Профилактика тромбозов в онкологии

Сначала закупорка сосуда. Тромбоз при онкологии может стать первым проявлением опасной болезни: злокачественное новообразование еще не выявлено, а венозный тромб указывает на возможное наличие карциномы.


Закупорка вены может стать признаком растущей карциномы

Тромбоз при онкологии

Вторая по частоте причина. Тромбоз при онкологии может убить раньше карциномы. Ни врач, ни пациент еще не догадываются о наличии злокачественного новообразования, а свертывающая система крови уже среагировала. Образующиеся венозные тромбы – это сигнал, который посылает организм, борющийся с раковой опухолью. Чаще всего бывают 2 варианта развития событий:

  1. Маленькая по размерам невыявленная опухоль и мигрирующие тромботические осложнения (синдром Труссо);
  2. Найденный прогрессирующий рак сопровождается выраженными тромботическими нарушениями в сосудистой системе.

Да, карцинома убивает чаще, но второй по частоте причиной неблагоприятного исхода злокачественной опухоли является тромботическая закупорка крупных сосудистых стволов.

Механизм тромботической закупорки сосудов

Стандартное формирование тромба в венах происходит под влиянием и на фоне 3 факторов:

  1. Замедление тока крови;
  2. Внутреннее повреждение сосудистой стенки;
  3. Повышение склонности крови к формированию сгустка (гиперкоагуляция).

Типичный тромбоз при онкологии чаще всего обусловлен нарушениями в свертывании крови и сосудистой травмой. Разрастающаяся опухоль оказывает негативное влияние на обменные процессы: выброс в сосудистое русло множества биологически активных веществ приводит к гиперкоагуляции. Прорастание в вены и артерии травмирует сосудистую стенку, а замедление кровотока происходит на фоне ухудшения общего состояния пациента. У онкологических больных чаще всего выявляются:

Далеко не всегда тромботические проблемы обнаруживаются прижизненно. И многое зависит от вида злокачественной опухоли.

Сочетание опухоли и тромба

Закупорка в сосудистой системе характерна для следующих видов онкологии:

  • Рак поджелудочной железы (хвост и тело);
  • Новообразование в желудке;
  • Рак легкого;
  • Опухоль в яичниках.

Значительно реже опасная для жизни закупорка сосудистых стволов происходит при раке молочных желез, простаты, толстого кишечника и почек. При этом важно понимать – хирургическое вмешательство может стать одним из стимулирующих факторов, запускающих тромботическое осложнение. Любая операция у онкобольного повышает риск тромбоза почти на 70% (при отсутствии опухоли риск закупорки сосудов у пациента после хирургического вмешательства составляет около 30%). К дополнительным негативным факторам относятся:

  • проведение химиотерапии;
  • длительная гормонотерапия;
  • опухоль, локализующаяся в малом тазу;
  • механическая травма с последующим малоподвижным образом жизни.

Врач-онколог знает, что такое тромбоз при онкологии, поэтому всегда будет учитывать эту опасность при проведении лечебных мероприятий.

Профилактика тромбообразования при онкологии

Лучше предвосхитить жизнеугрожающие осложнения, чем пытаться вытащить пациента с того света. Профилактика тромботических осложнений проводится на всех этапах обследования и лечения. К стандартным мероприятиям относятся:

  • Оценка состояния свертывающей системы крови по анализам крови;
  • Использование компрессионного трикотажа (эластичные бинты или специальные чулки) при любом варианте хирургических процедур и на фоне проведения противоопухолевой терапии;
  • Прием лекарственных средств, препятствующих формированию тромбов в венах.

Предупредить тромбоз в онкологии – важнейшая задача врача-онколога, особенно если выявлен высокий риск осложнений. Каждому пациенту надо в обязательном порядке выполнять назначения доктора: ношение компрессионных чулок до и после операции – это не блажь врача, а эффективное предупреждение закупорки вен и сохранение жизни пациента.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: тромбоз, химиотерапия, тромбообразование, Фрагмин

Абсолютная частота верифицированных тромботических осложнений при раке колеблется от стандартной, как для здоровой популяции данного возраста (для женщин после операции с нодуснегативным РМЖ она менее 0,2%) до 30,7% (рак поджелудочной железы), и составляет в среднем около 15% (2,3). В реальности она, по-видимому, еще выше, так как венозные тромбозы/эмболии зачастую протекают асимптоматично или с минимальными клиническими проявлениями. Риск этих осложнений, будучи максимальным в первые месяцы после диагностики опухоли, несколько снижается со временем, но остается значительно выше популяционной нормы. По данным исследования, проведенного в Нидерландах даже в случае успешного лечения опухоли риск тромбоэмболии возвращается к популяционному уровню лишь через 15 лет от момента постановки диагноза.

Что же лежит в основе склонности онкологических больных к тромбозам? В целом ряде случаев это комбинация факторов. Опухолевые клетки способны выделять тканевой тромбопластин и опухолевый прокоагулянт (цистеиновая транспептидаза). Иммунный ответ на наличие опухоли сопровождается ростом содержания провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли, интерферон гамма), способных повреждать эндотелий, снижая его противотромботические свойства. Прогрессии тромбоза способствует цитостатическая и гормональная терапия, повреждающая как опухолевые клетки с выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток, так и эндотелий сосудов. В значительной мере увеличивают риск тромбоза оперативные вмешательства. Да и сам по себе рост опухоли может создавать условия для тромбообразования за счет замедления кровотока при сдавлении сосудов и их инфильтрации. Как следствие, весомая часть онкологических больных подвержена венозной тромботической болезни (тромбозы глубоких вен голени/тромбоэмболии легочной артерии) (4).

Венозная тромботическая болезнь у больных с распространенными опухолями повышает риск смерти в течение полугода на 60% в сравнении с пациентами сходной распространенности рака, но не имеющих тромботических осложнений (5). Это статистически значимо снижает медиану общей выживаемости, а также увеличивает затраты, связанные с лечением. В то же время разработке эффективной противотромботической стратегии онкологических больных препятствует разнообразие факторов риска тромбообразования. Дополнительные трудности в ее реализации создают противоопухолевые воздействия (операции, химиотерапия), повышающие риск кровотечений за счет повреждения сосудов и тромбоцитопении. C 1970-х годов в клиническую практику последовательно входят различные методы лечения и профилактики тромботических осложнений. Исторически первыми использовались антиагреганты, затем с возрастающим успехом стали применяться низкие дозы нефракционированных гепаринов (НГ) и стандартные (низкие) дозы антивитаминов К. В то же время по данным исследования FRONTLINE (фундаментальное исследование тромбозов в онкологии), если половина оперированных больных с неоплазиями получает рутинную тромбопрофилактику, то в группе больных без операции онкологи применяют антикоагулянты менее чем в 5% случаев (6). Причиной этого является недооценка риска тромботических осложнений и высокая частота кровотечений при применении антикоагулянтов при раке. Достаточно мало исследований посвящено выявлению факторов риска тромбозов внутри группы онкологических больных, позволивших определить максимально угрожаемые когорты пациентов с целью ограничить потенциально опасное лечение. В некоторых из подобных исследований дополнительными факторами риска признаны госпитализация, наличие тромбозов в анамнезе или указание на высокий семейный риск тромбообразования, химиотерапия, повышение температуры, особенно на фоне реакции воспаления (высокий уровень СРБ) (7). По данным немецкого регистрационного исследования отсутствие перечисленных факторов риска сопровождалось риском тромбозов 2,3%, в то время как наличие всех факторов увеличивало эту вероятность до 72% (8). Цитируемые данные свидетельствуют о необходимости разработки и применения действенных методов профилактики тромбозов у онкологических больных.

Профилактика в группах максимального риска

Госпитализированные больные. Факт госпитализации у онкологических больных может дополнительно увеличить риск тромбозов за счет эффекта иммобилизации, катетеризации центральной вены и проведения потенциально тромбогенного лечения (химиотерапия) даже без оперативного вмешательства. Если онкологические больные госпитализируются по общетерапевтическим показаниям, то максимальным добавочным риском для них являются терминальная стадия застойной сердечной недостаточности, хронические обструктивные заболевания легких и сепсис. Добавление к этой комбинации таких факторов, как преклонный возраст и тромботическая болезнь в анамнезе, делает риск тромбозов чрезвычайно высоким.

Интракавальные фильтры. В ряде случаев геморрагические осложнения или их высокий риск (планируемое оперативное вмешательство, метастазы в ЦНС, тромбоцитопения) позволяют использовать для предотвращения тромбоэмболий лишь механические средства (кавальные фильтры). Этот метод признается не всеми экспертами в связи с высоким риском повторных тромбозов вен нижних конечностей без системной антикоагулянтной терапии и отсутствием подтвержденных данных о продлении жизни в случае распространенных опухолей (9). Если фильтр все же был установлен, то некоторые авторы рекомендуют немедленно восстанавливать системную антикоагулянтную терапию после купирования кровотечения или снижения его риска (10).

Антикоагулянтная терапия. В нескольких контролируемых исследованиях применение НГ или низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (дальтепарин, эноксапарин) (11, 12) позволяло снизить частоту тромбозов/тромбоэмболий в сравнении с плацебо в группе общетерапевтических больных. В самом крупном исследовании PREVENT (12), включившим 3706 пациентов, назначение дальтепарина позволило практически вдвое (5,0% против 2,8%) снизить частоту симптоматических тромбозов или смерти в сравнении с плацебо (р=0,0015). Двое больных в контрольной группе (ни одного в группе дальтепарина) к концу исследования погибли от тромбоэмболии легочной артерии. В исследовании по прямому сравнению НГ и НМГ (эноксапарин) у 877 госпитализированных больных применение НМГ сопровождалось, по данным венографии, значимо меньшей частотой тромбозов, а также гибели больных (15% против 22%, р=0,04). Эти данные подтверждает ретроспективный анализ, сравнивающий эффективность тромбопрофилактики эноксапарином и НГ у госпитализированных пациентов. Частота тромбозов в группе НМГ составила 1,7% против 6,3% в группе НГ (p


У пациентов в возрасте старше 45 лет, у которых внезапно диагностирован тромбоз, врачам следует также рассмотреть возможность наличия онкологического заболевания. Такую необходимость подчеркивает профессор Себастьян Шеллонг, глава Немецкого общества ангиологии в своем интервью газете "Ärzte Zeitung", посвященном Всемирному дню по борьбе с тромбозом, который проходит 13 октября.

  • Господин профессор Шеллонг, 20% всех случаев тромбоза вызваны онкологическими заболеваниями. Что скрывается за этими цифрами: нераспознанные онкологические заболевания, пациенты, у которых проведенная терапия была неэффективной .

Профессор Себастьян Шеллонг: - Взаимосвязь между тромбозом/ эмболией легочной артерии и онкологическими заболеваниями настолько сильна, что при определенных обстоятельствах она может стать основанием для прекращения проводящейся профилактики тромбоэмболии. Нередко у пациента уже есть онкологическое заболевание или оно впервые диагностируется у него в течение года после возникновения венозной тромбоэмболии.

  • Следует ли дифференцировать риск тромбоза при различных видах злокачественных опухолей?

Шеллонг: - Да, например, карцинома поджелудочной железы, желудка, злокачественные опухоли головного мозга и карцинома матки отличаются высокой тромбогенностью. Более распространенные карциномы предстательной железы, молочной железы, бронхиальные и колоректальные карциномы хотя и не являются причиной такого большого числа случаев тромбоэмболии, однако в целом они несут ответственность за большинство случаев тромбоэмболии, ассоциированных со злокачественным заболеванием.

  • Существуют ли критерии, по которым пациентам с тромбоэмболией неясного происхождения необходимо пройти обследование на наличие злокачественных новообразований?

Шеллонг: - Если у человека среднего возраста, скажем, от 45 лет, без каких-либо внешних причин, таких как несчастный случай, операция или длительный постельный режим, диагностирован новый тромбоз или эмболия легочной артерии, нам в любом случае нужно задуматься об этом. В настоящее время в ходе клинических исследований рассматривался вопрос о том, насколько объемным должно быть обследование на наличие опухоли.

Было установлено, что большинство злокачественных новообразований так или иначе проявились бы в течение следующих двенадцати месяцев либо во время полного медицинского обследования, либо в виде новых клинических признаков заболевания.

Позволит ли потенциальный выигрыш во времени, достигнутый благодаря интенсивному поиску и раннему выявлению опухоли, обеспечить прогностически благоприятный эффект, доказано не было. И, конечно же, невозможно обследовать пациента на наличие всех видов рака. Поэтому для того, чтобы не упустить из виду неспецифические признаки наличия опухоли, рекомендуется сбор более подробного анамнеза и проведение физикального обследования, а также контроль основных лабораторных показателей.

Курильщикам дополнительно необходимо проводить рентгеновское исследование грудной клетки. Но пациенты отказываются даже от проведения анализа на онкомаркеры. В остальном важно следить за своевременным проведением рекомендованных обследований, направленных на раннюю диагностику онкологических заболеваний, и, в случае необходимости, их корректировать.

  • Когда следует проводить медикаментозную профилактику тромбоэмболии?

Шеллонг: - В принципе, такую профилактику следует проводить каждому пациенту, который поступил на лечение в стационарное отделение клиники в связи с наличием онкологического заболевания. В настоящее время считается, что после выписки из больницы и при по-прежнему имеющемся онкологическом заболевании дальнейшее проведение медикаментозной профилактики тромбоэмболии в амбулаторных условиях не требуется.

Однако после операции профилактику следует проводить в течение пяти-шести недель. При помощи шкал оценки риска специалисты стараются идентифицировать группы риска, для которых даже в амбулаторных условиях риск настолько высок, что целесообразно проводить медикаментозную профилактику, например, в зависимости от типа опухоли или степени ее распространения. Эти усилия до сих пор не привели к заметным результатам. Однако, вероятно, такие группы риска существуют.

  • Можно ли проводить пероральную антикоагуляцию пациентам с онкологическими заболеваниями?

Шеллонг: - В крупных исследованиях, в рамках которых рассматривалась эффективность и безопасность новых прямых пероральных антикоагулянтов (DOAK), принимали участие лишь несколько пациентов с онкологическими заболеваниями, поскольку в соответствии с положениями рекомендательного характера пациенты в течение нескольких недель и месяцев должны получать низкомолекулярный гепарин (NMH).

На основании этого многие коллеги пришли к выводу, что в этом показании не следует осуществлять пероральный прием антикоагулянтов. Тем не менее, данный пробел в знаниях в настоящее время постепенно заполняется.

В ходе исследования HOKUSAI-VTE-Cancer прямой пероральный антикоагулянт Эндоксабан не уступал в эффективности низкомолекулярному гепарину Далтепарин в отношении комбинации рецидивов венозной тромбоэмболии и эпизодов кровотечения. Гораздо менее объемное исследование с Ривароксабаном подтвердило эти данные. В отношении Апиксабана в настоящее время проводится соответствующее крупное сравнительное исследование.

  • У пациентов с онкологическими заболеваниями существует повышенный риск кровотечения. Как найти правильный баланс между медикаментозной профилактикой тромбоза препарата и предотвращением кровотечений?

Шеллонг: - В отношении дозировки препаратов для профилактики тромбоза вопрос кровотечений не имеет решающего значения. Ситуация выглядит совершенно иначе, когда при наличии онкологического заболевания по причине возникшего тромбоза глубоких вен нижних конечностей или эмболии легочной артерии (венозной тромбоэмболии) приходится работать с высокими дозами антикоагулянтов. У пациентов с онкологическими заболеваниями риск кровотечения выше, чем у людей с аналогичной венозной тромбоэмболией, не страдающих онкологическим заболеванием.

В то же время эффективность антикоагулянтов у онкологических больных ограничена. Рецидивы венозной тромбоэмболии у онкологических больных возникают чаще. С одной стороны, им необходимы более высокие дозы антикоагулянтов. С другой стороны, при нормальных дозах препаратов кровотечения возникают у них с такой же частотой, как и у пациентов без онкологического заболевания.

Особую склонность к кровотечениям имеют карциномы, прикрепленные к полостным органам, например, бронхиальная карцинома и карцинома толстой кишки. Это дилемма. При определенных обстоятельствах при чрезвычайно высоком риске кровотечения показано использование противоэмболического кава-фильтра вместо проведения антикоагуляции, но в целом это делается редко.

  • В связи с Всемирным днем борьбы с тромбозом немецкая коалиция по борьбе с тромбозом призывает к тому, чтобы взаимосвязь онкологических заболеваний и тромбоза стала предметом клинических исследований. На какие вопросы должны были бы ответить такие исследования?

Шеллонг: - Клинические исследования - это одно, а реальное лечение пациентов - совсем другое. Открытыми являются вопросы о том, как часто проводится адекватная профилактика, как часто рекомендуемая профилактика не проводится или проводится в слишком большом объеме. Это особенно щепетильный вопрос при наличии онкологических заболеваний.

Другой темой для исследований мог бы стать вопрос о том, в каком объеме проводится полное медицинское обследование на практике. Поскольку положения рекомендательного характера допускают определенную область принятия решений. И мы могли бы попытаться выяснить, сколько онкологических заболеваний мы в действительности выявляем в рамках рекомендованного полного медицинского обследования.

Ключевые слова: онкологические больные, сосудистая эндотелиальная дисфункция, нарушения гемостаза, профилактика венозных тромботических осложнений, низкомолекулярные гепарины, венарус.

A current approach to preventing venous thrombotic events in cancer patients receiving outpatient chemotherapy

The paper deals with drug therapy for venous thrombotic events (VTE) with consideration for the pathogenesis of thrombophilia in cancer patients receiving outpatient chemotherapy.
Of great importance is the fact that chemotherapy received by cancer patients can impact vascular endothelial dysfunction associated with the hemostatic system, as well as on the microcirculatory bloodstream, since they all determine the development and course of the VTE. Venarus, the main component of which is diosmin with hesperidin, has been found to affect the functional state of the microcirculatory bed, by activating the proliferation of the vascular endothelium.
The paper analyzes the comparative results of VTE prevention in cancer patients receiving chemotherapy with Venarus and low-molecular-weight heparins. It has been ascertained that the clinical use of Venarus is effective in this category of patients throughout the treatment cycle, by providing the maximum positive effect within the first 4 weeks.
It is concluded that the potential direction to reduce the risk of VTE in cancer patients receiving outpatient chemotherapy may be the correction of vascular endothelial disorders.

Keywords: cancer patients, vascular endothelial dysfunction, hemostatic disorders, prevention of venous thrombotic events, low-molecular-weight heparins, Venarus.

Венозные тромботические осложнения (ВТО) являются частым, достигающим 20% и более, осложнением у онкологических пациентов [1]; независимым негативным фактором прогноза, повышающим вероятность смерти у этих больных [2]; второй по частоте причиной смерти после инфекционных осложнений [3, 4].

Многочисленные исследователи отмечали, что если наличие опухоли повышает риск ВТО в среднем в 4 раза, то у пациентов, получающих химиотерапию, он выше популяционного уровня в 6 раз, так как цитостатическая терапия повреждает как опухолевые клетки с выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток, так и эндотелий сосудов [5, 6], при этом ежегодное число случаев возникновения ВТО у онкологических пациентов, получающих химиотерапию, оценивается в пределах 10-20% [7, 8].

Показано, что наряду с такими факторами, как триада Вирхова (повреждение сосудистой стенки, венозный стаз, гиперкоагуляция), прокоагуляционная активность опухолевых клеток, индуцирующих образование тромбина, существенную роль в развитии ВТО играет сосудистая эндотелиальная дисфункция, снижающая противотромботические свойства эндотелия, обусловленная нарушением структурной целостности и функциональной стабильности сосудистого эндотелия опухолевыми клетками и цитокинами [5, 9, 10].

Таким образом, в настоящее время проблема ранней диагностики эндотелиальной дисфункции и способов ее терапевтической коррекции остается весьма важной и недостаточно изученной при развитии ВТО у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших химиотерапию в амбулаторных условиях.

Имеются указания на то, что именно гепарины способны оказывать антиангиогенное действие за счет торможения формирования ангиогенного матрикса (фибриновых структур) и предотвращения активации протеаз коагуляционного каскада (в первую очередь тромбина), способствуя снижению продукции сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), протеазоактивируемых рецепторов (PAR), миграции эндотелиальных клеток, что в конечном итоге минимизирует эндотелиальную дисфункцию [11].

В арсенале лечащего врача имеются гепарины (нефракционированные - НФГ и низкомолекулярные - НМГ), гарантированно обеспечивающие антитромботический эффект и как минимум неувеличение риска развития побочных эффектов и осложнений, но добиться этого без лабораторных тестов невозможно [12].

Однако если контроль за антитромботическим эффектом гепаринов не представляет особых трудностей вне зависимости от сроков пребывания пациентов в стационаре, то при проведении химиотерапии в амбулаторных условиях не рекомендуется проведение рутинной профилактики ВТО, так как последняя, не влияя на выживаемость больных раком, может сопровождаться развитием тяжелых осложнений [13]. Поэтому на сегодняшний день остается спорным вопрос назначения антикоагулянтов пациентам с онкопатологией в амбулаторных условиях.

В последние годы все чаще обращают внимание на флавоноиды, основным механизмом действия которых является нормализация структуры эндотелия и функции сосудов микроциркуляторного русла [14, 15].

К числу наиболее известных препаратов этой группы относятся комбинированные лекарственные средства, в состав которых входят диосмин и гесперидин, обладающие эндотелийпротективным действием [16, 17].

Венарус - препарат, с которым у клиницистов связано достаточно много надежд в связи с упрощенным режимом дозирования, отсутствием ограничений в диете, предсказуемым антикоагулянтным эффектом, приемом в фиксированной дозе, снижением потенциальных лекарственных взаимодействий и отсутствием необходимости рутинного мониторинга коагуляции [18]. Следствием всего этого должно стать: 1) уменьшение административных расходов; 2) улучшение качества жизни пациентов и 3) повышение эффективности и безопасности.

Цель настоящего исследования - обосновать необходимость индивидуального подхода к проведению и лабораторному мониторингу антикоагулянтной терапии (НМГ или венаруса) у пациентов с онкопатологией, получавших химиотерапию в амбулаторных условиях.

Материал и методы

В исследование включили пациентов с наличием показаний к химиотерапии, соответствующих нижеперечисленным критериям: злокачественные новообразования шейки матки (16), тела матки (14), поджелудочной железы (17), толстой кишки (17) , желудка (11), легкого (19), предстательной железы (11) .

Пациенты с указанными онкологическими заболеваниями выбраны намеренно, так как доказано, что риск развития ВТО у них наиболее высокий [19].

Изучали: Tlag (LagTime) - время задержки роста сгустка (начальная фаза формирования сгустка); Vo - начальную скорость роста сгустка (начальная фаза формирования сгустка); Vst - стационарную скорость роста сгустка (пространственная фаза формирования сгустка); Tsp - время образования спонтанных сгустков (характеризует прокоагуляционный потенциал плазмы). Образование сгустков вдали от активатора характеризуется как состояние гиперкоагуляции.

Изучали показатели эндотелиальной функции, ассоциированной с системой гемостаза: содержание слущенных (циркулирующие) эндотелиоцитов в периферической крови; содержание метаболитов NO (мет.NO) в крови; определяли эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД).

Таблица 1. Характеристика показателей состояния эндотелия у онкологических больных, получавших химиотерапию

Показатель Группа пациентов
1-я 2-я 3-я 4-я 5-я
ЦЭ, на 1000 тромбоцитов 2,8±0,12 13,5±0,5 12,8±0,22 11,9±0,12 3,2±0,1
ФВ, мкг/мл 59,7±3,7 138,8±11,2 129,5±11,8 119,8±9,6 64,1±3,0
Мeт.NO, мкг/мл 40,3±2,8 89,7±4,1 81,6±4,5 75,5±3,3 50,0±2,1
ЭЗВД, % 19,9±1,0 9,0±0,22 10,8±0,4 11,0±1,3 17,1±1,4
Примечание. ЦЭ - циркулирующие эндотелиоциты в плазме крови; ФВ - концентрация фактора Виллебранда; MeT.NO - метаболиты оксида азота в крови; ЭЗВД -эндотелийзависимая вазодилатация.

Таблица 2. Характеристика показателей системы гемостаза у онкологических больных, получавших химиотерапию

Показатель Группа пациентов
1-я 2-я 3-я 4-я 5-я
АЧТВ, с 30,1±1,1 25,2±1,0 26,8±1,4 43,4±1,7 60,2±2,4
Фибриноген, г/л 3,0±0,11 6,3±0,22 4,8±0,24 4,3±0,21 3,7±0,11
Антитромбин III, % 95,1±5,0 110,3±6,9 101,2±6,3 98,8±5,8 96,1±4,4
РФМК, мкг/мл 45,9±2,7 99,7±4,8 78,1±4,6 66,7±3,7 50,0±2,2
D-димер, нг/мл 237,9±10,5 788,0±22,7 667,1±28,9 288,1±20 227,4±11,0
Tlag (LagTime), мин 1,39±0,11 1,10±0,12 1,55,9±0,19 2,2±0,28 3,9±0,23
Vo, мкм/мин 48,0±2,7 77,6±4,8 70,0±4,1 60,4±3,8 52,1±2,0
V, мкм/мин 24,8±1,6 57,3±3,2 49,3±3,9 40,8±1,9 28,9±1,7
Vst, мкм/мин 25,5±1,9 54,9±2,9 41,0±2,6 38,2±1,6 28,4±1,0
Примечание. АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время; РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы; Tlag (LagTime) - время задержки роста сгустка; Vo - начальная скорость роста сгустка; V - скорость роста сгустка; Vst - стационарная скорость


Нарушения функционирования свертывающей системы крови и их последствия (тромбозы и геморрагии) – одна из основных причин смерти среди пациентов с опухолевыми заболеваниями. Если сепсис и прогрессия опухоли стабильно возглавляют реестр непосредственных причин гибели больных с неоплазиями, то тромбозы и тромбоэмболии обосновались на третьем месте.

В качестве профилактики нарушений системы гемостаза и связанных с ними тромбоэмболических осложнений у больных с новообразованиями широко используется гепарин. Наиболее эффективными считаются низкомолекулярные гепарины (НМГ), которые обладают высокой биодоступностью и в гораздо меньшей степени вызывают тромбоцитопению, индуцированную гепарином. По данным многоцентровых исследований, профилактика НМГ снижает частоту послеоперационных венозных тромбозов в 10-12 раз.

Причины тромбоэмболий при неоплазии

Тромбозы и эмболии – одна из ведущих причин смерти больных с опухолевыми заболеваниями. Учеными было выявлено несколько основных направлений активации прокоагулянтного гемостаза у пациентов с опухолями:

  • гиперэкспрессия VII фактора гемостаза, активирующего начальные этапы свертывающей системы;
  • способность опухоли высвобождать прокоагулянтную субстанцию;
  • активация свертывающей системы в ответ на стимуляцию иммунной системы.

Наряду с опухолями, при которых частота тромбоэмболических осложнений резко возрастает, существуют также опухоли, не приводящие к тромбообразованию. Прогрессии тромбоза способствуют гормонотерапия (в частности, длительная антиэстрогенотерапия), цитостатическая терапия, повреждающая как опухолевые клетки с выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток, так и эндотелий сосудов со снижением выработки антикоагулянтов и высвобождением субэндотелиальных структур (коллагена, эластина), активирующих тромбоциты и белки свертывания. В значительной мере увеличивают риск тромбоза установка постоянных сосудистых катетеров и оперативные вмешательства. Вышеуказанные воздействия, повышая тромбоэмболическую готовность, способны существенно увеличивать летальность пациентов в группах наибольшего риска.

Риск повышения активности тромбообразования возрастает прямо пропорционально степени распространения опухолевого процесса. Сам факт обнаружения тромба у пациента с опухолевым заболеванием повышает риск его смерти в течение 6 месяцев на 60%. Это статистически значимо снижает медиану общей выживаемости в группе больных с распространенными опухолями и тромботической болезнью.

Тромбоэмболические осложнения часто возникают вследствие активации плазменного звена гемостаза. Пациенты с неоплазиями имеют повышенный уровень активированных форм факторов VIII и XII, а также маркеров коагуляции. Выброс в кровеносное русло липосахаридов из разрушающихся мембран опухолевых клеток может активировать тромбоциты, которые, в свою очередь, генерируют тромбоцитарный фактор V и фосфолипиды, необходимые для активации X фактора свертывания. Эти изменения чрезвычайно распространены и по некоторым данным встречаются у 90% больных с неоплазиями. Доказательством клинической значимости активации свертывания являются посмертные исследования, выявляющие венозные тромбозы и тромбоэмболии легочной артерии у 50% пациентов.

Патогенез активации свертывания крови у больных с опухолевыми заболеваниями многообразен. Среди факторов, способствующих этому процессу, следует отметить выделение опухолевыми клетками тканевого тромбопластина и опухолевого прокоагулянта. Так, муцинозные аденокарциномы выделяют секрет, содержащий сиаловые кислоты и способный активировать фактор X. Специфическое поражение печени нередко сопровождается снижением синтеза протеинов C и S, оказывающих антитромботическое действие. При раке часто повышено содержание некоторых провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1, фактора некроза опухоли, интерферона γ), способных повреждать эндотелий. Сам по себе рост опухоли может создавать условия для тромбообразования за счет замедления кровотока при сдавливании сосудов и их инфильтрации.

Антикоагулянты

Переходя к лечению, отметим несколько классов противотромботических препаратов, способных предотвращать образование или лизировать внутрисосудистые тромбы. В первую очередь это прямые (гепарины, гирудин, синтетические антитромбины) и непрямые (антивитамины К – варфарин, кумарин) антикоагулянты, препятствующие образованию фибрина. Ко второму классу относят средства, предотвращающие активацию тромбоцитарного звена гемостаза, или антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, клопидогрель). В третью группу входят тромболитики (урокиназа, тканевый активатор плазминогена) – ферментные препараты, способные лизировать волокна фибрина и вызывать разрушение образовавшихся тромбов.

Пожалуй, наиболее важными из этого списка являются прямые антикоагулянты, в частности гепарины, которые оказывают быстрое и выраженное антикоагулянтное действие, образуя комплекс с белком плазмы антитромбином и вызывая его конформационные изменения, ведущие к тысячекратному усилению способности блокировать ключевой фермент каскада свертывания крови – тромбин. Тромбин, как известно, непосредственно реагирует с фибриногеном крови, превращая этот растворимый белок в нерастворимый полимер фибрин – основу тромба. Кроме того, комплекс гепарин-антитромбин в той или иной мере инактивирует другие важные энзимы каскада свертывания, в частности активированный фактор Х, который, находясь в области слияния внешнего и внутреннего каскадов свертывания крови, в комплексе с активированным фактором V, фосфолипидами и ионами кальция превращает неактивный протромбин в активный тромбин. Такое положение фактора Х делает его стратегическим регулятором активности тромбина. Гематологи отмечают еще один важный компонент антикоагулянтной активности гепарина – повышение высвобождения эндотелиальными клетками ингибитора тканевого фактора свертывания.

Низкомолекулярные гепарины в онкологии

В ходе многих исследований было доказано, что НМГ – одни из самых эффективных препаратов при лечении патологических состояний, сопровождающихся нарушением гемостаза. С целью подбора оптимальной дозы НМГ в нашей клинике проводилось исследование с участием 2 тыс. пациентов с патологией гемостаза, 66,4% из которых имели опухолевые заболевания. Больных разделили на несколько групп. В группе пациентов, получавших более высокую дозу гепарина, отмечался стойкий выраженный тромболитический эффект, однако чрезвычайно высокая доза препарата повышала риск развития геморрагических осложнений. При изучении показателей активации свертывающих систем оказалось, что оптимальным сроком профилактики тромбообразований у больных с опухолевыми заболеваниями является 2-3 недели после оперативных вмешательств.

Проводилось также клиническое испытание непрямых антикоагулянтов, в ходе которого выяснилось, что использование этих препаратов имеет некоторые недостатки. Так, у больных с опухолевыми заболеваниями затруднен венозный доступ и, соответственно, необходимый им постоянный лабораторный контроль. Сложности также возникают при проведении какой-либо диагностической манипуляции (например, пункции или биопсии). Кроме того, существуют частые сопутствующие эпизоды тромбоцитопении, связанные с химиотерапией, поэтому лечение непрямыми антикоагулянтами часто прерывают. Все это делает чрезвычайно неудобным использование непрямых антикоагулянтов. В связи с этим у таких пациентов наиболее целесообразным является применение НМГ.

В исследовании, в ходе которого НМГ использовали амбулаторно, больных с тромбоэмболическими осложнениями условно разделили на 2 группы. Выяснилось, что использование непрямых антикоагулянтов менее эффективно, а применение прямых антикоагулянтов позволяет на 52% снизить риск развития повторных тромбозов. У пациентов с распространенными опухолями, имеющих минимальные шансы на выживание, состояние здоровья не ухудшилось даже в результате использования гепарина. Торможение атерогенеза и антипролиферативные действия гепарина в эксперименте достоверно не подтвердились.

Сравнить эффективность НМГ и нефракционированного гепарина (НГ) мы смогли в ходе очередного клинического исследования, в котором приняли участие пациенты с распространенными опухолевыми заболеваниями, но не имеющие тромбозов и эмболий. Общая выживаемость имела положительную тенденцию. В ходе эксперимента была выдвинута гипотеза, что гепарин не имеет антиметастатического действия у больных с обширными метастазами. Параллельно было доказано специфическое повышение уровня общей выживаемости онкологических больных, в схему лечения которых был включен НМГ по сравнению с группой пациентов, получавших НГ. Такой клинический эффект можно попытаться объяснить с биохимической точки зрения. НМГ связываются с белками плазмы и эндотелием значительно слабее, а меньшая фиксация на макрофагах объясняет снижение их разрушения в печени по сравнению с НГ. Надежно предсказуемый антикоагулянтный эффект позволяет назначать НМГ в стандартных дозировках без лабораторного контроля свертывания, за исключением больных с почечной недостаточностью или с низкой массой тела.

В исследованиях на животных НМГ вызывал меньше геморрагических осложнений по сравнению с НГ, и этому есть несколько объяснений. Во-первых, за счет более слабого связывания с тромбоцитами он вызывает меньшее повреждение их функций. Во-вторых, в отличие от НГ, НМГ не повышает проницаемости сосудов. В-третьих, вследствие сниженного связывания с эндотелием и фактором Виллебранда НМГ в меньшей степени влияет на взаимодействие тромбоцит – сосудистая стенка.

Таким образом, использование НМГ не требует лабораторного контроля, что делает их применение удобным не только для профилактики, но и лечения венозных тромбозов у амбулаторных пациентов; это особенно важно для улучшения качества жизни онкологических больных. Однако следует помнить, что различные НМГ имеют разный клинический эффект, а их профили безопасности и эффективности не могут быть полностью экстраполированы от одного препарата к другому.

Профилактика тромбоэмболических осложнений

Прежде чем рассмотреть профилактические мероприятия, отметим, что оперативные вмешательства у больных с неоплазиями увеличивают вероятность тромбоэмболических осложнений. Длительная иммобилизация больных, вызывающая стаз крови и выброс тканевого тромбопластина в кровоток при иссечении тканей, значительно активирует систему свертывания. По мнению некоторых специалистов, операции с промежуточным или низким риском тромбозов или тромбоэмболий у больных с опухолями следует относить к категории высокого риска этих осложнений, сопоставимого с ортопедическими вмешательствами. Для этой группы пациентов стандартом считается профилактическое применение гепарина.

Больные с опухолевыми заболеваниями, у которых уже отмечались тромбозы, имеют крайне высокий риск рецидивов этих осложнений, поэтому им часто проводят вторичную противотромботическую профилактику. При этом терапию, как правило, начинают с применения гепарина и в дальнейшем, если есть необходимость продолжительного поддержания гипокоагуляционного состояния крови, назначают непрямые антикоагулянты перорально. Эта методика хорошо зарекомендовала себя у больных, не имеющих опухолей, с высоким риском тромбозов. В то же время больные с неоплазиями представляют собой особую группу с точки зрения как эффективности, так и токсичности стандартных методов лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений. Общая эффективность первичной и вторичной противотромботической профилактики у них, как правило, ниже, а частота геморрагических осложнений выше, чем у больных в общей популяции. Профилактическое назначение непрямых антикоагулянтов у больных с неоплазиями менее эффективно.

Кроме того, терапия непрямыми антикоагулянтами может осложняться лекарственными взаимодействиями, а рвота, нарушения питания и опухолевое или метастатическое поражение печени приводят к непредсказуемым колебаниям концентрации этой группы препаратов. Необходимость экстренных оперативных вмешательств повышает риск осложнений в связи с противосвертывающим эффектом, сохраняющимся 2-3 дня после отмены непрямых антикоагулянтов. Проведение химиотерапии, осложняющейся тромбоцитопенией и диктующей необходимость прерывания противосвертывающей терапии, требует постоянного лабораторного контроля уровня гипокоагуляции, что не всегда удобно у больных с ограниченным венозным доступом. Альтернативой непрямым антикоагулянтам могут стать НМГ, которые имеют благоприятный профиль лекарственных взаимодействий и могут эффективно применяться у больных, резистентных к терапии антивитаминами К. Можно сделать вывод о большей эффективности НМГ в профилактике повторных тромбоэмболических осложнений у больных с опухолевыми заболеваниями по сравнению с непрямыми антикоагулянтами без повышения риска геморрагических осложнений.

Таким образом, рак является явным фактором риска развития тромбоэмболических осложнений у больных. Повторные тромбозы и тромбоэмболии чаще встречаются у больных с онкологическими заболеваниями. Больным с неоплазиями нужна более длительная послеоперационная антикоагулянтная терапия по сравнению с пациентами, не имеющими опухолевых заболеваний. В профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с неоплазиями достигнуты существенные успехи, и продолжающиеся научные исследования еще раз подтверждают взаимосвязь между биологией опухоли и системой гемостаза.

Читайте также: