578 (17p13) и D17S1353 (17р13) гена р53.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

С клинической позиции, по данным мировой литературы, больные солитарным раком яичника или эндометрия преимущественно находятся в менопаузе и относятся к возрастной группе 60-70 лет, в то время как возраст больных синхронными ПМЗН эндометрия и яичников составлял 40-50 лет. В нашем исследовании синхронный первично-множественный рак тела матки и рак яичников чаще всего встречался у женщин, средний возраст которых составил 48,7+2,4 года, но 12% больных ПМЗН были моложе 40 лет. Более чем у половины пациенток (57,9%) на момент выявления опухолей была сохранена менструальная функция. В 22,7% наблюдений в анамнезе было бесплодие.

Наибольший риск метастатического поражения яичников у больных раком тела матки наблюдался в возрастной группе от 51 года до 60 лет (средний возраст -56,2+3,4 года). Все пациентки находились в менопаузе (средний возраст наступления менопаузы - 50,9+2,1 года). Бесплодие было отмечено в 9,3% наблюдений.

При изучении гистологических критериев синхронных ПМЗН тела матки и яичников мы установили, что в большинстве наблюдений у таких больных выявлялась вы-сокодифференцированная аденокарцинома тела матки (52,6%) с экзофитной формой роста (71,1%), ее размеры редко достигали 5 см (10,5%), глубина инвазии миоме-трия не превышала 0,5 см (78,95%). Опухоль эндометрия сравнительно редко (10,5%) переходила на цервикаль-ный канал при глубине инвазии 1 см (56,1%).

Сравнительное сопоставление выживаемости при синхронном первично-множественном раке яичников и раке эндометрия с выживаемостью больных раком тела матки с метастазами в яичниках показало, что для 1-й группы больных характерно более благоприятное течение заболевания. У них реже развивались рецидивы -в 12 (31,6%) наблюдениях, а 5-летняя выживаемость достигает 66,2%.

Общая 5-летняя выживаемость больных раком тела матки с метастазами в яичниках составила 32,2%. Срок, к которому погибла половина больных, соответствовал 39,3+3,2 мес (р 90% из 5000 идентифицированных C-A-повторов являются полиморфными, причем в большинстве из них уровень гетерозиготности значительно превышает 50% [9]. Общее число высокополиморфных мини-сателлитных последовательностей в геноме превышает 1500 [10, 11].

Характерная для опухолевых клеток нестабильность генома проявляется не только высокой вероятностью мутаций и других повреждений ДНК, но и полиморфизмом межгенных микросателлитных последовательностей. В представленной работе описаны результаты исследования, цель которого - использовать ПЦР со случайно выбранными праймерами (AP-PCR), чтобы выяснить, являются ли случаи множественных опухолей полинеопла-зиями или же они имеют метастатическое происхождение. Если опухоли возникли независимо друг от друга, расположение микросателлитных полос у них не будет соответствовать друг другу; если же вторая опухоль - метастаз, будет наблюдаться соответствие микросаттелитов в опухолях, но несоответствие их в нормах.

В результате сопоставительного анализа аллельного дисбаланса в опухолевых и нормальных тканях исследованных органов были сделаны заключения о природе опухолевого поражения (первично-множественного или метастатического) в каждом из 20 случаев. Анализ профилей мутаций при синхронных эндометриоидных опухолях яичников и эндометрия показал, что в 100% наблюдений опухоли имеют единое клональное происхождение и соответствуют раку тела матки с метастазами в яичниках. По одному образцу опухоли мы представили более подробную информацию, включая наследственные мутации в CTNNB1, PTEN и ARID1A. Мутация ARID1A приводит к сдвигу рамки считывания, что приводит к потере ядерного белка ARID1A в клетках карциномы из обоих участков (но не стромальных клеток, которые служат внутренним положительным контролем). Для сравнения на рис. 2 представлен образец № 54, где опухоли представлены синхронными независимыми первичными карциномами яичников и эндометрия. При сопоставлении результата с гистологическим диагнозом было установлено, что в данном случае речь идет о светлоклеточной аденокар-циноме яичников и эндометриоидном раке тела матки.

Кроме того, при анализе очагов эндометриоза в 8 (80%) из 10 наблюдений отмечалось снижение экспрессии ARID1A, что является одним из первых признаков развития эндометриоидного рака яичников [12].

Эндометрий ENEC Яичник CCOC Э

Таким образом, исследования тканей атипического эндометриоза с помощью молекулярно-генетического анализа, вероятно, позволят создать группы риска по возникновению некоторых форм рака яичника, в частности эндометриоидной его формы.

Справедливость этого заключения подтверждается проведенными международными исследованиями. Так, Rössing и соавт. утверждают, что, выполняя аднексэкто-мию у больных эндометриозом, они добились снижения числа больных светлоклеточным и эндометриоидным раком яичников [13].

M. Gaudet и соавт. при анализе историй болезни 66 802 пациенток моложе 54 лет, подвергшихся пангис-терэктомии по поводу эндометриоза, отметили снижение общей заболеваемости практически всеми злокачественными опухолями репродуктивной системы [14].

Считается, что только экстирпация матки с придатками приводит к прекращению ретроградного поступления атипических клеток эндометриоза и интраэпителиальной гиперплазии, провоспалительных и канцерогенных агентов во время менструации [15].

В результате этой операции менопауза наступает раньше, снижается концентрация эстрогенов, а если признать справедливой теорию непрерывной овуляции, снижается риск развития рака яичников.

Рак эндометрия

Karlen и соавт. (1972) собрали в литературе 6 наблюдений РЭ у беременных, причем в 4 из них имелась аденоакантокарцинома. Я. В. Бохман и Л. Т. Волкова (1981) описали экзотическое наблюдение гистологически доказанной умереннодифференцированной аденокарциномы эндометрия, выявленной при диагностическом выскабливании по поводу ациклических маточных кровотечений у 33-летней больной.

Она отказалась от лечения и поступила повторно в клинику через 5 мес с 16-недельной беременностью. Была произведена расширенная экстирпация матки с придатками, причем при тщательном гистологическом исследовании определялся лишь один микроскопический участок опухоли в теле матки.

Авторы связывают регресс опухоли с прогестиновым эффектом беременности и приводят свои наблюдения над 4 больными с высокодифференцированной аденокарциномой эндометрия, излеченными с помощью прогестинотерапии, которые родили здоровых детей.

Рак яичников

Среди различных форм опухолей яичников, сочетающихся с беременностью, чаще всего диагностируются доброкачественные (дермоидные — 45%, муцинозные — 22% и серозные — 21% цистаденомы) [White, 1973]. В связи с трудностями дифференциальной диагностики между доброкачественными и злокачественными опухолями независимо от срока беременности необходима операция.

Показания к незамедлительной операции (лучше в I триместре) обусловлены также и тем, что опухоли яичника во время беременности нередко осложняются перекрутом ножки и некрозом, а при межсвязочном расположении могут создать препятствия для родоразрешения. От операции можно воздержаться, если в I триместре определяется небольшая (до 10 см) подвижная киста (чаще всего желтого тела), обычно регрессирующая во II триместре.

При плотной консистенции опухоли (что подтверждается ультразвуковым исследованием таза) и клиническом подозрении на малигнизацию промедление с операцией недопустимо.

По данным Barber (1982), среди всех опухолей яичников малигнизированные составляют 20%, тогда как среди сочетающихся с беременностью — всего 5%. Рак яичников обнаруживается к соотношении 1:18000 беременностей. Чаще встречается дисгерминомы, аренобластомы, гранулезотекаклеточные опухоли, что объясняется молодым возрастом больных.

Преобладание указанных неэпителиальных опухолей, а также муцинозной цистаденокарциномы I стадии при сочетании с беременностью определяют относительно благоприятный прогноз (при условии своевременно проведенного лечения) и возможность у некоторых больных молодого возраста сохранить второй яичник (что подтверждается срочным цитологическим и гистологическим исследованием путем клиновидной резекции неизмененного яичника) и доносить беременность. Худший прогноз отмечается при серозной цистаденокарциноме, сочетающейся с беременностью.

В НИИ онкологии им. проф. П. Н. Петрова принята следующая лечебная тактика при сочетании рака яичников и беременности. При односторонних пограничных (пролиферирующих) опухолях яичников с отсутствием метастазов беременность может быть сохранена, а операция ограничена односторонним удалением придатков матки.

При злокачественных опухолях сберегательные операции (удаление придатков матки с одной стороны и оментэктомия) допустимы лишь при Iа стадии у молодых женщин, имеющих дисгерминому, текагранулезоклеточную опухоль или муцинозную цистаденокарциному при отсутствии отягощающих прогноз факторов (прорастание капсулы или ее разрыв во время операции, сращение с окружающими органами). Беременность может быть сохранена под тщательным контролем акушера и онкогинеколога. При серозной цистаденокарциноме сберегательные операции нежелательны [Лившиц М. А, и др., 1981].

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Игнатченко Ольга Юрьевна, Озолиня Людмила Анатольевна, Финковская Анна Владимировна, Патрушев Лев Иванович, Коваленко Татьяна Федоровна

Обследованы 100 пациенток: у 30 был рак эндометрия , у 30 гиперпластические процессы в эндометрии, у 20 рак яичников , у 20 доброкачественные опухоли яичников , а также 20 здоровых женщин (контрольная группа) для выявления мутаций в промоторной области антионкогена PTEN . Обнаружено, что у больных раком эндометрия мутации выявляются в 57% случаев, при гиперплазии эндометрия в 40%, при раке яичников в 40%, при доброкачественных опухолях яичников в 20% случаев; в контрольной группе ни у одной пациентки мутации не были выявлены. Данный участок генома в большей степени можно рассматривать в качестве перспективного генетического маркера рака эндометрия , чем рака яичников . Результаты данного исследования можно использовать для формирования групп риска возникновения злокачественной патологии эндометрия

Prospects of early diagnosis of endometrial and ovarian carcinoma

100 patients with endometrial carcinoma (n = 30), endometrial hyperplasia (n = 30), ovarian carcinoma (n = 20), benign ovarian tumors (n = 20) and 20 healthy females (the control group) were studied to detect mutations in the promotor region of the antioncogen PTEN. Mutations were found in 57% of the cases of endometrial carcinoma , in 40% of the cases of endometrial hyperplasia , in 40% in ovarian carcinoma , and in 20% in benign ovarian tumors . They were absent in the control group. This area of genome may be to the greater extent considered as a promising genetic marker of carcinoma of the endometrium than that of the ovaries. The results of this study may be used for the formation of endometrial carcinoma risk groups

Перспективы ранней диагностики рака эндометрия и яичников

О.Ю.Игнатченко1, Л.А.Озолиня1, А.В.Финковская1, Л.И.Патрушев2, Т.Ф.Коваленко2, К.И.Жорданиа3

'Российский государственный медицинский университет, кафедра акушерства и гинекологии

лечебного факультета, Москва

(зав. кафедрой - проф. О.В.Макаров);

Лаборатория биотехнологии Института биоорганической химии им. М.М.Шемякина и ЮА.Овчинникова РАН, Москва (зав. лабораторией - акад. РАН, проф. А.И.Мирошников);

3Отделение онкогинекологии Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва (директор - акад. РАН проф. М.И.Давыдов)

Обследованы 100 пациенток: у 30 был рак эндометрия, у 30 - гиперпластические процессы в эндометрии, у 20 - рак яичников, у 20 - доброкачественные опухоли яичников, а также 20 здоровых женщин (контрольная группа) для выявления мутаций в промоторной области антионкогена PTEN. Обнаружено, что у больных раком эндометрия мутации выявляются в 57% случаев, при гиперплазии эндометрия - в 40%, при раке яичников - в 40%, при доброкачественных опухолях яичников - в 20% случаев; в контрольной группе ни у одной пациентки мутации не были выявлены. Данный участок генома в большей степени можно рассматривать в качестве перспективного генетического маркера рака эндометрия, чем рака яичников. Результаты данного исследования можно использовать для формирования групп риска возникновения злокачественной патологии эндометрия.

Ключевые слова: рак эндометрия, гиперпластические процессы эндометрия, рак яичников,

доброкачественные опухоли яичников, мутация в промоторной области антионкогена PTEN

Prospects of early diagnosis of endometrial and ovarian carcinoma

O.Yu.Ignatchenko1, L.A.Ozolinya1, A.V.Finkovskaya1, L.I.Patrushev2, T.F.Kovalenko2, K.I.Zhordania3

'Russian State Medical University, Department of Obstetrics and Gynecology of Medical Faculty, Moscow (Head of the Department - Prof. O.V.Makarov);

2Institute of Bioorganic Chemistry named after M.M.Shemyakin and Yu.A.Ovchinnikov, Laboratory of Biotechnilogies,

Russian Academy of Sciences, Moscow

(Head of the Laboratory - Acad. of RAS A.I.Miroshnichenko);

3Russian Oncology Research Center named after N.N.Blokhin , Department of Oncogynecology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow (Director - Acad. of RAS M.I.Davydov)

100 patients with endometrial carcinoma (n = 30), endometrial hyperplasia (n = 30), ovarian carcinoma (n = 20), benign ovarian tumors (n = 20) and 20 healthy females (the control group) were studied to detect mutations in the promotor region of the antioncogen PTEN. Mutations were found in 57% of the cases of endometrial carcinoma, in 40% of the cases of endometrial hyperplasia, in 40% in ovarian carcinoma, and in 20% in benign ovarian tumors. They were absent in the control group. This area of genome may be to the greater extent considered as a promising genetic marker of carcinoma of the endometrium than that of the ovaries. The results of this study may be used for the formation of endometrial carcinoma risk groups. Keywords: endometrial carcinoma, endometrial hyperplasia, ovarian carcinoma, benign ovarian tumors, mutations in promotor region of the antigen PTEN

Рак эндометрия (РЭ) занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости женского населения развитых стран мира. Последнее время в России, так же как и в экономически развитых странах Европы и Северной Амери-

Игнатченко Ольга Юрьевна, кандидат медицинских наук,

доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета

Российского государственного медицинского университета

Адрес: 113152, Москва, Загородное шоссе, 18а. Городская клиническая

больница №55, 8-й корпус, 2-е гинекологическое отделение

Статья поступила 02.02.2009 г., принята к печати 08.04.2009 г.

ки, имеется тенденция к снижению заболеваемости раком шейки матки и росту числа злокачественных опухолей молочной железы, тела матки и яичников. Так, в 2000 г. в России РЭ занял первое место, составляя 18,8 новых случаев на 100 000 населения [1]. Анализ проблемы показывает, что в перспективе нельзя ожидать существенных сдвигов в снижении смертности от рака эндометрия и яичников только за счет совершенствования методов лечения [2]. В связи с этим вопросы этиологии, патогенеза, уточняющего диагноза, дифференциальной диагностики предрака и рака эндометрия и яичников вызывают постоянный интерес с самых разных позиций изучения проблемы. Для диагностики патологи-

ческих процессов в эндометрии, выбора метода лечения и определения дальнейшего прогноза в настоящее время используется в основном гистологический метод исследования. Однако расхождения мнений патологоанатомов при оценке атипической гиперплазии и рака эндометрия составляют 11-25% случаев [3]. Рак яичников (РЯ) в 95% случаев развивается на фоне доброкачественных опухолей, но предсказать злокачественное перерождение для конкретной пациентки в настоящее время не представляется возможным [2]. В связи с этим поиски более достоверных диагностических критериев продолжаются.

Одной из задач современной онкологии является поиск генетических маркеров онкологических заболеваний, позволяющих не только распознавать опухолевый процесс, но и выявлять пациентов, предрасположенных к возникновению злокачественных новообразований 5. Исследования, проведенные в последние годы, показывают, что в основе злокачественного перерождения клеток и развития опухолей лежат мутационные повреждения генов, контролирующих рост, пролиферацию, дифференцировку и апоптоз соматических клеток 7. Значительный прогресс в понимании механизмов канцерогенеза связан с открытием сначала онкогенов, а затем опухолевых супрессоров. Онкогены - это клеточные или вирусные (вносимые вирусом в клетку) гены, активация которых может привести к развитию новообразований. Опухолевые супрессоры (антионкогены, рецессивные опухолевые гены) - клеточные гены, инактивация которых резко увеличивает вероятность возникновения новообразований, а восстановление функции, наоборот, может подавить рост опухолевых клеток.

Два последних десятилетия характеризовались открытием новых онкогенов и опухолевых супрессоров. К настоящему времени известны около сотни потенциальных онкогенов (клеточных и вирусных) и около двадцати опухолевых супрессоров. Были описаны генетические события, приводящие к активации протоонкогенов или инактивации опухолевых супрессоров [8, 9].

Промоторная область антионкогена РТЕЫ выполняет регуляторную функцию. Этот ген был открыт в 1997 г. Он расположен на участке хромосомы 10ц23 [8, 9]. Белок, кодируемый этим геном, подавляет развитие опухолей и препятствует возникновению рака. В клетках с инактиви-рованным геном РТЕЫ наблюдается стимуляция клеточной пролиферации. Многочисленные данные такого рода указывают на важную роль гена РТЕЫ в регуляции трансформации клеток, инициации и прогрессии роста опухолей, а также их метастазирования. Большинство мутаций, обнаруженных в гене РТЕЫ, затрагивают кодирующую часть гена и приводят к образованию белка со сниженной активностью [10, 11]. Однако другим механизмом, вызывающим полное подавление функции гена, может быть инактивация его регуляторных элементов, обеспечивающих транскрипцию, точная локализация которых в настоящее время неизвестна.

Целью работы явилось изучение промоторной области антионкогена РТЕЫ при доброкачественных и злокачественных заболеваниях эндометрия и яичников для обнаружения возможного нового генетического маркера рака и формирования групп риска по данным заболеваниям.

Пациенты и методы

Были обследованы 100 пациенток: у 30 диагностирован рак эндометрия, у 30 - гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ), у 20 - рак яичников, у 20 - доброкачественные опухоли яичников (ОЯ); 20 здоровых женщин составили контрольную группу (ткань эндометрия забиралась во время выскабливания стенок полости матки при медицинском аборте).

Работа состояла из двух этапов. Первый из них проводился на базах кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РГМУ, Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина и заключался в обследовании больных, тщательном сборе анамнеза с учетом отягощенной наследственности и факторов риска развития новообразований эндометрия и яичников. Производился забор материала: биопсия эндометрия и яичников во время операции и венозной крови у этих же больных.

Второй этап работы проходил в лаборатории биотехнологии, группе анализа и коррекции генома Института биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А. Овчинникова и состоял в выделении ДНК по стандартной методике, проведении полимеразной цепной реакции (ПЦР) и электрофореза в агарозном геле.

Результаты исследования и их обсуждение

При изучении распределения показателя наличия мутаций в исследуемой области М (+) у 30 больных РЭ они были выявлены в 17 (57%) наблюдениях. В то же время при ГПЭ мутации определялись у 12 (40%) из 30 больных. В контрольной группе из 20 здоровых женщин мутации не были выявлены ни в одном из случаев. Как показали данные анамнеза, большинство пациенток как с РЭ, так и с ГПЭ были в периоде постменопаузы: 26 (87%) и 16 (53%) больных соответственно. В группе больных с ГПЭ наибольшее число случаев заболевания пришлось на более молодой возраст пациенток в отличие от больных РЭ: 54,2 ± 3,0 и 62,8 ± 2,2 года соответственно.

Известно, что с возрастом частота спонтанных мутаций возрастает, поэтому можно предположить, что показатель М (+) должен увеличиваться по мере увеличения возраста пациенток, свидетельствуя о риске возникновения РЭ. Однако, по данным нашего исследования, наоборот, с увеличением возраста отмечалось снижение частоты М (+) в различных возрастных категориях с 78 до 45%. Средний возраст больных с М (+)-фенотипом составил 60,5 ± 4,1 года, тогда как у пациенток с М (-)-фенотипом он был выше (62,1 ± 3,9 года). Аналогичная тенденция прослеживается и при ГПЭ: возраст пациенток с наличием и отсутствием мутаций был различным и составил в среднем 50,6 ± 10,2 и 57,1 ± 4,4 года соответственно. Мутации преимущественно обнаруживались у женщин в возрасте 40-55 лет (83%).

Таким образом, еще на этапе распределения пациенток по возрастному признаку можно предположить, что наличие мутаций в исследуемой области генома в большей степени характерно для пациенток более молодого возраста. По-видимому, в более старших возрастных группах в процесс канцерогенеза вовлекаются другие факторы, в том числе онкогены и опухолевые супрессоры. Большее число наблюдений рака и гиперпластических процессов в эндометрии в нашем исследовании, не-

О.Ю.Игнатченко и др. / Вестник РГМУ, 2009, №4, с. 94-97

зависимо от показателя М (+/-), относилось к первому (гормон-зависимому) патогенетическому варианту: 20 (67%) и 17 (57%) соответственно. Морфологическим подтверждением принадлежности к гормонзависимому патогенетическому варианту являлась гиперплазия стромы яичников в сочетании с феминизирующими опухолями яичников (текома, фиброма, гранулезо-клеточная опухоль), причем достоверно чаще у пациенток с РЭ (20%), чем с ГПЭ (3,3%) (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Таким образом, в схему обследования больных с доброкачественными опухолями яичников или гиперпластическими процессами в эндометрии целесообразно включать определение показателя наличия мутаций в промоторной области антионкогена PTEN. При обнаружении у этих больных положительного М (+)-фенотипа можно формировать группы риска развития злокачественных новообразований эндометрия и яичников, что потребует проведения профилактических осмотров, динамики цитологических и гистологических исследований, а в некоторых случаях - решения вопроса о своевременном оперативном лечении.

1. Погосян H.P., Жорданиа К.И. //Совр. онкол. - 2002. - Т.4. - №2. - С.41-48.

2. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. - СПб., 2002.

3. Maxwell G.L., Risinger J.I. et al. // Clin. Cancer Res. - 2000. - №6. - Р.299.

4. Baidinu P., Cossu A. et al. // Cancer. - 2002.- V.94. - №12. - Р.3157-3168.

5. Cheryl C.G., Mark G.F., Lan K. // Cancer Res. - 1999. - №59. - P.426-466.

6. Risinger J.I., Hayes A.K. et al. // Cancer Res. - 1997. - V.57. - №21. - P.4736-38.

7. Dowries С.Р., Bennet D. et al. // Biochem. Soc. Transact. - 2001. - №29. -P. 235-244.

8. Yoshinaga K., Sasano H. et al. // Japan J. Cancer Res. - 1998. - V.89. - №10. -P.985-90.

9. Maxwell G.L., Rismger J.I. et al. // Int. J. Gynec. Cancer. - 1998. - №8. - P.489-93.

10. Mutter G.L, Lin M.C. et al. // J. Nat. Cancer Inst. - 2000. - V.92. - №11. - P.924-930.

11. Nielson A.L., Nyholm H.C. // Am. J. Clin. Pathol. - 1994.- №102. - P.76-79.

Информация об авторах:

Коваленко Татьяна Федоровна, младший научный сотрудник лаборатории биотехнологии Института биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН

Читайте также: