Пробластомные факторы усиливающие рост опухоли все кроме

1. Фактор роста опухоли, продуцируемый макрофагами.

2. Интерлейкин 2.

3. Интерлейкин 6.

5. Фактор роста сосудистого эндотелия.

6. Нарушение созревания Т-киллеров

7. Нарушение функции антигенпредставляющих клеток.

Антигены, ассоциированные с опухолью

Превращение нормальной клетки в опухолевую сопровождается появлением новых антигенов на ее поверхности, по которым иммунная система начинает распознавать опухоль. Антигены часто специфичны для конкретного вида опухоли (что позволяет в последнее время разрабатывать вакцины против некоторых видов рака). Данные специфические антигены могут быть обнаружены в крови на ранних стадиях рака. К таким видам рака относятся:

· Рак предстательной железы

· Опухоль мочевого пузыря

· Плоскоклеточный рак легкого, пищевода, прямой кишки

· Рак поджелудочной железы

· Рак молочной железы

Часть антигенов могут экспрессироваться на нормальных клетках в эмбриональном периоде, но могут также появляться при развитии рака. Сюда относятся следующие антигены:

· Альфа-фетопротеин - первичный рак печени, герминативные опухоли яичка, рак предстательной железы, цирроз печени.

· Раковоэмбриональный - рак толстой кишки, поджелудочной железы.

· Бета-хорионический гонадотропин - трофобластические опухоли матки, яичников, яичек.

При иммунотерапии опухолей следует учитывать, что на онкологического больного действует много иммуносупрессивных факторов: стресс; операционная травма; наркоз; возраст; степень радикального удаления опухоли; химиотерапия; лучевая терапия; степень нарушения питания.

Поэтому нужно как поддерживать нарушенную иммунную систему, так и осуществлять иммунотерапию против собственно опухоли. Необходимо учитывать степень действия этих факторов и стадию рака при назначении терапии. В любом случае необходим постоянный иммуномониторинг. До операции назначаются иногда иммуномодуляторы широкого спектра действия, после операции проводится назначение длительных курсов иммуномодуляторов (с учетом результатов обследования иммунного статуса больного).

Собственно опухоли подвергаются следующим видам иммунотерапии:

1. Использование цитокинов: а) интерлейкина 2; б) интерферонов; в) комбинации цитокинов (ИЛ-2 + гамма-ИНФ; ИЛ-2 + ИЛ-4 + ИЛ-12; ФНО + ИЛ-2. Цитокины имеют различные побочные эффекты, прежде всего депрессивные. Могут применяться в комбинации с цитостатиками.

2. Использование иммуноцитов: а) лимфокинактивированных клеток (ЛАК); б) ЛАК + цитокинов; в) лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (ЛИО); г) аутолимфоцитотерапии.

3. Аппликационное применение: ЛАК с малыми дозами цитокинов.

4. Введение иммунодоминантного опухолевого пептида в антигенпредставляющие клетки.

5. Превращение опухолевой клетки в антигенпредставляющую с помощью трансфекции генов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, гамма-ИНФ и В7.1.

Доказана эффективность иммунотерапии при следующих видах рака:

· рак прямой кишки;

· саркома мягких тканей.

Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей, так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний.

Канцерогенез — сложный многоэтапный процесс, ведущий к глубокой опухолевой реорганизации нормальных клеток организма. Из всех предложенных к настоящему моменту теорий канцерогенеза,мутационная теория заслуживает наибольшего внимания. Согласно этой теории, опухоли являются генетическими заболеваниями, патогенетическим субстратом которых является повреждение генетического материала клетки (точечные мутации, хромосомные аберрации и т. п.). Повреждение специфических участков ДНК приводит к нарушению механизмов контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток и, в конце концов, к возникновению опухоли.

фактор некроза опухолей (ФНО);

2. Факторы имунорезистентности опухоли способствуют сопротивлению антибластомным факторам со стороны самой опухоли:

Слабая иммунногенность опухолевых антигенов.

Модификации антигенов опухоли.

Селекция иммунологически устойчивых клеток в опухоли.

Выделение растворимых опухолевых антигенов.

Экспрессия на поверхности опухолевых клеток рецепторов к различным ростовым факторам.

Приобретение резистентности к апоптозу: потеря рецептора к ФНО, появление на мембране FasL.

Продукция опухолевыми клетками ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО.

3. Пробластомные факторы, подавляющие иммунитет:

Супрессивные вещества, продуцируемые лимфоцитами и макрофагами.

Циркулирующие иммунные комплексы.

Трансформирующий фактор роста бета (TGFbeta), подавляющий продукцию цитокинов (ИЛ-12) и созревание Т-киллеров

4. Пробластомные факторы, усиливающие рост опухоли.

Фактор роста опухоли, продуцируемый макрофагами.

Фактор роста сосудистого эндотелия.

Нарушение созревания Т-киллеров

Нарушение функции антигенпредставляющих клеток.

Антигены, ассоциированные с опухолью

Рак предстательной железы

Опухоль мочевого пузыря

Плоскоклеточный рак легкого, пищевода, прямой кишки

Рак поджелудочной железы

Рак молочной железы

Альфа-фетопротеин - первичный рак печени, герминативные опухоли яичка, рак предстательной железы, цирроз печени.

Раковоэмбриональный - рак толстой кишки, поджелудочной железы.

Бета-хорионический гонадотропин - трофобластические опухоли матки, яичников, яичек.

Собственно опухоли подвергаются следующим видам иммунотерапии:

Использование цитокинов: а) интерлейкина 2; б) интерферонов; в) комбинации цитокинов (ИЛ-2 + гамма-ИНФ; ИЛ-2 + ИЛ-4 + ИЛ-12; ФНО + ИЛ-2. Цитокины имеют различные побочные эффекты, прежде всего депрессивные. Могут применяться в комбинации с цитостатиками.

Использование иммуноцитов: а) лимфокинактивированных клеток (ЛАК); б) ЛАК + цитокинов; в) лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (ЛИО); г) аутолимфоцитотерапии.

Аппликационное применение: ЛАК с малыми дозами цитокинов.

Введение иммунодоминантного опухолевого пептида в антигенпредставляющие клетки.

Превращение опухолевой клетки в антигенпредставляющую с помощью трансфекции генов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, гамма-ИНФ и В7.1.

Доказана эффективность иммунотерапии при следующих видах рака:

рак прямой кишки;

саркома мягких тканей.

Генетические аспекты канцерогенеза

Генетический аппарат клеток обладает сложной системой контроля деления, роста и дифференцировки клеток. Изучены две регулирующие системы, оказывающие кардинальное влияние на процессклеточной пролиферации.

Протоонкогены это группа нормальных генов клетки, оказывающих стимулирующее влияние на процессы клеточного деления, посредством специфических продуктов их экспрессии. Превращение протоонкогена в онкоген (ген, определяющий опухолевые свойства клеток) является одним из механизмов возникновения опухолевых клеток. Это может произойти в результате мутации протоонкогена с изменением структуры специфического продукта экспрессии гена, либо же повышением уровня экспрессии протоонкогена при мутации его регулирующей последовательности (точечная мутация) или при переносе гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации). При различных онкологических заболеваниях регистрируется значительное повышение активности этих генов (рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря и т. д.).

Функции генов-супрессоров противоположны функциям протоонкогенов. Гены-супрессоры оказывают тормозящее влияние на процессы клеточного деления и выхода из дифференцировки. Доказано, что в ряде случаев инактивация генов-супрессоров с исчезновением их антагонистического влияния по отношению к протоонкогенам ведет к развитию некоторых онкологических заболеваний. Так, потеря участка хромосомы, содержащего гены-супрессоры, ведет к развитию таких заболеваний, как ретинобластома, опухоль Вильмса и др.

Таким образом, система протоонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференцировки. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью — теория, предложенная Кристофом Лингауром и Бертом Фогельштейном. Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли утверждает, что причиной опухолевой трансформации клетки может быть анеуплоидия (изменение числа хромосом или потеря их участков), являющаяся фактором повышенной нестабильности генома. По мнению некоторых ученых, ещё одной причиной возникновения опухолей мог бы быть врождённый или приобретённый дефект систем репарации клеточной ДНК. В здоровых клетках процесс репликации (удвоения) ДНК протекает с большой точностью благодаря функционированию специальной системы исправления пострепликационных ошибок.

Канцерогенные факторы

На данный момент известно большое количество факторов, способствующих развитию канцерогенеза:

Химические факторы

Вещества ароматической природы (полициклические и гетероциклические ароматические углеводороды, ароматические амины), некоторые металлы и пластмассы обладают выраженным канцерогенным свойством благодаря их способности реагировать с ДНК клеток, нарушая ее структуру (мутагенная активность). Канцерогенные вещества в больших количествах содержатся в продуктах горения автомобильного и авиационного топлива, в табачных смолах. При длительном контакте организма человека с этими веществами могут возникнуть такие заболевания, как рак легкого, рак толстого кишечника и др. Известны также эндогенные химические канцерогены (ароматические производные аминокислоты триптофана), вызывающие гормонально зависящие опухоли половых органов.

Физические факторы

Солнечная радиация (в первую очередь ультрафиолетовое излучение) и ионизирующее излучение также обладает высокой мутагенной активностью. Так, после аварии Чернобыльской АЭС отмечено резкое увеличение заболеваемости раком щитовидной железы у людей, проживающих в зараженной зоне. Длительное механическое или термическое раздражение тканей также является фактором повышенного риска возникновения опухолей слизистых оболочек и кожи (рак слизистой рта, рак кожи, рак пищевода).

Биологические факторы

Доказана канцерогенная активность вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки , вируса гепатита B в развитии рака печени, ВИЧ — в развитии саркомы Капоши. Попадая в организм человека, вирусы активно взаимодействуют с его ДНК, что в некоторых случаях вызывает трансформацию собственных протоонкогенов человека в онкогены. Геном некоторых вирусов (ретровирусы) содержит высокоактивные онкогены, активирующиеся после включения ДНК вируса в ДНК клеток человека.

Иммунитет против опухолей у человека имеется, именно он предотвращает развитие раковых заболеваний, в то время как количество факторов, которые могут их вызвать, очень велико. Страдания онкологических больных часто вызваны именно иммунной реакцией организма, как и при других болезнях. В то же время применение иммунотерапии при онкологических заболеваниях не всегда дает положительный эффект и иногда наоборот, способствует росту опухоли. Это связано со сложностью иммунной реакции организма на опухоль. Ряд иммунных реакций, наоборот, способствуют развитию опухоли, и ее рост объясняется смещением равновесия между факторами иммунного надзора и пробластомными факторами.

В целом можно выделить четыре группы иммунных факторов, влияющих на опухоль:

1. Антибластомные, подавляют опухоль:

Т-лимфоциты киллеры;
ЕК- и К-клетки;
активированные макрофаги.

специфические антитела;
интерлейкин 1;
интерлейкин 2;
фактор некроза опухолей (ФНО);
интерфероны.

2. Факторы имунорезистентности опухоли (способствуют сопротивлению антибластомным факторам со стороны самой опухоли:

Слабая иммунногенность опухолевых антигенов.
Модификации антигенов опухоли.
Селекция иммунологически устойчивых клеток в опухоли.
Выделение растворимых опухолевых антигенов.
Экспрессия на поверхности опухолевых клеток рецепторов к различным ростовым факторам.
Приобретение резистентности к апоптозу: потеря рецептора к ФНО, появление на мембране FasL.
Продукция опухолевыми клетками ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО.

3. Пробластомные факторы, подавляющие иммунитет:

Супрессивные вещества, продуцируемые лимфоцитами и макрофагами.
Блокирующие антитела.
Циркулирующие иммунные комплексы.
Простагландины ПГЕ2.
Интерлейкин 10.
Трансформирующий фактор роста бета (TGFbeta), подавляющий продукцию цитокинов (ИЛ-12) и созревание Т-киллеров

4. Пробластомные факторы, усиливающие рост опухоли.

Фактор роста опухоли, продуцируемый макрофагами.
Интерлейкин 2.
Интерлейкин 6.
Гамма-интерферон.
Фактор роста сосудистого эндотелия.
Нарушение созревания Т-киллеров
Нарушение функции антигенпредставляющих клеток.

Рак предстательной железы
Опухоль мочевого пузыря
Плоскоклеточный рак легкого, пищевода, прямой кишки
Рак поджелудочной железы
Рак яичников
Рак молочной железы

Альфа-фетопротеин - первичный рак печени, герминативные опухоли яичка, рак предстательной железы, цирроз печени.
Раковоэмбриональный - рак толстой кишки, поджелудочной железы.
Бета-хорионический гонадотропин - трофобластические опухоли матки, яичников, яичек.

Собственно опухоли подвергаются следующим видам иммунотерапии:

Использование цитокинов: а) интерлейкина 2; б) интерферонов; в) комбинации цитокинов (ИЛ-2 + гамма-ИНФ; ИЛ-2 + ИЛ-4 + ИЛ-12; ФНО + ИЛ-2. Цитокины имеют различные побочные эффекты, прежде всего депрессивные. Могут применяться в комбинации с цитостатиками.
Использование иммуноцитов: а) лимфокинактивированных клеток (ЛАК); б) ЛАК + цитокинов; в) лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (ЛИО); г) аутолимфоцитотерапии.
Аппликационное применение: ЛАК с малыми дозами цитокинов.
Введение иммунодоминантного опухолевого пептида в антигенпредставляющие клетки.
Превращение опухолевой клетки в антигенпредставляющую с помощью трансфекции генов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, гамма-ИНФ и В7.1.

Доказана эффективность иммунотерапии при следующих видах рака:

меланома;
рак почки;
неходжкинская лимфома;
волосатоклеточный лейкоз;
рак прямой кишки;
рак яичника;
глиома;
саркома мягких тканей.

Сегодня ни у кого не вызывает сомнений тот факт, что иммунные механизмы играют в организме важную роль задолго до появления клинически определяемой опухоли и продолжают играть не менее важную роль после избавления от нее.

Этот постулат привел к тому, что до настоящего времени в медицинских и немедицинских кругах бытует мнение, согласно которому:

в организме опухолевого больного развивается тотальная иммуносупрессия;
опухолевому больному необходимо проводить иммунотерапию.

Однако в действительности все не так просто. Сейчас установлено, что: 1) тотальной иммуносу-прессии у больных с опухолью нет; 2) иммунотерапия подчас дает обратный эффект, способствуя росту опухоли.

Как же разобраться в том громадном фактическом материале, который сегодня накоплен по им-муноонкологии?

Важный вклад в развитие иммуноонкологии в Украине внесли акад. Р. Е. Кавецкий, проф. Н. М. Бережная, Ю. А. Гриневич.

Выяснено, что опухоль формируется и растет под влиянием противоположно направленных, но не взаимоисключающих иммунных реакций. Динамика опухолевого роста определяется равновесием между факторами иммунного надзора с одной стороны, и пробластомными факторами, способствующими росту опухоли, – с другой.

Впервые на феномен сложного механизма взаимодействия опухоли и организма-хозяина обратил внимание американский ученый Прен в 1971 г.

В настоящее время различают четыре группы факторов, участвующих в развитии опухоли:

антибластомные;
имунорезистентности опухоли;
пробластомные, подавляющие иммунитет;
пробластомные, усиливающие рост опухоли.

Прежде всего, следует сказать, что иммунная система реагирует на появление опухолевой ткани и развивает нормальный иммунный ответ, формируя антибластомные иммунные факторы.

Антибластомные иммунные факторы

Т-лимфоциты киллеры;
ЕК- и К-клетки;
активированные макрофаги.

специфические антитела;
интерлейкин 1;
интерлейкин 2;
фактор некроза опухолей (ФНО);
интерфероны.

Однако развивающаяся опухоль постоянно ускользает от иммунного надзора, чему способствуют факторы иммунорезистентности опухоли.

Факторы иммунорезистентности опухоли
Слабая иммуногенность опухолевых антигенов.
Постоянная модификация антигенов.
Селекция иммунологически устойчивых клеток.
Потеря экспрессии антигенов системы HLA класса I.
Выделение растворимых опухолевых антигенов.
Экспрессия на поверхности опухолевых клеток рецепторов к различным ростовым факторам.
Приобретение резистентности к апоптозу: потеря рецептора к ФНО, появление на мембране FasL.
Продукция опухолевыми клетками ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО.

Более того, на определенном этапе развития опухоли иммунная система хозяина начинает выделять пробластомные факторы, которые: а) подавляют иммунитет; б) способствуют усилению роста опухоли.

Пробластомные факторы, подавляющие иммунитет

Супрессивные вещества, продуцируемые лимфоцитами и макрофагами.
Блокирующие антитела.
Циркулирующие иммунные комплексы.
Простагландины ПГЕ2.
Интерлейкин 10.
Трансформирующий фактор роста бета (TGFbeta), подавляющий: а) продукцию цито-кинов (ИЛ-12); б) созревание Т-киллеров; в) экспрессию рецепторов к цитокинам.

Пробластомные факторы, усиливающие рост опухоли

Фактор роста опухоли, продуцируемый макрофагами.
Интерлейкин 2.
Интерлейкин 6.
Гамма-интерферон.
Фактор роста сосудистого эндотелия.
Иммунодефицитное состояние: а) нарушение созревания Т-киллеров; б) нарушение функции антиген представляющих клеток.

Новое исследование ученых из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе позволили открыть ранее неизвестный молекулярный механизм, который показывает влияние холестерина на рост опухоли в человеческом организме.

Итоги исследования опубликованы в журнале Cell Stem Cell. Они говорят о том, что повышение уровня холестерина увеличивает пролиферацию (разрастание) раковых клеток, и тем самым ускоряет рост опухолей.

- Мышам из первой на протяжении всего эксперимента постепенно увеличивали уровень холестерина, добавляя в их диету продукты с высоким содержанием холестерина.

- А грызунам из второй изменили определенный ген (который контролирует фосфолипиды, основной тип жира клеточных стенок), что позволило запустить механизм усиленной выработки холестерина.

И оказалось, что чем сильнее повышалось количество холестерина в организме, тем сильнее разрастались и увеличивались клетки тканей кишечника.

Но главное - скорость образования опухоли увеличивалась пропорционально! Оба способа повышения уровня холестерина - как диетический, так и генетический - заставили кишечные стволовые клетки грызунов делиться и размножаться быстрее в десятки раз.

Он и его коллеги считают, что полученные результаты могут проложить путь к новым методам лечения желудочно-кишечных заболеваний, и особенно рака толстой кишки.

Выяснилось, что пациенты с более агрессивным раком простаты ежедневно употребляют больше калорий и холестерина Фото: EAST NEWS

При этом ученые обращают внимание на то, что итоги исследования ни в коем случае не означают, что человечество должно отказаться от холестерина совсем.

Во-первых, это нереально: холестерин производится собственно организмом, а только потом уже попадает с продуктами питания - мясом, молоком, сыром, яйцами и так далее.

А во-вторых: холестерин в определенных дозах и в правильной форме необходим для производства витамина Д, гормонов, соединений, которые помогают пищеварению, а также для образования клеточных стенок.

В свою очередь, противоопухолевая диета богата креветками и другие морепродуктами, обезжиренной "молочкой" и умеренным количеством постного мяса.

Советует доктор: 10 продуктов для снижения уровня холестерина

Шерин Леман, сертифицированный врач, член Американского общества по питанию и Академии питания и диетологии, рекомендует: "Начните свой день с еды из цельного зерна, и на протяжении всего дня добавляйте в рацион свежие фрукты и овощи, орехи, семена и бобовые. Красное мясо ешьте реже и избегайте добавленного сахара и чрезмерно обработанных пищевых продуктов. Это будет отличный старт" (читать дальше)

Начните свой день с еды из цельного зерна, и на протяжении всего дня добавляйте в рацион свежие фрукты и овощи, орехи, семена и бобовые. Фото: GLOBAL LOOK PRESS

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ ПО ТЕМЕ:

Пять мифов о холестерине, которые опровергнуты новыми научными исследованиями

Естественное развитие большинства злокачественных новообразований проходит через четыре главные фазы: малигнизацию (трансформацию) клеток-мишеней, рост малигнизированных клеток, местную инвазию и развитие дистантных метастазов.

Относительная автономность роста опухолей

Одним из кардинальных свойств опухолей является автономность роста — относительная независимость опухоли от воздействия регуляторных систем организма опухоленосителя и приобретение ею способности к самоуправлению.

При аутокринном механизме клетки опухоли могут одновременно секретировать сигналы для пролиферации и рецепторы для них, что позволяет делящимся клеткам неоплазмы не реагировать на внешние регуляторные влияния организма и быть независимыми от них.

Паракринный механизм связан с секрецией факторов роста опухолевыми клетками и действием их на соседние клетки. Более того, в опухолевых клетках может осуществляться синтез цитокинов и факторов роста и воспринимающих их рецепторов, не характерных для нормальных гистогенетических предшественников.

В то же время автономность роста опухоли относительна. Опухолевые клетки для своей жизнедеятельности должны получать из кровотока питательные вещества и кислород, что делает невозможным их существование вне связи с организмом.

Кроме того, они испытывают постоянное влияние со стороны окружающих нормальных клеток, элементов экстрацеллюлярного матрикса стромы. иммунной, эндокринной и нервной систем. Известно также, что на прогрессирование заболевания влияет пол и возраст больного, У молодых рост и развитие опухопи происходит намного быстрее, чем у пожилых; по частоте заболеваемости рак желудка преобладает у мужчин, а меланома кожи — у женщин и т.д.

Кинетика опухолевых клеток

Скорость роста каждой конкретной опухоли индивидуальна и определяется тремя основными параметрами: продолжительностью клеточного цикла, величиной пролиферативного пула (т.е. числом способных делиться кпеток в опухоли) и уровнем преобладания воспроизведения клеток над их потерей.

Размножение клеток в норме осуществляется путем деления. Время, за которое происходит удвоение клетки и осуществляется полноценная передача генетической информации, называют клеточным циклом (циклом деления), или кинетикой клетки.

Клеточный цикл состоит из двух этапов. Более продолжительный из них — интерфаза. Она занимает до 99% всего времени цикла деления клетки и состоит из трех периодов: G1, G2 и S. Во время интерфазы клетка обладает высокой синтетической активностью и занята воспроизведением своих компонентов.

Затем следует короткий период — митоз (М), во время которого завершается процесс разделения на две дочерние клетки. Клетки, возникающие в результате митотических делений и образующие живой организм, называют соматическими. Основные периоды клеточного цикла показаны на рисунке 6.1.

Рис. 6.1. Схема фаз нормального клеточного цикла [по Вольпе П., 1979 с изменениями].

Первая фаза цикла деления — пресинтетический период или G1-период, наступает поспе митоза и составляет около половины всего жизненного цикла клетки. В этот период происходит интенсивное увеличение цитоплазмы клетки, синтезируются и накапливаются вещества, необходимые для репликации (самовоспроизведения) ДНК. В позднем G1-периоде часть клеток могут выходить из клеточного цикла, дифференцироваться и переходить к выполнению своих функций.

Эти клетки, выполнив свою функцию, в конечном счете погибают. Однако как исключение существуют ткани, в которых специализированные клетки могут возвращаться в клеточный цикл, например клетки печени. Такой клеточный цикл называется продленным.

Опухолевые клетки также способны выходить из клеточного цикла, находиться в фазе покоя и вновь возвращаться в клеточный цикл, сохраняя способность к дальнейшему делению.

Вторая фаза — S-период или синтетический, составляет до 30% продолжительности цикла и характеризуется удвоением числа хромосом, в результате чего плоидность клетки возрастает до четырех. При входе в эту фазу клетка всегда проходит и все последующие стадии цикла деления.

Третья фаза — постсинтетический период или G2-период, когда клетка готовится к митозу. В ней происходит интенсивный синтез цитоплазматических белков и белков, связанных с ДНК. G2-период занимает около 19-20% продолжительности всего цикла.

Митоз, или фаза М, — самый короткий по продолжительности период, занимающий примерно 1% времени всего цикла.

В этой фазе в тетраплоидной клетке (общее число хромосом 4n) каждая хромосома разделяется вдоль по длине, образуя две копии (сестринские хроматиды), ядро раздваивается, а цитоплазма делится пополам, и в результате образуются две дочерние клетки. Каждая дочерняя клетка после митоза содержит по две копии каждой хромосомы. Эти копии называются гомологичными хромосомами.

Общее число хромосом в клетке, известное как диплоидный набор, обозначают 2n. Митотическое деление гарантирует постоянство набора хромосом в соматических клетках. Что касается продолжитепьности клеточного цикла, то в норме она варьирует в разных клетках. По классическим представлениям фазы цикла относительно стабильны по продолжительности (в среднем, G1 — 8 ч; S — 6 ч: G2 — 4 ч; М — до 2 ч), а весь цикл занимает у клеток млекопитающих, в среднем, около 20 ч (рис 6.1).

Следует сказать, что одним из ведущих механизмов действия современных противоопухолевых химиопрепаратов является избирательное воздействие на определенные структуры клетки в разные фазы клеточного цикла. Фазовозависимость цитостатиков обязательно учитывается при проведении химиотерапии.

В опухолевых клетках имеются те же фазы, что и в нормальных. Иногда при злокачественном росте встречается прямое деление — амитоз, когда клетка делится без разрушения ядра и ядрышек.

Кишки большинства опухолей обладают такой же и даже большей продолжительностью клеточного цикла, чем клетки нормальных, быстро обновляющихся тканей. Об этом убедительно говорят авторадиографические исследования. Не существует ни одной опухоли, клетки которой достигали бы скорости размножения нормальных костно-мозговых клеток или клеток покровного эпителия кишечника.

Здесь следует отметить, что, к сожалению, более высокий уровень пролиферации клеток в нормальных тканях, чем в некоторых опухолях, является существенным препятствием для их успешного химиолучевого лечения.

Изучение опухолей показало, что их клональный характер не означает одинаковости всех их клеток, особенно — в отношении клеточного цикла. Клеточный состав опухоли обычно представлен необратимо постмитотическими клетками (составляют от 30 до 70% всех клеток опухоли), т.е. не способными делится, вплоть до момента гибели; покоящимися клетками (законсервированы в фазе G0), способными снова войти в митотический цикл (стволовые опухолевые клетки) и клетками с различной продолжительностью фазы G1, составляющие пролиферирующий пул опухолевых клеток и относящиеся к фракции роста (рис. 6.2).

Рис. 6.2. Клеточный состав типичной опухоли [Cajano А. и соавт., 1972].
I — необратимо посмитотические клетки;
II — покоящиеся клетки (способны снова войти в митотический цикл);
Ill — клетки в митотическом цикле с различной продолжительностью фазы G1

Темп роста новообразования и определяется в основном величиной фракции роста. На ранних, субмикроскопических стадиях опухолевого роста подавляющее большинство злокачественных клеток находится в цикле, составляя пролиферативный пул или фракцию роста.

По мере роста опухоли клетки во все более увеличивающемся количестве покидают этот пул вследствие потерь или возвращения в фазу G0. Поэтому ко времени клинического обнаружения опухоли большинство ее клеток не находится в репликационном пуле.

В тоже время многие опухоли, например рак толстой кишки или молочной железы, имеют небольшие фракции роста. Наилучшим, хоть и грубым морфологическим выражением темпа роста опухоли (пролиферативной активности) является частота митозов или митотический индекс (доля митозов в исследуемой популяции клеток).

Их можно оценить просто по количеству фигур митоза в единице площади гистологического среза опухолевой ткани, с помощью проточной цитометрии или методом авторадиографии с меченым предшественником ДНК — Н-тимидином.

Общеизвестно, что от величины фракции роста опухолевых клеток зависит чувствительность новообразования к химиотерапии. Поскольку большинство цитостатиков действуют на клетки, активно синтезирующие ДНК, нетрудно понять, почему опухоли, содержащие, скажем, 5% своих клеток в репликационном пуле, являются медленно растущими, но относительно устойчивыми к химиотерапии.

И напротив, агрессивные, быстро растущие опухоли (лимфомы и др.), имеющие большой пуп делящихся клеток, подчас буквально тают на глазах под влиянием химиотерапии, и лечение может оказаться эффективным.

Среди опухолевых клеток особого внимания заслуживают сравнительно небольшая часть клеток, которые можно охарактеризовать, как опухолевые стволовые клетки (tumor stem cells). Они способны длительное время существовать в организме вне митотического цикла, в периоде относительного покоя и называются еще покоящиеся (G0), клоногенные клетки.

Однако, под влиянием каких-либо стимулов, эти клетки могут выходить из стагнированного состояния, вступать в клеточный цикл и неограниченно делиться, пополняя пуп пролиферирующих клеток, потомство которых расселяется и колонизирует новые участки тканей.

Уровень воспроизведения опухолевых клеток и клеточные потери. Во взрослом организме количество клеток постоянно, так как количество новообразованных и утратившихся тонко и надежно сбалансировано. При развитии опухолей происходит нарушение этого баланса.

Однако по мере увеличения размеров опухоли темп роста снижается, клеточная пролиферация замедляется, клеточные потери увеличиваются вследствие иммунного воздействия и недостаточного кровоснабжения. При этом доминирующий фактор клеточных потерь — ишемический некроз.

Основными причинами возникновения очагов некроза являются уменьшение по мере роста функционирующей сосудистой сети на единицу объема опухоли и сосудистый стаз. Поэтому доля некротизированных клеток по мере увеличения размеров опухоли всегда увеличивается.

Таким образом, темп роста злокачественных новообразований определяется в основном величиной фракции роста (пулом пропиферирующих клеток) и показателем преобладания воспроизведения клеток над их потерей. В некоторых случаях, особенно с относительно большой фракцией роста, это преобладание велико и приводит к быстрому увеличению массы опухоли, а в других случаях оно весьма незначительно.

Так, в карциномах желудочно-кишечного тракта воспроизведение клеток превышает их потерю примерно лишь на 10% и они имеют тенденцию к гораздо более медленному росту.

Инфильтративный рост опухолей

Инфильтративный (инвазивный) рост (от лат. infiltratio — проникновение) заключается в прямом проникновении (прорастании) опухолевых клеток в окружающие ткани и является одним из основных свойств злокачественности.

В отличие от злокачественных, для доброкачественных опухолей характерен экспансивный рост, т.е. при росте они сдавливают и раздвигают (отодвигают) окружающие нормальные ткани.

При этом сдавленные опухолью элементы окружающей ткани атрофируются, но их количество нарастает и образует вокруг опухоли подобие капсулы (псевдокапсула), В тоже время и некоторые злокачественные опухоли (рак почки, околощитовидной железы, фибросаркома) также растут экспансивно.

Артерии обычно не подвергаются инфильтрирующему росту, так как имеющиеся в их стенке эластин и коллагеновые волокна оказывают значительное сопротивление опухолевым клеткам. Высказывается предположение, что резистентности артерий способствует и высокое внутрисосудистое давление.

Понятно, что вследствие инвазивного роста опухоли прорастают в окружающие анатомические структуры и органы и вызывают нарушения соответствующих функций. Именно эти патогенетические особенности злокачественного роста лежат в основе развития вторичных симптомов и клинических феноменов новообразований.

Кроме того, инвазивный рост является обязательным компонентом метастатического каскада: диссеминации опухолевых клеток по организму предшествует их инвазия из первичного очага в окружающие ткани.

Макроскопические формы рака зависят от того, в каком направлении происходит распространение опухолевой массы: в толщу органа (эндофитная) или за его пределы в виде выбухающего узла (экзофитная) (рис. 6.3).

Рис. 6.3. Основные клинико-морфологические формы роста опухолей.

Экзофитная форма — новообразование имеет вид узла, который выступает в просвет полого органа, или распространяется в толще паренхиматозного, или выступает над поверхностью тела и довольно четко отграничен от здоровых тканей. При этом граница опухоли от видимого ее края составляет около 1 см. Независимо от формы роста раковая опухоль характеризуется склонностью к распаду и изъязвлению, что объясняется особенностями ее кровоснабжения.

Экзофитные опухопи при распаде приобретают вид блюдца — язвы с выступающими, подрытыми в виде валика краями. Такие опухоли называют блюдцеобразными. Экзофитные опухоли в паренхиматозных органах представляют собой округлые узлы, при наружном осмотре они обычно не видны.

При длительном росте из-за особенностей кровоснабжения в центре опухолей происходит распад. Такие формы экзофитных опухолей паренхиматозных органов получили название полостных. По характеру происходящих процессов они аналогичны блюдцеобразным ракам полых органов, но по внешнему виду довольно далеки от них.

Эндофитная форма — раковые клетки распространяются преимущественно в пределах стенки органа. В этих случаях стенка или сам орган становятся толще и плотнее, границы опухоли четко не определяются, а микроскопически от видимого края опухоли распространяется приблизительно на 6 см.

Такой характер роста называют инфильтративным, а опухоль — эндофитным, или инфильтративным раком. Инфильтративный рост новообразования в паренхиматозных органах встречается редко и такая форма опухоли называется диффузной.

Обычно такие опухоли выделяют в качестве особых разновидностей, например в легком — перибронхиальная разветвленная и пневмониелодобная формы, в молочной железе — инфильтративно-отечная, маститоподобная и рожистоподобная формы, в печени — инфильтративная, рак-цирроз и т.д.

Инфильтративно рак протекает более злокачественно, отличается быстрым течением, ранним и бурным метастазированием и плохим прогнозом. При распаде эндофитного рака валикообразные края вокруг изъязвления не образуются, а такие опухоли называются язвенно-инфильтративными. Когда наблюдается сочетание экзо- и эндофитного компонентов опухоли, говорят смешанной форме опухолевого роста.

Делению на основные четыре формы рака (экзофитная, блюдцеобразная, инфильтративная и язвенно-инфильтративная) в наибольшей степени соответствуют новообразования желудочно-кишечного тракта. Рак наружных локализаций обычно имеет вид экзофитной или изъязвленной (соответствует блюдцеобразной) опухоли.

Кроме того, вышеназванным формам роста опухолей часто сопутствует так называемый оппозиционный или вовлекающий рост. Он характерен для воспаления, которое часто сопутствует опухолевому процессу, увеличивая объем и размеры опухоли.

Возможность наличия оппозиционного роста необходимо учитывать при планировании специального лечения, а подготовка к операции или лучевой терапии должна включать противовоспалительную и антибактериальную составляющую.

Формирование опухолевого узла из клональных потомков трансформированной клетки — это сложный процесс роста новообразования, на который влияет множество факторов. Среди них ведущими являются: кинетика (динамика) роста опухолевых клеток, опухолевая прогрессия и гетерогенность, а также ангиогенез в опухоли.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

Читайте также: