Причины опухолей теории канцерогенеза

Знать причину заболевания - иметь ключ к его излечению. Но не со всеми патологиями все так просто. Природа новообразований, злокачественных и доброкачественных, до сих пор не известна ученым досконально. Ее изучением непосредственно занимается онкология - наука, спецификой которой являются раковые заболевания: изучение, диагностика, лечение и профилактика. На сегодня в распоряжении ученых несколько теорий канцерогенеза. Иными словами - версий по зарождению и развитию раковой опухоли в организме. Давайте познакомимся с ними.

Канцерогенез - что это

Слово произошло от лат. cancerogenesis. Это сочетание двух понятий - "рак" + "развитие", "зарождение".

Отсюда определение - патологическое сложное явление, процесс как зарождения, так и дальнейшей прогрессии раковой опухоли. Заменяет понятие "онкогенез".

Стадии процесса

Наиболее распространенной является теория многоступенчатого канцерогенеза. Иными словами, раковая опухоль всегда развивается, проходя несколько определенных этапов, по одному и тому же алгоритму у всех организмов. Это следующие стадии:

  • Инициация. Другое название - опухолевая трансформация. Первый шаг - необратимое изменение генома соматической клеточной массы (мутация). Происходит очень быстро - счет ведется на минуты, часы. Измененная клетка долго может быть неактивной. Или же процесс на этом и вовсе обрывается.
  • Промоция. Взаимодействие между мутировавшей клеткой и факторами внутри организма. Остаются измененные частицы с высокой репродуктивной активностью. Это проявление основного фенотипа опухоли.
  • Прогрессия. Стадия характеризуется дополнительными изменениями генома, селекцией наиболее приспособленных клеточных клонов. Стадия морфологически явной раковой опухоли, что уже способна метастазировать, отличается инвазивным ростом.


Мутационная теория

Эта теория канцерогенеза в современном мире считается общепризнанной. Рак начинает развитие в организме с одной маленькой клетки. Что же с ней не так? В специфических участках ее ДНК начинают накапливаться мутационные процессы. Они влияют на процесс синтеза новых белков. Элементарная единица организма начинает вырабатывать новое, дефектное белковое вещество. А так как большинство клеток в организме обновляются исключительно делением, то данные хромосомные нарушения дефектной клетки организма наследуются дочерними. Те, в свою очередь, передают их новым при своем размножении. В организме появляется очаг раковой опухоли.

Основоположник мутационной теории канцерогенеза - германский ученый-биолог Т. Бовери. Само предположение было им высказано еще в 1914 году. Бовери заявил, что причина рака - хромосомные изменения в клетках.

На протяжении последующих лет его позицию поддержали коллеги:

  • А. Кнудсон.
  • Г. Мюллер.
  • Б. Фогельштейн.
  • Э. Фэрон.
  • Р. Уэйнберг.

Данные ученые на протяжении десятков лет находили доказательства факта, что онкологическое заболевание - это последствие клеточных генных мутаций.


Случайные мутации

Эта теория канцерогенеза по каким-то аспектам схожа с позицией Бовери и его единомышленников. Ее автор – ученый Л. Леб, сотрудник Вашингтонского университета.

Специалист утверждал, что, по средним показателям, в каждой клетке за всю ее жизнь мутация может возникнуть лишь в одном гене. Но в каких-то случаях их (мутаций) частота возрастает. Способствуют этому оксиданты, канцерогены (факторы среды, непосредственно вызывающие рак) или же нарушения процессов репарации и репликации самой ДНК.

Л. Леб доказывал, что рак - это следствие всегда огромного числа мутаций на одну клетку. Так, в среднем, их число должно достигать 10-100 тысяч! Но сам автор также признает, что как-то подтвердить или опровергнуть им заявленное очень сложно.

Таким образом, в данном случае онкогенез расценивают как следствие клеточных мутаций, обеспечивающих данной клетке преимущества при делении. Хромосомным перестройкам в рамках этой теории канцерогенеза, опухолей отводится уже побочное значение.


Ранняя хромосомная нестабильность

Авторами данной теории выступают ученые Б. Фогельштейн и К. Лингаур. Она относится к современным теориям канцерогенеза, провозглашена в 1997 году.

Ученые пришли к новой идее в результате практических исследований. Они обнаружили, что в злокачественном образовании прямой кишки заключено множество клеток именно с измененным числом хромосом. Это наблюдение позволило им утверждать, что ранняя хромосомная нестабильность приводит к мутационным процессам в онкогенах, онкосупрессорах.

Данная теория базируется на нестабильности генома. Этот фактор вкупе со всем известным естественным отбором может привести к появлению доброкачественного новообразования. Но иногда оно трансформируется в злокачественную опухоль, разрастающуюся метастазами.

Анеуплоидия

Еще одна заслуживающая внимания теория канцерогенеза. Ее автор - ученый П. Дюсберг, трудящийся в Калифорнийском университете США. По его предположению, рак - следствие лишь анеуплоидии. Мутации же, наблюдаемые в специфических генах, не играют в процессе канцерогенеза никакой роли.

Что же такое анеуплоидия? Это изменения, вследствие которых клетки начинают отличаться числом хромосом, никак не кратному их основному набору. В современности сюда относят также удлинение/укорачивание хромосомных нитей, их транслокации - перемещение крупных участков.

Естественно, подавляющая часть анеуплоидных клеток погибнет. Но у части выживших количество (а оно уже измеряется в тысячах) генов будет не таким, как у нормальных клеток. Следствие - распад команды ферментов, чья слаженная работа обеспечивала синтез и целостность ДНК, появление в двойной спирали массы разрывов, что уже дополнительно дестабилизируют геном. Чем выше уровень анеуплоидии, тем нестабильнее клетка, тем больше вероятность появления "неправильной" частицы, что будет существовать и делиться в любой части организма.

Суть теории в том, что появление и развитие злокачественной опухоли в большей мере обусловлено ошибками в хромосомном распределении, нежели мутационными процессами.


Эмбриональная

Одна из широко представленных теорий канцерогенеза в онкологии - это эмбриональная. Связывающая развитие рака с зародышевыми клетками.

Свои предположения на этот счет высказало несколько ученых разных лет. Кратко познакомимся с их взглядами:

  • Дж. Конгейм (1875 год). Ученый выдвинул гипотезу о том, что раковые клетки развиваются из эмбриональных. Но только из тех, что оказались ненужными в процессе развития зародыша.
  • В. Рипперт (1911 год). Его предположение основано на том, что измененная окружающая среда может позволить эмбриональной клетке "спрятаться" от системы контроля организма над ее развитием и дальнейшим размножением.
  • В. Роттер (1927 год). Ученый высказал такую гипотезу: примитивные эмбриональные клетки могут каким-то образом поселиться в органах, тканях организма в процессе его зародышевого развития. Эти-то частицы и станут очагом развития новообразования в дальнейшем.


Тканевая

Один из признанных авторов тканевой теории канцерогенеза - ученый Ю. М. Васильев. Согласно его взглядам, причина развития раковой опухоли - нарушение контроля тканевой системы над пролиферацией клоногенных клеток. А ведь именно эти частицы обладают активированными онкогенами.

Основной доказанный факт, подтверждающий теорию, - способность опухолевых клеток нормализироваться при их дифференцировке. Это позволили утверждать лабораторные исследования на мышах. Даже раковые клетки с измененным хромосомным набором при дифференцировке нормализируются.

В тканевой теории связывается многое - канцерогенный профиль, степени омоложения, изменение функций, структуры гомеостаза, режимы пролиферации, бесконтрольный рост клоногенных частиц организма. Вся эта совокупность в итоге приводит к образованию злокачественной опухоли.

Вирусная

Популярна в научном мире и вирусная теория канцерогенеза. Базируется она на следующем - для появления и развития раковой опухоли присутствие в организме вируса, вызывающего рак важно (в отличие от обычной инфекции) только на самой ранней стадии. Он вызывает в клетке наследственные изменения, которые уже в дальнейшем передаются дочерним самостоятельно, без его участия.

Вирусная природа некоторых раковых образований уже доказана учеными. Это вирус Рауса, обуславливающий саркому у кур, фильтрующийся агент, вызывающий у кроликов папиллому Шоупа, фактор молока - причина онкологии молочной железы у мышей. Всего таковых болезней позвоночных сегодня исследовано порядка 30. Касаемо людей - это папилломы и кондиломы, которые передаются от человека к человеку половым, бытовым путем.

Известны ученым также и вирусы, что могут вызвать лейкоз различных типов у мышей. Это вирус Френда, Гросса, Молони, Мазуренко, Графи.

В результате исследований специалисты также пришли к выводу, что злокачественное образование вирусной природы можно вызвать и искусственно. Для этого нужны нуклеиновые кислоты, что выделяют из опухолеродных вирусов. Она (кислота) вносит в клетку дополнительные генетические данные, что обуславливает малигнизацию частицы.

Факт, что причиной образования опухоли выступает химическое вещество (нуклеиновая кислота), сближает эту версию с полиэтиологической. А это уже шаг к разработке единой теории происхождения онкообразования.


Химическая теория

Согласно ей, основная причина клеточных мутаций, что ведут за собой развитие рака, - это химические факторы внешней среды. Ученые разделяют их на несколько групп:

  • Канцерогены генотоксические. Они будут реагировать непосредственно с ДНК.
  • Канцерогены эпигенетические. Они вызывают изменения хроматина, структуры ДНК, не затрагивая саму ее последовательность.

Внешние причины в рамках теории химического канцерогенеза делятся на такие группы:

  • Химические. Ароматические амины и углеводороды, асбест, минеральные удобрения, инсектициды, пестициды, гербициды.
  • Физические. Это различного вида излучения - ионизирующие, лучевые. Большого внимания заслуживает влияние на организмы радионуклидов.
  • Биологические.

Иные теории

В современном научном мире также существуют следующие теории появления и развития раковых опухолей:

  • Эпигенетическая.
  • Иммунная.
  • Раковых стволовых клеток.
  • Эволюционная.


Читатель теперь знаком как с понятием "канцерогенез", стадиями развития раковой опухоли, так и с основными теориями онкогенеза. Признанной из них на сегодня является мутационная. Будущее научного мира – в разработке единой теории, которая поможет человечеству навсегда победить эту страшную болезнь.

Итак, на данный момент в современной онкологии выделяют несколько теорий канцерогенеза, но основной и общепринятой является мутационная теория, согласно которой в большинстве случаев рак (злокачественные новообразования) развиваются из одной опухолевой клетки. Согласно этой теории рак в организме человека возникает вследствие накопления мутаций в специфических участках клеточной ДНК, которые приводят к образованию дефектных белков. Основоположник теории – немецкий биолог Теодор Бовери (Teodor Boveri) профессор Вюрцбургского университета. Ещё в 1914 году он высказал предположение о том, что нарушения в хромосомах могут привести к возникновению рака. В дальнейшем эти нарушения были квалифицированны им как мутации.

С 60-х годов прошлого столетия в онкологии и фундаментальных науках, изучающих биологию рака, была сформулирована концепция мутагенеза как основной причины развития опухолей. Основная идея канцерогенеза рака и опухолей в этой научной теории отводилась мутации одного или нескольких генов, что по мнению исследователей, и приводило к нарушениям кариотипа, неуправляемой пролифе-рации, автономности и бессмертности опухолевой ткани. Было показано, что в соматической клетке существует система протоонкогенов и генов-супрессоров, которые формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференциации. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью. Протоонкогены это группа нормальных генов клетки, оказывающая стимулирующее влияние на процессы клеточного деления, посредством специфических белков — продуктов их экспрессии. Превращение протоонкогена в онкоген (ген, определяющий опухолевые свойства клеток) является одним из механизмов возникновения опухолевых клеток. Это может произойти в результате мутации генетического кода протоонкогена с изменением структуры специфического белка продукта экспрессии гена, либо же повышением уровня экспрессии протоонкогена при мутации его регулирующей последовательности (точечная мутация) или при переносе гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации). На данный момент изучена канцерогенная активность протоонкогенов группы ras (HRAS, KRAS2). При различных онкологических заболеваниях регистрируется значительное повышение активности этих генов (рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря и т. д.). Также раскрыт патогенез лимфомы Беркитта, при которой активация протоонкогена MYC происходит в случае его переноса в область хромосом, где содержатся активно транскрибируемые коды иммуноглобулинов.

Гены-супрессоры представлены группой генов, чья функция противоположна функции протоонкогенов. Гены-супрессоры оказывают тормозящее влияние на процессы клеточного деления и выхода из процесса дифференцировки. Доказано, что в ряде случаев инактивация генов-супрессоров с исчезновением их антагонистического влияния по отношению к протоонкогенам ведет к развитию некоторых онкологических заболеваний. Так, потеря участка хромосомы, содержащего гены-супрессоры, ведет к развитию таких заболеваний, как ретинобластома, опухоль Вильмса и другие неоплазии.

К сожалению, теория мутагенеза опухолей пока не дала ответ на ряд очень важных теоретических вопросов на причины развития опухолей, не смогла объяснить феномены индивидуальной анеуплодии кариотипа при раке и конечно же не позволила разработать эффективные средства для терапии рака и других злокачественных опухолей . Мы не будем останавливаться на этой хорошо известной теоретической платформе механизмов развития рака, так как она очень подробно изложена в основных современных руководствах по онкологии, специализированной литературе о биологии рака и в Викепедии. Пытливый читатель найдет описание этой теории в целом каскаде научных исследований за последние 50 лет. В поддержку этой теории выступали Герман Мюллер, Альфред Кнудсон, Роберт Уэйнберг, Берт Фогельштейн, Эрик Фэрон, которые в разное время на протяжение 1914 – 2010 гг. находили подтверждения, доказательства того факта, что рак является следствием генетических мутаций.

Другая теория канцерогенеза - теория случайных мутаций. Автор теории случайных мутаций учёный из Вашингтонского университета Лоренс Леб (Lawrence A. Loeb), который утверждал, что в любой клетке за время её жизни случайная мутация возникает в среднем всего в одном гене. По предположению Лоренса Леба иногда под действием канцерогенов, оксидантов, или же в результате нарушения системы репликации и репарации ДНК частота мутаций резко возрастает. Вывод исследователя – рак возникает вследствие огромного числа мутаций — от 10 000 до 100 000 на клетку. Но Лоренс Леб признаёт, что подтвердить или опровергнуть это предположение очень трудно. Таким образом, по теории Lawrence A. Loeb канцерогенез – как следствие возникновения случайных мутаций, обеспечивающих клетке преимущества при делении. Хромосомные перестройки в рамках этой теории рассматриваются лишь как случайный побочный продукт канцерогенеза.

Не менее общепризнанной теорией происхождения опухоли является теория ранней хромосомной нестабильности. Основоположники этой теории - Кристоф Лингаур и Берт Фогельштейн. В 1997 г. они обнаружили, что в злокачественной опухоли прямой кишки очень много клеток с изменённым числом хромосом и выдвинули идею, что ранняя хромосомная нестабильность приводит к появлению мутаций в онкогенах и генах-онкосупрессорах. Основная идея теории - нестабильность генома. Этот генетический фактор вместе с давлением естественного отбора может привести к появлению доброкачественной опухоли, которая, по мнению авторов, иногда трансформируется в злокачественную опухоль, дающую метастазы.

Еще одна точка зрения на происхождение рака сформулирована в теории тканевого онкогенеза. Одним из авторов теории тканевого онкогенеза можно по праву назвать Ю.М. Васильева. Причиной появления раковых клеток по этой теории является нарушение тканевой системы контроля пролиферации клоногенных клеток, обладающих активизированными онкогенами. Основным фактом, который подтверждает механизм, основанный на нарушении тканевого гомеостаза, является способность опухолевых клеток нормализоваться при дифференцировке. Лабораторные исследования на мышах показали, что даже клетки с хромосомными нарушениями при дифференцировке нормализуются.

Появление несанкционированных сигналов является хотя и необходимым, но не достаточным условием образования опухоли. Опухолевый рост становится возможным лишь после осуществления ещё одной, третьей, стадии канцерогенеза — уклонения трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки, которое обычно вызывается несанкционированной активностью генов некоторых клеточных микроРНК. Последние препятствуют функционированию белков, отвечающих за протекание специализации клеток; известно, что не менее 50 % опухолей ассоциированы с теми или иными повреждениями в участках генома, которые содержат гены микроРНК. Прекращение дифференцировки возможно также из-за отсутствия цитокинов, необходимых для перехода созревающих клеток на следующий этап специализации (в этом случае присутствие цитокина может вызвать нормализацию и продолжение дифференцировки раковых клеток — процесс, обратный канцерогенезу). Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они — в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза — накапливаются, формируя опухоль — клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Так, в частности, для опухолевых клеток характерен высокий уровень анеуплоидии и полиплоидии, что является результатом нестабильности генома. Также наблюдаются различные нарушения митоза. Клетки опухоли с наиболее распространённым набором хромосом образуют стволовую линию.

В ходе развития опухоли, в силу её генетической нестабильности, происходит частое изменение ее клеточного состава и смена стволовой линии. Такая стратегия роста имеет адаптативный характер, так как выживают только наиболее приспособленные клетки. Мембраны опухолевых клеток не способны реагировать на стимулы микроокружения (межклеточная среда, кровь, лимфа), что приводит к нарушению морфологических характеристик ткани (клеточный и тканевой атипизм). Сформировавшийся опухолевый клон (стволовая линия) синтезирует собственные цитокины и идёт по пути наращивания темпов деления, предотвращения истощения теломер, уклонения от иммунного надзора организма и обеспечения интенсивного кровоснабжения. Это четвёртая, заключительная стадия канцерогенеза — опухолевая прогрессия. Её биологический смысл заключается в окончательном преодолении препятствий на пути опухолевой экспансии. Опухолевая прогрессия носит скачкообразный характер и зависит от появления новой стволовой линии опухолевых клеток. Прорастая в кровеносные и лимфатические сосуды опухолевые клетки разносятся по всему организму и, оседая в капиллярах различных органов, формируют вторичные (метастатические) очаги опухолевого роста.

Любое патологическое новообразование в организме образуется из первично нормальной клетки: причины возникновения опухоли типичны – сначала под действием канцерогенных факторов происходит генетическая мутация в клеточных структурах, а затем из бесконтрольно размножающихся патологических клеток формируется опухоль-паразит.


Рак появляется тогда, когда защита организма не может подавить канцерогенез

Причины возникновения опухоли – теории канцерогенеза

  1. Эмбриональная дистопия (рак появляется из оставшихся зачатков эмбриональных тканей, которые активируются внешними факторами и начинают расти);
  2. Длительное неспецифическое раздражение (постоянные травмы и хроническое воспаление запускают процессы онкологической перестройки тканей);
  3. Трансплацентарный канцерогенез (действие канцерогенов на мать отражается на внутриутробном развитии плода, запуская онкогенные процессы);
  4. Химический канцерогенез (вредные вещества химического происхождения вызывают рак в разных органах);
  5. Физический канцерогенез (влияние лучевого, теплового, ультрафиолетового и травмирующих факторов, как причины возникновения опухоли);
  6. Инфекционно-паразитарные факторы (вирусы, бактерии и паразиты способны запустить процессы злокачественного перерождения в тканях).

Множество теорий описывали факторы канцерогенеза, которые приводили к трансформации клеток: основа малигнизации – мутации в клеточных структурах органов и тканей, запускающие процесс образования опухоли.

Механизм формирования рака

В здоровом организме существует баланс между онкогенезом и противопухолевой защитой. Единичные канцерогенные мутации на уровне клеток происходят всегда, но иммунная система удаляет патологические изменения, блокируя развитие новообразования. Причины возникновения опухоли объясняются нарушением равновесия между онкогенами и защитными генами (супрессорами) – когда под действием канцерогенов при снижении иммунной защиты сохраняются способные к размножению мутантные клетки, то это становится началом формирования новообразования. От первой стадии канцерогенеза до возникновения рака может пройти много времени (до 10-20 лет), но это ничего не меняет – процесс запущен, мина замедленного действия заложена и ждет своего часа. К основным принципам неумолимого опухолевого роста относятся:

  • выживание мутантной клетки с активацией онкогенов;
  • подавление противоопухолевого иммунитета (инактивация генов-супрессоров);
  • оба предыдущих события должны произойти одновременно в нескольких клетках (5-7), чтобы вероятность развития рака стала обязательной;
  • на разные органы и системы действуют различные факторы канцерогенеза;
  • рак является генным заболеванием (болезнь не является заразной);
  • обязательное условие – размножение патологических клеточных структур с обязательной передачей генной информации новой генерации клеток (пролиферация тканей).

Опухолевый рост – это стадийный процесс: постепенное увеличение новообразования от одной клетки до раковой опухоли может занимать много лет. Причины возникновения опухоли надо искать не только в действии канцерогенов, но и в ослаблении или отсутствии противоопухолевой защиты.


Возникновение опухоли – это генные мутации при ослаблении иммунитета

Дополнительные отрицательные факторы

Для реализации онкологического заболевания большое значение имеют дополнительные негативные факторы:

  • возраст (чем старше, тем хуже иммунная защита и больше хронических заболеваний);
  • пол (часть онкопатологии обусловлена половыми особенностями человека);
  • семейная предрасположенность (накопление измененных генов увеличивает риск развития определенных видов новообразований);
  • природная среда (ультрафиолет повышает риск меланомы, условия крайнего севера способствуют подавлению иммунитета);
  • этнос (люди одного этноса чаще болеют определенными видами рака);
  • образ жизни и социальная среда (доказано, что эти факторы определяют до 90% всех видов онкологии).

Основные причины возникновения опухоли следует искать в генетических нарушениях, образующихся на фоне действия внешних и внутренних канцерогенных факторов: рак – это мутация генов с прогрессирующим развитием злокачественного новообразования при отсутствии противоопухолевого иммунитета.

ТЕОРИИ, ОБЪЯСНЯЮЩИЕ МЕХАНИЗМЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

1. Мутационная теория (Г. Бовери), согласно которой в основе трансформации нормальной клетки в опухолевую лежит мутация.

2. Эпигеномная теория (К. Гейдельберг с соавт.). В соответствии с данной теорией трансформация нормальной клетки в опухолевую не связана с мутациями генов, т.е. изменениями или повреждением их структуры, а обусловлена одновременно сосуществующими репрессией генов, тормозящих деление клеток, и дерепрессией генов, стимулирущих их деление. Это ведет к безудержному делению клеток и передаче их эпигеномных изменений по наследству.

Помимо структурных генов существуют и регуляторные гены: гены- активаторы увеличивают число генокопий, гены - репрессоры уменьшают количество генокопий.

Согласно этой гипотезе, активирующий ген попадает на участок ДНК, отвечающий за экспрессию определенного гена, например, при плазмоцито­ме это проявляется в усиленном синтезе иммуноглобулинов. В тоже время, активирующий ген может оказаться рядом с геном, управляющим пролиферацией и дифференцировкой нормальной клетки. Тогда оба эти процесса могут выйти из-под контроля. Результатом же будет образование опухоли. В норме такая активация происходит при необходимости восстановления утраченной клеточной популяции, но она контролируема.

В генах обнаружены и туморосупрессивные гены. они подавляют эксперсиию онкогенов. например, при ретинобластоме - опухоли сетчатки глаза- обнаружено отсутствие генов, подавляющих экспрессию онкогенов, эта наследственная опухоль обнаруживается у детей чаще всего в двухлетнем возрасте. ген ретинобластомы в 90 % случаев передается через отца.

3. Вирусно - генетическая теория (Л.А. Зильбер с соавт.), согласно которой опухолевая трансформация связана с внедрением в клеточный ге­ном вирусной ДНК (или ДНК- копий вирусной РНК). Механизм опухолевой трансформации можно представить следующим образом: частичка вирусной ДНК становится частью генома клетки-хозяина. ДНК- ген становится онко­геном. РНК- вирусы с помощью обратной транскриптазы на матрице РНК синтезируют ДНК, которая также внедряется в геном клетки хозяина.

4. Теория эндогенных вирусов (Р. Хьюбнер, Г. Тодаро). По этой тео­рии вирусные гены, или онкогены, пребывают в клеточном геноме человека и животных в репрессированном состоянии на протяжении всей жизни орга­низма и передаются по наследству как обычные клеточные гены. Вирусные онкогены могут быть активированы воздействием любого канцерогена, ре­зультатом чего может быть превращение нормальной клетки в опухолевую. Полагают, что эти эндогенные вирусы представляют собой бывшие онкорна­вирусы, внедрившиеся на ранних этапах эволюции в клеточный геном всех многоклеточных организмов. После инфицирования клеток вирусная РНК че­рез собственную транскриптазу синтезировала ДНК - копии, оказавшиеся в геноме и оставшиеся здесь навсегда в латентном состоянии.

5. Теория образования опухолеродных генов - протовирусов (Н. Темин, Д. Балтимор). Согласно этой гипотезе при обычных нормальных условиях на матрицах РНК с помощью клеточной ревертазы происходит синтез копий ДНК, необходимой для усиления функций нормальных генов. Воздействие канцерогенов приводит к нарушению и изменениям структуры РНК- матриц, что ведет к синтезу ими мутационных ДНК- копий. Эти мутантные ДНК- ко­пии в потенции могут становиться матрицей для образования эндогенного РНК- вируса, последние включаются в клеточный геном и вызывают опухо­левую трансформацию клетки.

6. Теория недостаточности репарации ДНК (М.М. Виленчик). Согласно этой теории клеточная ДНК даже в нормальных условиях постоянно подвер­гается агрессивным воздействиям со стороны экзогенных и эндогенных му­тагенов, в т.ч. опухолеродных, генов. В подавляющем большинстве случа­ев при этом опухолевой трансформации клеток не происходит благодаря функционированию системы репарации ДНК, устраняющей поврежденные участки нуклеотидов. Факторы, снижающие активность системы репарации ДНК, облегчают развитие индуцированных или спонтанных мутаций, в т.ч. и опухолевой, что способствует опухолевой трансформации клеток.

7. Теория недостаточности иммунологического надзора за нормальным антигенным составом внутренней среды организма (Ф. Бернет). Согласно этой теории в организме постоянно происходят спонтанные мутации, в ре­зультате чего образуются мутантные клетки, включая опухолевые, содер­жащие в своем составе антигены, несущие на себе признаки генетически чужеродной информации. Клетки с такими антигенами подлежат уничтожению эффекторными механизмами иммунной системы. В условиях иммунодепресси такие спонтанно возникшие опухолевые клетки не подвергаются уничтоже­нию и продолжают размножать с образованием опухоли. Иммунодепрессия может быть вызвана самыми различными факторами, в т.ч. и канцерогена­ми.

8. Теория двухстадийного канцерогенеза (И. Беренблюм). Согласно этой теории выделяют две стадии:

1) индукции (инициации) - состояние, наиболее вероятно связано с мутацией одного из генов, регулирующих клеточное размножение, что при­водит к образованию латентной, дремлющей опухолевой клетки. Обратное превращение опухолевых клеток в здоровые мало вероятно. Но все это не означает того, что после возникновения опухолевых клеток в организме возникает сразу и опухолевый процесс. Ему предшествует латентый пери­од, который длится месяцами, годами, иногда десятилетиями. Т.е. на данной стадии клетка становится инициированной, т.е. потенциально спо­собной к неограниченному делению, но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий.

2) промоции - активация и размножение ранее латентной опухолевой клетки с исходом в образование опухоли. Т.е. воздействие дополнитель­ных факторов- промоторов побуждает опухолевые клетки к делению, вследствие чего создается критическая масса инициированных клеток. Это в свою очередь, способствует:

а) во-первых, высвобождению инициированных клеток из-под тканевого контроля,

б) во-вторых, мутационному процессу

Однократное воздействие химических канцерогенов на животных в эксперименте может превратить нормальную клетку в опухолевую, но даль­ше требуется действие промоторов. В организме человека синтезируются промоторного действия: гормоны стероидной природы, некоторые медиаторы воспаления, факторы роста. Многие из них выделяются в ходе воспаления (хронического в особенности), обеспечивая заместительную пролиферацию клеток.

На стадии инициации играют важную роль фармокинетика канцерогена, его метаболизм, связывание с ДНК, активность процессов репликации и репарации ДНК. Дальнейшее развитие - прогрессия опухолевых клеток будет определяться модифицирующими факторами. По большей части они оказывают промоторное действие. К модифицирующим факторам относят пол, возраст, гормональный и иммунный факторы, образ жизни, питания человека.

9. Теория онкогенов вирусной и иной природы (Д. Балтимор, М. Барда­цид). В семидесятые годы было установлено, что геном ретровируса (нап­ример, вирус Рауса) состоит из 4-х генов (клеточный геном человека включает в себя 50-100 тыс. генов). Каждый ген кодирует синтез опре­деленных белков. Один из этих четырех вирусных генов оказался онкоге­ном, кодирующим синтез "саркомного" онкобелка, вызывающего трансформа­цию нормальной клетки в опухолевую (src- онкоген). Если изъять из ви­руса Рауса src- онкоген, то вирус теряет способность индуцировать опу­холевый рост. К настоящему времени обнаружены около 30 онкогенов у 20 изученных онкорнавирусов. Все вирусные онкогены принято обозначать тремя буквами: например, V-src (V- вирус, src- саркома Рауса).

Установлено, что ДНК соматических клеток млекопитающих содержит участки, гомологичные по нуклеотидному составу онкогену вируса саркомы Рауса- src. В нормальных клетках аналог вирусного онкогена неактивен. Он был назван протоонкогеном, в отличие от опухолевой клетки, где он активен - называется клеточным онкогеном. Дополнительно в опухолях отк­рыт ряд клеточных онкогенов, которые не найдены в вирусах.

Источниками клеточных онкогенов являются клеточные протоонкогены - предшественники онкогенов. Считается, что клеточные онкогены и их предшественники не происходят из вирусных онкогенов, скорее, вирусные онкогены возникли из клеточных онкогенов.

Таким образом, онкогены в онкорнавируса не являются исходно при­сущими вирусам, а "украдены" ими из генома тех клеток, в которых они побывали. Есть основания полагать, что клеточные протоонкогеы, из ко­торых непосредственно образуются клеточные онкогены, представляют со­бой нормальные гены, программирующие деление и созревание клеток в пе­риод эмбрионального развития плода человека. При изменении их структу­ры или активности под влиянием канцерогенов они превращаются в актив­ные клеточные онкогены, вызывающие опухолевую трансформацию клеток.

Современная модель канцерогенеза (онкогенно-антионкогенная теория) является интегральной, объединяющей описанные выше этиологические факторы и механизмы, то есть злокачественные новообразования рассматривается в настоящее время как полиэтиологические. Однако, при этом все новообразования развиваются по общим законам.

Вне зависимости от конкретной причины опухолевой трансформации клетки, гистологической структуры и локализации новообразования, в процессе онкогенеза выделяют три этапа – инициации, промоции и прогрессии (рис. 2). Канцерогенные факторы, в зависимости от того, или действуют ли они на этапе инициации или промоции, подразделяются на инициаторы, промоторы, а также полные канцерогены (действующие на обоих этапах).


Рис. 2 Этапы канцерогенеза

Этап инициации

На этапе инициации происходит взаимодействие конечного канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки. Происходит активация онкогенов и подавление антионкогенов. Реализуют свои эффекты онкобелки. Процесс инициации происходит в течение нескольких минут или часов. И хотя инициированная клетка ещё не имеет опухоле­вого фенотипа, генотип ее уже трансформирован в опухолевый. Процесс инициации необратим. Однако трансформированные клетки остаются неактивными без дополнительного стимула к пролиферации.

Этап промоции

Под действием ряда факторов-промоторов трансформированная клетка приобретает опухолевый фенотип, становится иммортализованной (бессмертной, от англ. immortality вечность, бессмертие). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50). Формируется первичный опухолевый узел. Однако на этом этапе опухоль еще не способна к инфильтрирующему росту и метастазированию. Этап промоции обратим.

Этап прогрессии

Прогрессия заключается в дополнительных изменениях в структуре генома, постоянно происходящих из-за приобретенной генетической нестабильности. В результате формируются субклоны, наиболее приспособленные к меняющимся условиям существования, агрессивные в отношении организма хозяина. В результате их селекции происходит нарастание злокачественности опухоли, которая приобретает способность к инвазивному росту и метастазированию.Этап прогрессии является необратимым.

Читайте также: