Опухоли и их обмены веществ обмен веществ в опухолях

Обмен веществ в опухолевых тканях

Биохимические процессы в опухолях оказывают влияние на динамику физико-химических свойств опухолевых клеток. В пораженных тканях по сравнению с нормальными повышается количество воды. Из электролитов иногда отмечается увеличение уровня калия. Содержание кальция и магния снижено.

В опухолях повышается дисперсность коллоидов клеток из-за усиления в них процессов распада. При этом понижается и поверхностное натяжение. В связи с интенсивным гликолизом, накоплением органических кислот, недоокисленных продуктов обмена изменяется кислотно-щелочное равновесие и рН в ткани опухоли может уменьшаться. Осмотическое давление их увеличивается в результате накопления электролитов, а электропроводность - за счет гидратации, повышенного содержания ионов водорода и электролитов.

Клеточные мембраны в опухолях обладают более высокой проницаемостью. Причиной является увеличение в наружной мембране клеток количества электроотрицательных радикалов нейраминовой кислоты. Кроме того, наблюдается изменение антигенных свойств опухолей, отражающих перестройку обмена белков. Происходит преобразование состава их антигенов: возникает синтез эмбриоспецифических антигенов. В результате в опухолях появляются антигены, встречающиеся обычно в нормальных клетках во время эмбрионального развития,

Обмен веществ. Углеводный обмен. Весьма важным является изучение обмена углеводов и производства энергии в опухолях. В отличие от нормальной ткани в опухолевой ткани идет интенсивный гликолиз, а также увеличивается количество ферментов, выполняющих важную роль в процессах гликолиза (гексокиназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы). Установлено, что опухоль активно поглощает глюкозу из крови. Этот процесс в значительной степени связан с изменением трансфорилаз гексоз. Обнаружено, что значительно повышается активность гексокиназы, катализирующей фосфорилирование глюкозы, в то время как активность регулируемой глюкокиназы снижается.

В опухолевых клетках происходит аэробный гликолиз. В присутствии кислорода отмечают распад углеводов до пировиноградной кислоты. Последняя подвергается обратимой редукции восстановленным НАД до молочной кислоты (ослабление эффекта Пастера). Экспериментальные исследования показали (по данным Буша), что при внутривенном введении пирувата-С u более 50% изотопа в опухолях приходится на молочную кислоту. В нормальных же тканях в присутствии кислорода восстановление пировиноградной кислоты и превращение ее в молочную кислоту тормозятся.

Для опухолевых тканей глюкоза является важным энергетическим материалом. Образующиеся при анаэробном расщеплении глюкозы метаболиты (пировиноградная кислота и др.) обеспечивают биосинтез некоторых заменимых аминокислот, синтез нуклеиновых кислот и деление клеток. Значительное накопление в опухолевой ткани продуктов гликолиза (молочной кислоты) может вызвать сдвиг рН в ткани в сторону ацидоза.

Белковый обмен в опухолевых тканях значительно изменен. Наблюдается нарушение соотношения между процессами биосинтеза и распада белка. Важным условием сохранения высокого уровня деления клеток, свойственного злокачественным опухолям, является быстрое и непрерывное образование значительных количеств белка. При этом биосинтез обеспечивается энергией, образующейся при интенсивном аэробном и анаэробном гликолизе. Пластическим материалом для образования опухолевых белков могут служить аминокислоты окружающей среды, активно поглощаемые опухолью. Кроме того, в опухолях на процессы биосинтеза высокомолекулярных соединений могут влиять вещества неполного гидролиза нуклеиновых кислот белков. Установлено, что в опухолях процессы биосинтеза совершаются даже при малых количествах пластических материалов, кофакторов и кислорода. При этом резко снижаются активность ряда ферментных систем (например, аденазы, дезоксирибонуклеазы), распад белков, нуклеиновых кислот и их предшественников.

Обмен аминокислот. В опухолевой ткани активность ферментных систем, обусловливающих распад аминокислот, значительно снижается. В динамике этого процесса между активностью катаболических ферментов обмена аминокислот и интенсивностью роста проявляется обратная зависимость. Наблюдается также снижение процессов дезаминирования и переаминирования аминокислот. В некоторых случаях меняется количество ферментов, участвующих в обмене аминокислот (например, отсутствие в гепатоме триптофаноксидазы). В результате этого может нарушиться и синтез некоторых незаменимых аминокислот. Обнаружено, что в большинстве случаев опухолевые ткани способны усиленно поглощать аминокислоты, необходимые для синтеза белков опухоли.

Нуклеиновый обмен. В ядре опухолевой клетки, освобожденном от липидов, 57-64% сухого вещества составляет дезоксинуклеопротеидный комплекс. В него входят нуклеиновые кислоты (около 40% сухой массы), основные белки ядра - гистоны (около 40%), кислые и нерастворимые в кислоте белки (в составе ядра около 26% сухой массы), прочие белки -4%. Синтез нуклеотидов (использование энергии АТФ) могут катализировать высокоактивные ки-назы из свободных пуриновых или пиримидиновых оснований, рибозы (дезоксирибозы). В известной мере канцерогенез зависит от взаимоотношения гистонов и кислых белков ядер. В гистонах опухолей интенсивный синтез кислых белков активирует также биосинтез ДНК. Активность анаболических ферментов (нуклеотид фосфорилазы, нуклеотид пирофосфорилазы, полимеразы и др.), нуклеинового обмена в опухолях значительно увеличена. В то же время активность катаболических ферментов (дезоксирибонуклеазы, аденазы, гуаназы) снижена. В опухолях измененные гистоны теряют свою блокирующую функцию в отношении ДНК. В результате активируется биосинтез ДНК в клетках.

Обмен жиров и липидов в опухолях повышен. В опухолевой ткани увеличивается -количество холестерина. В зависимости от характера опухоли содержание в них жира значительно варьирует. В составе жира преобладают ненасыщенные жирные кислоты.

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

Уровень смертности населения от рака занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Известно не менее 100 видов рака, но наиболее частыми органами-мишенями являются: легкие, молочная железа, толстая кишка, предстательная железа и матка. Раковые заболевания данных органов составляют более 50% от всех впервые диагностируемых случаев [3].

По способности к распространению опухоли делятся на две группы: доброкачественные (локальные) - не способные к распространению в близлежащие ткани, и злокачественные, способные пропастрать и метастазировать в другие органы.

Рак – это совокупность генных болезней, основным признаком которых является неконтролируемая клеточная пролиферация.

Общепризнанным фактом является то, что нарушения, ставшие причиной развития опухолей, происходят на уровне ДНК. Трансформация клеток в раковые вызывают структурные изменения в генах, кодирующих белки, которые отвечают за регуляцию роста, деление и гибель клеток.

Как правило, опухолевые клеткиимеют звездчатую или округлую форму, более крупные размеры. Также для раковых клеток характерна полиплоидия или анеуплоидия. В трансформированных клетках слабая способность к адгезии, поэтому клетки способны расти без прикрепления к поверхности.

Опухолевые клетки отличаются от нормальных клеток не только морфологическими особенностями, но и изменениями в метаболизме. Отличительными особенностями метаболизма опухолевых клеток является:

• повышение активности рибонуклеотидредуктазы и снижение катаболизма пиримидинов, а также увеличение синтеза ДНК и РНК;

• увеличение скорости гликолиза и значительное повышение секреции лактата (эффект Варбурга);

• изменение соотношения изоферментного спектра фосфофруктокиназы, не ингибирующейся АТР и цитратом, изофермента III гексокиназы, характеризующегося очень высоким сродством к глюкозе, и лактатдегидрогеназа, обладающая очень высокой активностью. В результате чего опухолевая клетка приобретает повышенное высокое сродство к глюкозе и может ассимилировать ее при крайне низких концентрациях в крови. Подобные сдвиги спектра изоферментов наблюдаются и в других видах обмена. Данные процессы обеспечивают раковым клеткам преимущество в борьбе за жизненно важные метаболиты с окружающими клетками;

• появление новых эмбриональных белков и антигенов, таких, как α-фетопротеин, карциноэмбриональный антиген и т.д.;

• изменение состава и структуры олигосахаридных цепей: гликопротеинов и гликосфинголипидов цитоплазматической мембраны, в результате чего изменяется ее заряд и проницаемость;

• секреция некоторых металлопротеаз, коллагеназ, обеспечивающих проникновение опухоли в близлежащие ткани и сосуды, факторы ангиогенеза, вызывающие развитие кровеносных сосудов, которые должны обеспечивать опухолевые клетки питательными веществами.

• увеличение скорости синтеза и секреции гормонов, а также некоторых факторов роста (например, секреция тканью рака легкого адренокортикотропного гормона, инсулина и глюкагона). Для опухолей становится возможным автономный рост;

• появление высокоактивного фермента теломераза, а также альтернативных путей удлинения теломер. У человека на концах линейных хромосом расположены десятки тысяч повторов гексадезоксинуклеотидов (теломеры), которые обеспечивают прикрепление хромосом к кариолемме, и предупреждают их деградацию и рекомбинации [2].

Исходя из вышесказанного можно сделать вывод о том, что особенности метаболизма, способность к автономному росту, а также существование эффективного механизма удлинения обеспечивают опухолевым клеткам преимущество в росте и размножении.

По мере своего развития в организме человека и прогрессирования, опухоль оказывает постоянное воздействие на обмен веществ и вызывает изменение гомеостаза, что может стать причиной гибели организма.

На ранних стадиях роста опухоли недостаточное обеспечение тканей кислородом. Анемизация становится причиной увеличения расхода глюкозы и активации фосфоролиза гликогена в печени, а также стимуляции глюконеогенеза, мобилизации ТАГ и синтез кетоновых тел. Повышенное содержание липидов в крови повышает вязкость крови и способствует развитию большего дефицита кислорода. Помимо дефицита кислорода в организме больного развивается и недостаток витаминов С и Е, которые являются антиоксидантами и снижают явления перекисного окисления липидов. Прогрессирование опухоли сопровождается нарастанием количества продуктов ПОЛ, что вызывает повреждение структуры мембран [2].

Помимо гипоксии и самоподкисления опухоли нарушается и функционирование эндокринной системы. Возникает резистентность к инсулину и реактивной гиперинсулинемии, гиперпродукции адренокортикотропного гормона, пролактина, тиреотропина и глюкокортикоидов.

Глюкокортикоиды, стимулирующие глюконеогенез из тканевых белков, оказывают негативное влияние на клетки иммунной системы, вызывая их разрушение по механизму апоптоза, что вызывает состояние стойкой иммуносупрессии. В период максимального роста опухоли в тимоцитах и Т-лимфоцитах селезенки ингибируется синтез ДНК на уровне синтеза предшественников – дезоксирибонуклеозидтрифосфатов. В центре неоплазмы часто возникают участки некроза, продукты которого всасываются в кровь и разносятся по организму, вызывая повышение температуры тела и другие проявления общей интоксикации.

Таким образом, изучение процессов канцерогенеза и изменений метаболизма, вызванных этими процессами является ключевым моментом не только для понимания происхождения опухолей, но и для разработки новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний.

Список литературы

Коган, А.Х. Патофизиология опухолей: (Введ. в общую теорию канцерогенеза): Учеб. пособие/ А. Х. Коган//Моск. мед. акад. им. И. М. Сеченова. - М.: ММА, 1991. - 55 с.

Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия/ В.В. Худолей// Исследования по генетике. – 1999. - №12. – С.67-85.

Механизмы раковой кахексии

Растущая опухоль оказывает влияние не только на функции нерв­ной, эндокринной, иммунологической систем, но и, в конечном итоге, на обмен веществ в целостном организме. Именно этими системными влияниями объясняется гибель онкологических больных со злокаче­ственными опухолями даже небольших размеров. Системное дей­ствие опухоли получило название паранеоплазии. Важный вклад в изучение паранеопластических влияний внесли ученые В.С. Шапот, И.П. Терещенко, В.В. Городилова, А.П.

Паранеоплазия связана с изменением программы генетического аппарата опухолевых клеток, в результате чего они начинают проду­цировать вещества, несвойственные высокодифференцированным клеткам - родоначальницам опухоли (например, кортикотропин, СТГ, липотропин, пролактин, кальцитонин, паратгормон, биологически ак­тивные вещества и др.). В результате этого возникают соответствую­щие нарушения обмена веществ и функций организма. Кроме того, паранеопластические влияния связаны с такими биологическими осо­бенностями опухолей, как способность интенсивно поглощать пи­щевые вещества типа глюкозы и аминокислот.

Считают, что усиленное потребление глюкозы и возникающий в результате этого перепад концентрации глюкозы в самой опухоли и крови способствует гипогликемии и, как следствие этого, активации гипофизарно-гипоталамо-надпочечниковой и симпато-адреналовой систем, о чем свидетельствует увеличение в крови и моче больных глюкокортикоидов. Эти гормональные сдвиги способствуют поддер­жанию уровня глюкозы в крови за счет распада гликогена в печени и стимуляции глюконеогенеза из глюкогенных аминокислот. Кроме то­го, глюкокортикоиды стимулируют распад белков в органах и тканях, тормозят их синтез и одновременно активируют глюконеогенез в печени.

Усиление глюконеогенеза тормозит использование аминокислот для синтеза белков, следствием чего является иммунодепрессия и дистрофия внутренних органов (мышц, сердца, желудочно­кишечного тракта, лимфоидных узлов и т.д.).

Глюкокортикоиды и катехоламины усиливают мобилизацию ли­пидов из жировых депо и увеличение их в крови (гиперлипидемия). Эти сдвиги рассматривают, как компенсацию дефицита основного энергетического субстрата - глюкозы.

Таким образом, в результате системного действия опухоли на ор­ганизм возникают неспецифические изменения углеводного, белко­вого и жирового обмена.

Установлено также, что опухоль потребляет очень большое коли­чество не только глюкозы, азота, но и витамина Е (токоферола) с обеднением основного его депо-печени.

У ряда онкологических больных наблюдается крайне резко выра­женное исхудание - кахексия. Механизм ее достаточно сложен. В случае нарушения проходимости желудочно-кишечного тракта (опу­холь пищевода, желудка, кишечника) основное значение в формиро­вании кахексии принадлежит голоданию. Однако явления кахексии имеют место и при злокачественных опухолях других локализаций. Механизмы ее более сложные. Этому способствует интенсивное из­бирательное поглощение опухолью питательных веществ. Остальные органы и ткани испытывают недостаток их, особенно незаменимых аминокислот. Кроме того, необходимо учесть интенсивную мобили­зацию углеводов и жиров из депо. Возникающие дистрофические из­менения затрагивают и желудочно-кишечный тракт. Поэтому наряду с уменьшением аппетита снижается пищеварение и всасывание необ­ходимых организму веществ. Все это в целом ведет к снижению веса тела до критических величин и развитию кахексии. Патогенез важ­нейших расстройств гомеостаза представлен на рисунке 17.2.

Рис. 17.2. Патогенез расстройств гомеостаза организма

Рис. 1. а. В нормальных эпителиальных клетках рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) не активирован, белок HuR связан с уридиндифосфатглюкозой (УДФ-глюкозой, UDP-Glc) — небольшой молекулой, образующейся в процессе обмена веществ. Связанный с УДФ-глюкозой HuR не может связаться с матричной РНК, кодирующей белок SNAIL, и защитить ее, поэтому она быстро деградирует (расщепляется). Благодаря этому белок SNAIL в клетке не накапливается.
b. В клетках аденокарциномы легкого эпидермальный фактор роста (EDF), генерируемый опухолью, активирует рецептор. Это запускает фосфорилирование фермента UGDH, который связывается с белком HuR и освобождает его от УДФ-глюкозы, превращая ее в УДФ-глюкуроновую кислоту (UDP-GlcUA). После этого белок HuR может связаться с мРНК и защитить ее; клетка производит белок SNAIL, который запускает эпителиально-мезенхимальный переход. В результате раковая клетка становится подвижной и может образовывать метастазы. Рисунок из синопсиса к обсуждаемой статье

В большинстве случаев больные раком погибают не от первичных опухолей, а от метастазов — вторичных опухолей, распространяющихся по различным органам и тканям. Первичную опухоль обычно можно удалить хирургическим путем, но если она успела дать метастазы, то ситуация часто становится безнадежной. Поэтому одна из основных стратегий лечения рака — разработка методов подавления формирования и прогрессии метастазов.

Процесс метастазирования и ЭМП как его этап довольно хорошо изучены на уровне мутирующих генов и белков, кодируемых мутантными генами. В то же время очень мало известно о том, как этот процесс запускается и, в частности, как на него влияют метаболиты — углеводы, аминокислоты, жирные кислоты, нуклеотиды и другие низкомолекулярные соединения, возникающие и превращающиеся в клетке в процессе обмена веществ. Между тем, такое влияние вполне заслуживает изучения, поскольку метаболизм в раковой клетке существенно отличается от обычного: он сдвинут в сторону формирования питательных веществ и источников энергии, в которых нуждается активно растущая опухоль.

Китайские исследователи предприняли практически первую попытку детально изучить влияние метаболитов на ЭМП раковых клеток и, как следствие, на образование метастазов. Авторы сосредоточили внимание на генах, контролирующих метаболизм. С поистине китайской скрупулезностью они по очереди подавляли экспрессию 111 (!) генов в культуре клеток аденокарциномы А549 — рака легких человека, развившегося из эпителия бронхов, — и смотрели, меняется ли подвижность клеток (а значит, происходит ли эпителиально-мезенхимальный переход). Экспрессия каждого гена подавлялась специально синтезированной для этого молекулой — двухцепочечной малой интерферирующей РНК (siRNA) из 20–25 нуклеотидов, способной взаимодействовать с матричной РНК исследуемого гена и выключать ее трансляцию в белок.

Рис. 2. В клетках А549, меченых люциферазой, экспрессия гена UGDH была подавлена специфической короткой шпилечной РНК (UGDH shRNA, внизу) или не подавлена неспецифической короткой РНК (shNT, non-targeted shRNA, вверху). Клетки вводили в вену мышей, через 28 и 30 дней после инокуляции выявляли флюоресцирующие метастазы в легких. Видно, что блокирование гена UGDH заметно подавляет метастазирование. Иллюстрация из обсуждаемой статьи

Таким образом был выявлен ген, выключение которого (через блокаду его мРНК) больше всего подавляло подвижность клеток А549. Он кодирует фермент UGDH — дегидрогеназу уридиндифосфатглюкозы (UDP-glucose 6-dehydrogenase), — превращающий УДФ-глюкозу в УДФ-глюкуроновую кислоту. Про ген UGDH и раньше было известно, что в клетках аденокарциномы легких человека количество его мРНК увеличено по сравнению с нормальной тканью — и чем ее больше, тем выше степень злокачественности опухоли и хуже прогноз течения болезни. Китайские ученые провели эксперименты in vivo на модельных мышах и выяснили, что подавление экспрессии гена UGDH после введения мышам раковых клеток А549 подавляло у них образование метастазов, см. рис. 2.

Рис. 3. На обоих рисунках показан комплекс белка HuR (голубой) с 3'-концом мРНК (зеленый). Слева на него наложена УДФ-глюкоза (UDP-Glc), справа — УДФ-глюкуроновая кислота (UDP-GlcUA). Обе малых молекулы показаны структурными формулами (шарики обозначают атомы, линии — связи между ними), а также окружающими их ван-дер-ваальсовыми поверхностями (см. Van der Waals surface; оранжевый и розовый цвета). Видно, что УДФ-глюкоза гораздо лучше, чем УДФ-глюкуроновая кислота, может конкурировать с мРНК за связь с HuR.

Как и на других этапах описываемого исследования, чтобы проверить, что важен именно этот механизм, был проведен элегантный эксперимент. Был сконструирован мутантный ген, кодирующий HuR, который, вследствие замены всего одной аминокислоты на другую, терял способность соединяться с УДФ-глюкозой. Эта мутация не мешала стабилизировать мРНК. Поэтому даже при избытке УДФ-глюкозы раковые клетки, продуцирующие мутантный HuR, сохраняли и подвижность in vitro, и способность формировать метастазы у мышей.

И наконец, последний штрих — как весь этот каскад запускается. Известно, что в клетках рака легких человека, как правило, активирован рецептор эпидермального фактора роста (ЭФР). Авторы показали, что при активации этого рецептора (т. е. при присоединении к нему ЭФР) один из тирозиновых остатков фермента UGDH фосфорилируется. Фосфорилированный UGDH (pUGDH) получает способность образовывать комплекс с HuR, см. рис. 1b. Судя по всему, именно при присоединении к белку HuR фермент pUGDH освобождает его от УДФ-глюкозы (которая превращается в УДФ-глюкуроновую кислоту) и тем самым позволяет ему связаться с мРНК SNAI1 и защитить ее. Белок SNAIL начинает активно вырабатываться, что, в свою очередь, приводит к запуску эпителиально-мезенхимального перехода, а затем и к метастазированию.

И опять эта гипотеза была проверена тонким экспериментом, при котором один из начальных этапов механизма выключался точечной мутацией. На этот раз мутация вносилась в ген UGDH: на месте того самого тирозина (в 473-й позиции), который фосфорилируется при активации рецептора эпидермального фактора роста, кодировалась другая аминокислота, фенилаланин. И снова это сработало. После активации рецептора ЭФР фосфорилирования UGDH не происходило, фермент не соединялся с HuR и не освобождал его от УФД-глюкозы. В результате модифицированные клетки A549, продуцирующие такой мутантный UGDH, после их введения модельным мышам давали значительно меньше метастазов, и мыши жили намного дольше.

Авторам удалось подтвердить полученные ими результаты клиническими данными. Повышенный уровень фосфорилированного UGDH у пациентов с аденокарциномой легких оказался связанным с негативным прогнозом течения болезни. Из 105 пациентов, которых лечили после операции одинаковыми химиотерапевтическими препаратами и радиотерапией, 32 с высоким уровнем рUGDH прожили в среднем 43 месяца, а 73 с низким уровнем рUGDH — 60 месяцев (рис. 4). Отмечается также, что в метастазах наблюдается больше рUGDH, чем в первичных опухолях, от которых произошли соответствующие метастазы.

Рис. 4. Выживаемость (в месяцах) больных аденокарциномой легких с низким и высоким содержанием фосфорилированного UGDH в опухолях при одинаковом лечении. График из обсуждаемой статьи

Полученные результаты принципиально отличаются от уже достаточно хорошо исследованных случаев, когда метаболиты, накапливающиеся в результате мутаций генов, ассоциированных с раком, способствуют развитию рака (см., например, A. Intlekofer, L. Finley. Metabolic signatures of cancer cells and stem cells. Nature Metabolism. V. 1 (2019). Р. 177-188). УДФ-глюкоза, наоборот, оказалась способной подавлять реализацию первых стадий формирования метастазов. Таким образом, авторам удалось открыть до сих пор не известный механизм, посредством которого низкомолекулярные метаболиты могут подавлять ЭМП раковых клеток и в результате подавлять метастазирование.

Обсуждаемая работа открывает принципиально новое направление исследований влияния метаболитов на возникновение и прогрессию рака. Анализ метаболитов может быть использован при диагностике рака. УДФ-глюкоза, а возможно, и другие метаболиты могут лечь в основу новых методик лечения. И хотя перспективы их применения в клинике пока не ясны, эта работа лишний раз убедительно показывает, что китайские ученые всё более уверенно выходят на передовые позиции в мировой науке.

Источники:
Xiongjun Wang et al. UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis. Nature. 2019. V. 571. P. 127-131.
L. Finley. Metabolic signal curbs cancer-cell migration. Nature. 2019. V. 571. P. 39-40 (синопсис к обсуждаемой статье).

Опухоль — местное патологическое разрастание тканей, характеризующееся органоидным строением, атипией, относительной автономией, рядом особенностей химического состава, обмена веществ и антигенных свойств. Опухоль представляет местное проявление опухолевой болезни — общего заболевания всего организма.

ТКАНЕВАЯ АТИПИЯ

Отличия опухолей от нормальных тканей формой и величиной своих клеток, строением ткани; химическим составом, обменом веществ принято объединять под названием тканевой атипии. В зависимости от степени тканевой атипии различают опухоли доброкачественные и злокачественные. Доброкачественные опухоли растут, сдавливая и раздвигая ткани (экспансивный рост). Злокачественные опухоли прорастают окружающие ткани, разрушая их (инфильтративный рост), дают метастазы и приводят к состоянию истощения — кахексии.

Опухоль растет в результате деления своих клеток. При этом предполагается, что время, в течение которого их количество удваивается, остается постоянным на протяжении всего времени роста опухоли, а каждая клетка делится только после того, как достигнет размеров материнской. Опухоль получает питательные вещества через кровь. Кровеносные сосуды обычно врастают в нее из окружающих тканей.

Опухоли развиваются из нормальных тканей организма. Все виды клеток и тканей организма могут участвовать в опухолевых процессах, начиная с простых элементов мезенхимы и стромы органов и кончая высокоразвитыми специализированными тканями и клетками паренхимы желез внутренней и внешней секреции, органов кроветворения, движения, центральной, вегетативной, периферической нервной системы. Клетки, составляющие злокачественные опухоли, отличаются особыми свойствами размножения и недостаточностью морфологической и функциональной дифференцировки (атипия).

Как и здоровые органы, опухоль состоит из паренхимы и стромы, и поэтому говорят, что она имеет органоидное строение. Основные свойства ее зависят от свойств паренхимы, которая составляет главную массу опухоли, определяет рост и характер развития. Например, если паренхиму злокачественной опухоли составляют эпителиальные клетки, то такая опухоль называется раком (cancer, carcinoma), если паренхиму опухоли составляют соединительнотканные клетки, опухоль называется саркомой.

По сравнению со здоровыми опухолевые ткани содержат больше воды, калия, холестерина, но меньше кальция и железа. Азотсодержащие соединения (белки, нуклеотиды) накапливаются в опухолях в значительно большем количестве, чем в здоровых тканях. В последнее время в опухолевых клетках был обнаружен специфический нуклеопротеид, который по своему составу и свойствам отличается от нуклеопротеидов нормальных тканей. По аминокислотному составу белки опухолей мало или почти не отличаются от белков исходных нормальных тканей. Опухоли различного происхождения и локализации имеют примерно одинаковый количественный и качественный набор аминокислот, тогда как каждая нормальная ткань характеризуется строго специфическим, отличным от других тканей аминокислотным составом. Отмечается постоянство состава свободных аминокислот в опухолях. Количество глютамина в опухолях снижено в период прогрессивного роста опухоли, а распад ее сопровождается нарастанием уровня свободного глютамина до нормальных величин. Для роста опухоли, кроме глютамина, важное значение имеет также наличие аспарагина.

Особое значение придается снижению уровня органоспецифических антигенов, так как им приписывается ответственная роль в процессах жизнедеятельности клеток дифференцированных тканей, тем более что это происходит параллельно снижению морфологических признаков дифференцировки и сопровождается полной или почти полной потерей опухолевыми клетками специализированных функций.

Углеводный обмен. Во всех опухолях наблюдается интенсивный гликолиз как в аэробных, так и в анаэробных условиях. В нормальных тканях, как известно, молочная кислота образуется лишь при отсутствии кислорода, а в аэробных условиях образование и накопление молочной кислоты угнетаются (эффект Пастера). Высокий аэробный гликолиз в опухолях связан с повышением активности гликолитических ферментов: фосфоглицераткиназы, дегидрогеназы 3-фосфоглицеринового альдегида, гексозофосфатизомеразы и других ферментов гликолиза. Одновременно наблюдается снижение тканевого дыхания. Вследствие этого в опухолевой ткани эффект Пастера подавляется.

В опухолях резко повышена активность дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата. Это дает опухолевой клетке необходимое количество пентозофосфатов для биосинтеза нуклеотидов и кофакторов. Наоборот, активность ферментов, действие которых направлено на подавление и прекращение гликолиза (глюкозо-6-фосфатаза, фруктозо-1,6-дифосфатаза и др.), в опухолях резко понижена. Именно это и способствует интенсивному гликолизу.

Следствием нарушения соотношений между процессами гликолиза и дыхания (недостаточность эффекта Пастера) и извращения процессов расщепления углеводов является накопление в опухолевой ткани недоокисленных продуктов (прежде всего молочной кислоты), сдвиг концентрации водородных ионов в кислую сторону, падение величины рН. Например, в ткани нормальной печени рН 7,4; в ткани гепатомы рН снижен до 7,0.

Интенсивный аэробный и анаэробный гликолиз обеспечивает почти половину энергетических потребностей опухоли и ведет к образованию большого количества низкомолекулярных соединений, которые используются для биосинтеза аминокислот и нуклеотидов. Окислительное восстановление опухолевых клеток никогда не достигает уровня, характерного для большинства нормальных тканей организма. Причиной низкой дыхательной активности опухолевой клетки является относительно небольшое количество митохондрий — носителей дыхательных ферментов. В митохондриях опухолевых клеток уменьшено содержание пиридиннуклеотидов. Митохондрии в опухолях относительно невелики, содержат мало внутренних мембран — крист; их наружная мембрана необычайно лабильна и чувствительна ко всякого рода повреждающим воздействиям.

Белковый и азотистый обмен. В опухолевой ткани нарушено равновесие между процессами синтеза и распада белка и других высокомолекулярных соединений. В периоде роста опухоли процессы распада белка относительно понижены.

Быстрое и непрерывное новообразование больших количеств белка и нуклеиновых кислот является необходимым условием сохранения высокого уровня деления клеток, характерного для опухолей, в особенности злокачественных. Энергетические ресурсы и низкомолекулярные субстраты для биосинтеза белка обеспечиваются увеличением аэробного и анаэробного гликолиза.

Опухоли обладают также высокой способностью поглощать аминокислоты из окружающей среды и использовать их для синтеза опухолевых белков. В опухолях может происходить биосинтез макромолекулярных структур из продуктов неполного гидролиза нуклеиновых кислот и белков. Скорость биосинтетических процессов может усиливаться даже при очень малнах концентрациях субстрата, кофакторов и кислорода. При этом активность ферментов (например, дезоксирибонуклеазы, аденазы, гуаназы) распад нуклеиновых кислот, белков и их предшественников резко снижена.

Злокачественные опухоли содержат ферменты, разрушающие клетки. Это — катепсины, ди- и трипептидазы. В злокачественных опухолях активность этих ферментов увеличивается постепенно с ростом опухоли, достигая максимума в стадии ее распада.

Обмен аминокислот. В опухолях относительно угнетены процессы дезаминирования и переаминирования аминокислот. Существует обратная зависимость между интенсивностью роста опухоли и активностью катаболических ферментов обмена аминокислот. Активность ряда ферментных систем распада аминокислот резко снижена. Например, снижение активности глютаматдегидрогеназы свидетельствует о снижении распада глютаминовой кислоты.

Отмечается низкая активность процессов переаминирования природных аминокислот с α-кетоглютаровой кислотой. Исключение составляет аспартат-аминотрансфераза, которая в опухолях имеет соответствующую нормальному уровню активность. Указанное полное торможение или снижение активности процессов переаминирования и дезаминирования аминокислот обусловливает накопление в опухолевой ткани аминокислот, необходимых для поддержания быстрого роста опухолей.

Нуклеиновый обмен. Около 57—64% общего сухого веса ядра опухолевой клетки (освобожденного от липидов) составляет дезоксирибонуклеопротеидный комплекс, в состав которого входят:

• 1) нуклеиновые кислоты — около 30% сухого веса;
• 2) гистоны (основные ядерные белки) — около 40% сухого веса;
• 3) не растворимые в кислоте белки — кислые ядерные белки — около 26 %, прочие — 4% данного комплекса.

Гистоны опухолевых тканей отличаются от нормальных тем, что они содержат больше лизина. Процессы взаимодействия гистонов и кислых ядерных белков имеют известное значение в механизмах канцерогенеза.

Интенсивный синтез кислых ядерных белков и измененных гистонов в опухолях сопровождается усилением биосинтеза ДНК. В норме гистоны функционируют как блокирующие агенты, создавая равновесие с ДНК и кислыми ядерными белками. В условиях интенсивного синтеза измененных гистонов отмечается относительное преобладание кислых ядерных белков. Гистоны теряют свою функцию как блокирующие агенты, что приводит к ускоренному синтезу ДНК. В опухолях резко повышен уровень анаболических ферментов нуклеинового обмена. Высокоактивные киназы, нуклеозидфосфорилазы, нуклеотидпирофосфорилазы могут осуществлять синтез нуклеотидов из свободных пуриновых или пиримидиновых оснований, рибозы (дезоксирибояы) и АТФ. В опухолях содержатся в сотни раз более активные полимеразы, катализирующие биосинтез РНК и ДНК. Наоборот, активность катабрлических ферментов на уровне нуклеиновых кислот, нуклеотидов, нуклеозидов, пуринов, пиримидинов резко снижена. Полностью могут отсутствовать в опухолевой ткани уриказа и ксантиноксидаза. Очень мало содержится в опухолях других ферментов нуклеинового обмена: дезоксирибонуклеазы, аденазы, гуаназы, 5-нуклеотидазы, нуклеотидазы (за исключением аденозиндезаминазы).