Октреотид применение в онкологии

Лечение гормонорезистентного рака простаты

Заболеваемость раком простаты (по данным Давыдова М.И., Аксель Е.М., 2007):

Второе место (после рака легкого) в структуре онкологической заболеваемости в мире
Шестое место в структуре мировой онкологической смертности – 5,8% от всех умерших
Среди мужчин выживших более 5 лет больные раком простаты составляют самую большую когорту – 2 369 000
Выживаемость при раке простаты в развитых странах – 87%, в развивающихся – 45%
Россия: в 2005г. заболеваемость раком простаты – 20,9 на 100 000 (54%-ный прирост к 2000 г.; 1 место по темпам прироста заболеваемости)
Смертность 10,1 на 100 000 (прирост 29,5% к 2000 г.; 1 место по темпам прироста смертности)
За 10 лет в России заболеваемость возросла на 70%; смертность возросла на 10%
22% выявляются в IV стадии заболевания

Распределение больных по стадиям РПЖ в РФ:

Локализованный РПЖ (I-II стадии) – 37,6%
Местно-распространенный РПЖ(III стадия) – 38,2%
Метастатический (генерализованный) РПЖ (IV стадия) – 24,2%

Основные задачи лечения генерализованного РПЖ:

Регрессия опухоли и метастазов
Увеличение продолжительности жизни
Улучшение качества жизни больного и его социальная адаптация

Симптомы генерализованного РПЖ и методы их коррекции

Симптомы

Методы коррекции

Локальные симптомы
Локальные боли
Компрессия спинного мозга
Сдавление уретры
Сдавление мочеточников
Компрессия ЧМ нервов

Паллиативная лучевая терапия
Хирургия, Паллиативная лучевая терапия
ТУР
Нефростомия
Паллиативная лучевая терапия

Воспалительный синдром
Повышение температуры
Остеопороз

Гормонотерапия, химиотерапия, введение радиофармпрепаратов
Кортикостероиды, НПВС
НПВС
НПВС

Химиотерапия при генерализованном гормонорезистентном раке простаты (Sternberg et al., 2007; Calabro and Sternberg, 2007 )

В настоящее время нет стандартного режима химиотерапии, показавшего существенное увеличение продолжительности жизни.
Достигаемая ремиссия крайне коротка.
Врачи крайне редко настроены использовать химиотерапию.

У 80% БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ ПРОСТАТЫ НА ФОНЕ АНТИАНДРОГЕННОЙ ТЕРАПИИ ЧЕРЕЗ 18-24 МЕСЯЦА РАЗВИВАЕТСЯ ГОРМОНОРЕЗИСТЕНТНАЯ ФАЗА ЗАБОЛЕВАНИЯ (Yagoda A. et al., 1993)

Критерии гормонорезистентности на основе показателя ПСА*(простат-специфического антигена)

Октреотид связывается, преимущественно, с рецепторами SSTR 2 и SSTR 5;
Октреотид, в отличие от соматостатина, подавляет секрецию гормона роста в значительно большей степени, чем секрецию инсулина;
Введение октреотида не сопровождается феноменом гиперсекреции гормонов по механизму отрицательной обратной связи;
Октреотид не оказывает существенного влияния на выраженность сахарного диабета, не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах;
Применение Октреотида-депо ® сопровождается меньшей частотой побочных эффектов, чем октреотида короткого действия;
Причина – стабильная концентрация препарата в сыворотке крови.

Возможные схемы применения Октреотида-депо ® при лечении гормонорезистентного ракапростаты

Монотерапия (малоэффективно)
Дозы Октреотида, применяемые в комбинированной терапии (от 20-30 до 60 мг/28 дней);
Аналог соматостатина + дексаметазон (малоэффективно);
Аналог соматостатина + аналог ЛГРГ (Бусерелин-депо) + дексаметазон (основная схема при Т3-4 Nx-1 M1).

Способ применения и дозы

Начальная доза Октреотида-депо ® составляет 20 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев.
В дальнейшем дозу корригируют с учетом динамики концентрации ПСА в сыворотке, а также клинических симптомов.
Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта (снижения ПСА), дозу можно увеличить до 30 мг, вводимых каждые 4 недели.
Лечение рака простаты октреотидом-депо сочетают с применением дексаметазона, который назначают внутрь по следующей схеме: 4 мг в сутки в течение 1 месяца, затем 2 мг в сутки в течение 2 недель, затем 1 мг в сутки (поддерживающая доза).
Лечение октреотидом-депо и дексаметазоном больных, которым ранее проводили медикаментозную антиандрогенную терапию, сочетают с применением аналога гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). При этом инъекцию аналога ГнРГ (Бусерелин-депо) проводят 1 раз в 4 недели.
Пациентам, получающим Октреотид-депо ® , определение концентраций ПСА следует проводить каждый месяц.
У больных с нарушением функции почек, печени и у пациентов пожилого возраста нет необходимости корригировать режим дозирования Октреотида-депо ® .

В результате проведенных клинических исследований выявлено:

У больных гормонорезистентным раком предстательной железыувеличивается пул нейроэндокринных клеток, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы, афинные к октреотиду (SS2 и SS5 типов), что определяет чувствительность опухоли к октреотиду.
Применение Октреотида-депо в комплексе с дексаметазоном на фоне андрогенной блокады (медикаментозная или хирургическая кастрация) у больных ГРРПЖ восстанавливает чувствительность к гормональной терапии и приводит к снижению простатического специфического антигена (ПСА) более чем у 50% пациентов.
У больных ГРРПЖ с метастазами в кости данная терапия сопровождается выраженным и длительным обезболивающим эффектом.
При этом у всех больных, ответивших на комбинированную терапию гормонорезистентного рака простаты с Октреотидом-депо, существенно улучшается качество жизни и медиана безрецидивной выживаемости.

Октреотид-депо – препарат, обладающий доказанной эффективностью и высокой безопасностью в составе комбинированной терапии у больных с ГРРПЖ, за счет восстановления чувствительности к гормональной терапии, а также улучшающий качество жизни больных ГРРПЖ с метастазами в кости за счет выраженного и длительного обезболивающего эффекта.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: нейроэндокринные опухоли, химиотерапия, иммунотерапия, онкология

По данным реестра SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results), в США заболеваемость НЭО на 1 января 2004 г. составила 35 случаев на 100 000 населения. За последние 30 лет отмечается значительное увеличение заболеваемости НЭО всех локализаций. При анализе базы данных SEER было отмечено увеличение продолжительности жизни больных с метастатическими нейроэндокринными опухолями за период с 1988 по 2004 г. Авторы предположили, что одной из возможных причин послужило внедрение в 1987 г. в практику октреотида, который применялся для купирования карциноидного криза [1]. В России до сегодняшнего дня нет статистических данных по заболеваемости нейроэндокринными опухолями. Это затрудняет анализ результатов лечения и выработку диагностического алгоритма.

Особое место в лечении больных с функционально активными НЭО имеют аналоги природного соматостатина (октреотид, ланреотид, пасиреотид). Влияние соматостатина на эндокринные клетки осуществляется различными механизмами, что приводит к угнетению таких клеточных функций, как секреция, подвижность и пролиферация. Осуществление биологических эффектов соматостатина происходит через специфические соматостатиновые рецепторы (ССР) [2]. Всего выделено 5 подтипов ССР (рис. 1). Биологические эффекты аналогов соматостатина связаны с их сродством к определенному типу рецепторов. Торможение секреции связано со SSTR2. Сродством к этому типу рецепторов обладают все синтетические аналоги соматостатина, применяемые в настоящее время. Рецепторы соматостатина представлены и в первичных опухолях, и в их метастазах [3].

Соматостатин в организме человека существует в двух формах (SRIF – somatotropin release-inhibiting factor – фактор, угнетающий выделение соматотропина): SRIF-14, состоящий из 14 аминокислот (рис. 2), и SRIF-28, состоящий из 28 аминокислот. Природный соматостатин имеет короткий период полураспада – 3 минуты, поэтому не может быть использован для лечения нейроэндокринных опухолей. Для этих целей используется аналог соматостатина – октреотид, полураспад которого составляет 2 часа (рис. 3). Октреотид – синтетический аналог соматостатина, обладающий сходными с ним фармакологическими эффектами, но значительно большей продолжительностью действия. Октреотид подавляет секрецию гормона роста (соматотропина), инсулина, глюкагона, гастрина, серотонина, как патологически повышенную, так и вызванную приемом пищи; также подавляет секрецию инсулина и глюкагона, стимулированную аргинином. Октреотид подавляет секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином.

Применяется в дозе 100 мкг 3 раза в день ежедневно. Возможно назначение до 1200 мкг в сутки с использованием внутривенного пути введения. В настоящее время создана депо-форма октреотида. Кроме удобства (поскольку применяется один раз в месяц), она имеет преимущества перед короткоживущим октреотидом за счет поддержания непрерывной концентрации препарата в организме, что увеличивает симптоматический и противоопухолевый эффекты.

Октреотид оказывает симптоматический эффект, понижая секрецию гормонов и пептидов. Антипролиферативное действие аналогов соматостатина в отношении высокодифференцированных метастатических НЭО остается предметом дискуссий. В таблице 1 представлены сводные литературные данные, демонстрирующие эффект препарата при НЭО в стандартных и высоких дозах. Стабилизация опухоли отмечалась в 36–70% случаев. Регрессия опухоли отмечалась лишь в 3–5% случаев при использовании высоких доз препарата.

В 2009 г. было проведено плацебоконтролируемое двойное слепое исследование III B фазы (PROMID), в котором участвовали больные с высокодифференцированными НЭО из производных средней кишки (тонкая кишка, аппендикс, слепая и восходящий отдел ободочной кишки). Проверялась гипотеза о том, что октреотид обладает антипролиферативным эффектом, удлиняет время до прогрессирования опухоли и продолжительность жизни. Больных, ранее не получавших лечения, случайным образом распределили на группы приема плацебо и октреотида ЛАР в дозе 30 мг в/м; инъекции повторяли ежемесячно до наступления прогрессирования опухоли или смерти пациента. Основным оцениваемым показателем эффективности было время до прогрессирования, дополнительными показателями служили продолжительность жизни и противоопухолевый ответ. В исследовании участвовали 85 пациентов: 42 человека – в группе приема октреотида и 43 – в группе плацебо.

Медиана времени до прогрессирования в группах октреотида ЛАР и плацебо составила 14,3 и 6 месяцев соответственно (отношение рисков (ОР) 0,34; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,20–0,59; p = 0,000072). Через 6 месяцев лечения стабилизация заболевания отмечена у 66,7% пациентов из группы октреотида ЛАР и у 37,2 % – из группы плацебо. Функционально активные и неактивные опухоли реагировали на терапию сходным образом. Наиболее благоприятные результаты лечения отмечены при низкой степени метастатического поражения печени, а также после удаления первичной опухоли. Авторами был сделан вывод о том, что октреотид статистически значимо увеличивает время до прогрессирования по сравнению с плацебо у больных с функционально активными и неактивными метастатическими НЭО средней кишки [9].

Характеристика больных и методы исследования

Всего препарат Октреотид-депо™ получали 47 больных. У 30 человек препарат использовался в сочетании с химиотерапией в режиме XELOX для купирования симптомов карциноидного синдрома. 17 больных получали биотерапию как самостоятельный вид лечения. В нашей статье анализируется эффективность препарата именно в этой группе больных. Все больные получали препарат Октреотид-депо™ в дозах от 20 до 40 мг в/м 1 раз в 28 дней. Характеристика больных представлена в таблице 2.

Основным оцениваемым показателем была медиана времени до прогрессирования (ВДП), отсчет времени происходил от момента начала лечения препаратом Октреотид-депо™. Кроме этого оценивалась медиана выживаемости, а также объективный эффект. Дополнительным оцениваемым показателем была переносимость лечения. Оценку эффекта проводили с помощью КТ, УЗИ и рентгенографии, а также по биохимическим маркерам и динамике клинических проявлений карциноидного синдрома. Объективный эффект оценен у 17 больных. Частичный эффект отмечен у 2 больных, получавших Октреотид-депо™ в сочетании с интерферонами. У одного пациента с НЭО тимуса и АКТГ-эктопированным синдромом биохимического и клинического эффекта отмечено не было.

Симптоматический эффект был отмечен практически у всех из 30 больных, получающих Октреотид-депо™ в сочетании с химиотерапией, и был подтвержден биохимическим эффектом (снижением уровня гормонов) [10]. Нежелательных побочных явлений, связанных с применением препарата Октреотид-депо™, отмечено не было. Гриппоподобный синдром, связанный с применением интерферона, отмечался у 3 из 11 пациентов (27,3%), получавших Октреотид-депо™ в сочетании с интерфероном.

Октреотид-депо™ в дозах 20–40 мг позволяет контролировать симптомы карциноидного синдрома опухоли у больных диссеминированными формами нейроэндокринных опухолей как при совместном применении с иммунотерапией и химиотерапией, так и в монотерапии и имеет хорошую переносимость. Добавление препарата Октреотид-депо™ не увеличивало токсичность иммунотерапии и химиотерапии.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Диагностика и лечение функционирующих и нефункционирующих нейроэндокринных опухолей представляет собой сложную задачу. В последние десятилетия заболеваемость нейроэндокринными опухолями неуклонно растет. Несмотря на то, что единственным радикальным методом лечения этих новообразований остается хирургический, опухоли нередко диагностируют уже на стадии метастазирования, когда возможна лишь паллиативная тактика. Задачей лечения больных с этой патологией являются ликвидация самой опухоли и подавление симптомокомплекса, обусловленного карциноидным синдромом, который сам по себе может стать причиной смерти больного. Торможение опухолевого роста и подавление гормональной экспрессии аналогами соматостатина (в частности, октреотидом) позволяют значительно продлить жизнь и улучшить ее качество у больных. В лечении пациентов с нейроэндокринными опухолями препаратом с доказанной эффективностью, способным подавлять клиническую симптоматику карциноидного синдрома, остается октреотид, который также обладает антипролиферативной активностью. Октреотид пролонгированного действия (Октреотид-депо) обладает бóльшим удобством в использовании для пациентов. В статье приведены обзор литературы, исследования и клинические случаи, в которых рассмотрены вопросы введения более высоких доз препарата при ряде состояний, а также описаны редкие заболевания, при которых может эффективно использоваться октреотид пролонгированного действия.

Ключевые слова: октреотид пролонгированного действия, аналоги соматостатина, нейроэндокринные опухоли, карциноидный синдром, метастазы.

Для цитирования: Моргунов Л.Ю. Аналоги соматостатина в лечении нейроэндокринных опухолей. РМЖ. 2019;6:10-14.

Somatostatin analogs in neuroendocrine tumors treatment

L.Yu. Morgunov

Russian University of Peoples’ Friendship, Moscow

Functioning and non-functioning neuroendocrine tumors diagnosis and treatment is a difficult task. In recent decades, the neuroendocrine tumors incidence has been steadily increasing. Despite the fact that the only radical treatment method for these neoplasms remains surgical, tumors are commonly diagnosed at the metastasis stage, when only palliative care is possible. The task of treating patients with this pathology is to eliminate the tumor itself and suppress the symptom-complex caused by carcinoid syndrome, which itself can cause patient death. Tumor growth inhibition and hormonal expression suppression by somatostatin analogs (in particular, octreotide) can significantly extend the life and improve its quality in patients. In the patient’s treatment with neuroendocrine tumors, a drug with proven effectiveness that can suppress the carcinoid syndrome clinical symptomatology remains octreotide, which also has antiproliferative activity. Sustained-release octreotide (Octreotide-depo) has great usability for patients. The article provides a literature review, studies and clinical cases in which the higher doses introduction of the drug in a number of conditions is considered, as well as rare diseases in which sustained-release octreotide can be effectively used.

Keywords: sustained-release octreotide, somatostatin analogs, neuroendocrine tumors, carcinoid syndrome, metastases.

For citation: Morgunov L.Yu. Somatostatin analogs in neuroendocrine tumors treatment. RMJ. 2019;6:10–14.

Представлен обзор литературы возможностей использования аналогов соматостатина в лечении нейроэндокринных опухолей. Рассмотрено введение более высоких доз препарата при ряде состояний, а также описаны редкие заболевания, при которых может эффективно использоваться препарат пролонгированного действия

Введение

В последние десятилетия заболеваемость нейроэндокринными опухолями (НЭО) неуклонно растет. НЭО — относительно редкая гетерогенная группа новообразований с ежегодной заболеваемостью 35 случаев на 100 000 человек. Обновленная ВОЗ классификация гастроэнтеропанкреатических (ГЭП) опухолей верифицирует их в зависимости от локализации, клинических проявлений и степени дифференцировки. Из-за медленного роста и отсутствия ранних симптомов большинство НЭО часто диагностируют на поздних стадиях, когда варианты лечебного воздействия ограничены [1].

НЭО возникают в любых органах, где имеются эндокринные клетки. Эти новообразования могут не давать клинической симптоматики, однако в случае их функциональности развиваются эндокринные синдромы, представляющие угрозу здоровью и жизни пациентов.

Задачей лечения больных с НЭО являются ликвидация самой опухоли и подавление симптомокомплекса, обусловленного карциноидным синдромом. Единственным радикальным методом лечения остается хирургический, а при невозможности его использования торможение опухолевого роста и подавление гормональной экспрессии аналогами соматостатина (в частности, октреотидом) позволяют продлить жизнь и улучшить ее качество у больных.

Использование аналогов соматостатина в лечении НЭО

Октреотид, первый синтетический аналог соматостатина, первоначально использовался для коррекции клинических проявлений карциноидного синдрома. Недавние исследования показали, что лечение октреотидом может быть не только симптоматическим, но и таргетным, учитывая противоопухолевые эффекты препарата. Разработан октреотид длительного действия, который обеспечивает большее удобство введения [2].

Клинические эффекты октреотида пролонгированного действия

Октреотид продемонстрировал хорошее действие на гормональную гиперсекрецию и рост НЭО. Препарат играет ключевую роль в коррекции симптоматики, вызванной секрецией нейропептидов у пациентов с высокодифференцированными карциномами, обладает противоопухолевой активностью при карциноидах кишечника, значительно увеличивая время прогрессирования НЭО. Октреотид пролонгированного действия эффективен как в качестве монотерапии, так и в сочетании с химио- или радионуклидной терапией пептидных рецепторов [3]. Препарат вводят 1 раз в месяц, он оказывает эффективное и безопасное противоопухолевое и симптоматическое действие при непрерывном поддержании концентрации в организме [4–6].

Карциноиды представляют собой в основном медленно растущие НЭО с низкой пролиферативной активностью. Октреотид остается стандартом симптоматической терапии карциноидного синдрома, обладая антипролиферативной активностью, одновременно тормозит рост опухолей. Хотя лечение октреотидом само по себе редко приводит к ремиссии опухолевого процесса, он замедляет прогрессирование опухоли. Если радикальные или интервенционные методы лечения метастазов в печень невозможны, или метастазы не ограничиваются одной локализацией, то единственным вариантом остается системное лечение аналогами соматостатина [7]. Стандартное консервативное лечение проводится октреотидом, интерфероном-α и химиотерапией. Из-за сложности исследований эффективности, а также высокого потенциала побочных эффектов широкое применение интерферона-α в лечении метастатических НЭО ограничено, а высокодифференцированные НЭО не обладают высокой чувствительностью к химиотерапии из-за низкой скорости митоза, высоких уровней антиапоптотического белка Bcl-2 и повышенной экспрессии гена резистентности ко многим лекарственным средствам. Поэтому наиболее перспективным пока остается применение аналогов соматостатина [8].

Аналоги соматостатина являются стандартом лечения пациентов с функционирующими НЭО гастроэнтеропанкреатической локализации. Снижение гормональной гиперсекреции получено более чем у 70% пациентов со злокачественными функционирующими НЭО кишечника и поджелудочной железы, стабилизация опухолевого роста наблюдалась более чем у 50% пациентов с прогрессирующим ростом опухоли [9]. Гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли (ГЭП НЭО) представляют собой относительно редкую группу гетерогенных новообразований с индолентным течением. Использование октреотида в их лечении кардинально изменило терапевтическую тактику. Клинические исследования PROMID и RADIANT-2 подтвердили преимущества лечения ГНО октреотидом пролонгированного действия: примерно в половине случаев размер опухоли стабилизировался и примерно у 10% пациентов уменьшался. Октреотид длительного действия имеет надежный профиль безопасности и хорошо переносится, прекращение лечения из-за побочных эффектов встречается редко [10–13].

Исследование PROMID (плацебо-контролируемое проспективное рандомизированное исследование пациентов с метастатическими НЭО кишечника), проведенное в 18 центрах Германии и включавшее 85 больных, продемонстрировало антипролиферативный эффект октреотида пролонгированного действия при высокодифференцированных НЭО желудочно-кишечного тракта, 40% из которых были функционирующими и 60% нефункционирующими, со статистически значимым увеличением выживаемости без прогрессирования по сравнению с плацебо. Доказала свою эффективность и комбинированная терапия аналогами соматостатина вкупе с радионуклидной терапией [14].

Возможности коррекции дозы октреотида

Пациентам, которые не отвечают или перестают реагировать на стандартные дозы октреотида, назначают высокие дозы этого препарата, которые приводят к снижению или нормализации выработки биологически активных аминов и нейропептидов [15]. Поиск литературы, посвященной эффективности и безопасности октреотида пролонгированного действия в дозах, превышающих одобренные FDA для лечения НЭО (30 мг/мес.), в базах данных PubMed (за 1998–2012 гг.) и Кохрейновской библиотеки (за 2000–2013 гг.) выявил 1086 публикаций. В 11 исследованиях сообщалось об использовании более высоких доз для контроля симптомов и прогрессирования опухоли, хотя количественная оценка тяжести симптомов и анализа качества жизни не проводилась. В 10 исследованиях сообщалось об эффективности препарата у 260 больных в диапазоне доз от 40 мг/мес. или 30 мг в 3 нед. до 120 мг/мес. В 8 исследованиях изложено клиническое мнение экспертов о целесообразности повышения дозы препарата до 60 мг/мес. для контроля симптомов и предотвращения прогрессирования опухоли. Восемь исследований были посвящены безопасности высоких доз, при этом не отмечалось повышенной токсичности, ассоциированной с дозами, превышающими 30 мг/мес. [16].

J.R. Strosberg et al. (2014) изучили возможности увеличения дозы октреотида у пациентов с НЭО. Пациенты с карциноидным синдромом или НЭО поджелудочной железы получали дозу октреотида более 30 мг каждые 4 нед. в период с 2000 по 2012 г. Среди 239 пациентов с НЭО было 53% мужчин, средний возраст при первой эскалации дозы составил 60 лет (стандартное отклонение (SD) 11 лет), время от начала увеличения дозы — 1,7 года (SD 2,0 года). Основными показаниями к увеличению дозы были проявления карциноидного синдрома или иная гормональная активность (62%), а также рентгенологически подтвержденное прогрессирование опухоли (28%). Наиболее часто дозу увеличивали до 40 мг каждые 4 нед. (71%) и 60 мг каждые 4 нед. (18%). Из 90 пациентов, у которых до первого повышения дозы отмечались приливы, 73 (81%) либо перестали испытывать их вовсе, либо отмечали их меньшую выраженность. Из 107 пациентов с диареей 85 (79%) отметили ее урежение или полное купирование после первой эскалации дозы. Это исследование показало, что увеличение дозы вводимого октреотида может привести к улучшению контроля проявлений карциноидного синдрома [17].

Октреотид пролонгированного действия стабилизирует высокодифференцированные опухоли кишечника, но анализ выживаемости не проводился из-за недостаточного количества описанных случаев. Для купирования карциноидного синдрома часто применяются высокие дозы препарата. S.C. Lau et al. (2018) провели исследование с целью определить, коррелирует ли доза октреотида с выживаемостью пациентов с ГНО. Сравнили общую выживаемость у 170 пациентов, которые получали низкие ( 30 мг). Среди 222 пациентов 81 (36%) получал низкие дозы, 82 (37%) — средние и 59 (27%) — высокие. Многофакторный анализ показал, что по сравнению со средней низкая доза была ассоциирована со значительно худшей выживаемостью (ОР 2,00; p=0,001), тогда как высокая исходная доза (ОР 1,09; p=0,719) не показала дополнительных преимуществ по сравнению со средней. Это популяционное исследование определило потенциальные преимущества препарата в дозе 21–30 мг в отношении выживаемости для пожилых пациентов с НЭО поздних стадий [19].

K. Al-Efraij et al. провели ретроспективный обзор лечения неоперабельных пациентов с НЭО и метастазами, получавших октреотид пролонгированного действия в дозе 30 мг/мес. и выше с 2005 по 2011 г. Увеличение дозы октреотида было ассоциировано с эффективным нивелированием симптомов НЭО у пациентов, которые были невосприимчивы к стандартным дозам [20].

Исследования эффективности октреотида пролонгированного действия

S. Saglam et al. (2015) ретроспективно проанализировали медицинские карты 23 пациентов с нефункциональными метастатическими или неоперабельными ГЭП НЭО, которые получали лечение октреотидом пролонгированного действия в качестве первой линии в дозе 30 мг каждые
4 нед. Первичными и вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ); пациенты наблюдались в среднем в течение 47 мес. В среднем ВБП и ОВ составили 25,0±3,4 мес. [95% ДИ: 18,4; 31,5] и 71,3±9,5 мес. [95% ДИ: 52,7; 89,9] соответственно, с оценкой 5-летней ОВ 58%. Пациенты с ≤25% опухолевой нагрузки на печень имели лучшую ВБП по сравнению с пациентами, имевшими >25% таковой (32,2±6,2 против 19,4±2,7 мес.; р=0,043). Октреотид является эффективным вариантом лечения с хорошей переносимостью у пациентов с высокодифференцированными нефункциональными ГЭП НЭО [21].

F. Cioppi et al. (2017) провели продольное открытое исследование LARO-MEN1 с целью оценки возможности раннего назначения препарата в качестве профилактического подхода для лечения ГЭП НЭО, связанного с синдромом множественной эндокринной неоплазии 1 типа (MЭН1). Было обследовано 30 пациентов с МЭН1, и 8 из них, у которых выявлялись небольшие ( Литература

Только для зарегистрированных пользователей

Аналоги соматостатина (АСС) играют ключевую роль в лечении диссеминированных высокодифференцированных НЭО, как функционирующих, так и нефункционирующих. Воздействуя на рецепторы соматостатина, они ингибируют гормональную активность НЭО и оказывают прямой антипролиферативный эффект, увеличивая медиану времени до прогрессирования.

В настоящее время считается, что антипролиферативный эффект осуществляется путем связывания с рецепторами соматостатина и с системным воздействием, что приводит к угнетению таких клеточных функций, как секреция, подвижность и пролиферация.

АСС являются терапией первой линии при функционально активных НЭО, включая опухоли с проявлениями карциноидного синдрома и других функционально активных НЭО.

Препараты пролонгированного действия (ланреотид 120 мг глубоко подкожно 1 раз в 28 дней, октреотид 20-30 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней) используются в течение длительного времени при успешном контроле симптомов, вызванных гиперсекрецией функционально активных НЭО.

АСС рекомендуются в качестве первой линии системной терапии при высокодифференцированных НЭО для контроля роста опухоли. Согласно рекомендациям ENETS 2016 года, АСС можно использовать в качестве первой линии системной терапии при НЭО G1 и G2 (Ki67

Причинами перехода были: прогрессирование (n=20; 22%), изменение формы введения препарата (n=14; 15,4%), предпочтение пациента (n=9; 9,9%), не указана причина перехода (n=33; 36,3%)

После постановки диагноза ГЭП НЭО пациенты начинали терапию октреотидом в среднем через 17 мес. и получали октреотид в среднем в течение 38,4 мес.

Клинически подтвержденное прогрессирование на момент начала терапии ланреотидом наблюдалось у 24,2% пациентов.

В группе с повторной прогрессией после перехода с пролонгированного октреотида на ланреотид время до повторного прогрессирования составило 15,2 мес.

Частота встречаемости ассоциированных с заболеванием симптомов и нежелательных явлений:

Проведенный ретроспективный анализ показал возможность перехода с пролонгированного октреотида на ланреотид у пациентов с локально распространенными или метастатическими ГЭП НЭО.
В группе с повторной прогрессией после перехода с пролонгированного октреотида на ланреотид время до повторного прогрессирования составило 15,2 мес.
Пациентам с локально распространенными или метастатическими ГЭП НЭО, как непрогрессирующими, так и прогрессирующими, может быть осуществлен безопасный переход с пролонгированного октреотида на ланреотид [2].

Таким образом, выбор терапии для лечения нейроэндокринных опухолей зависит от локализации, морфологических и функциональных особенностей. Основные алгоритмы и подходы к лечению были опубликованы в клинических рекомендациях ENETS 2016 года. Аналоги соматостатина (ланреотид и октреотид) являются первой линией терапии для высокодифференцированных опухолей, тогда как химиотерапия – стандарт лечения низкодифференцированных НЭО.

Емельянова Г.С., Орел Н.Ф. Лекарственная терапия нейроэндокринных опухолей. Фарматека, №12, 2018, С.76-80.
Pavel M., O’Toole D., Costa F., et al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site. Neuroendocrinology 2016; 103: 172-185.
Wasif M. Saif, Rohan Parikh, et al. The sequencing of lanreotide (LAN) after octreotide LAR (OCT) for the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs). Poster. Presented at the North American Neuroendocrine Tumor Society (NANETS), Seattle, Washington, USA, October 4-6, 2018.

Сайт использует файлы cookies для более комфортной работы пользователя. Продолжая просмотр страниц сайта, вы соглашаетесь с использованием файлов cookies, а также с обработкой ваших персональных данных в соответствии с Политикой конфиденциальности.

Читайте также: