Новообразование предстательной железы гормонорефрактерная форма

Рак предстательной железы (РПЖ) занимает третье в мире и четвертое в Украине место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин. Согласно данным International Agency for Research of Cancer в Европе в 2004 году диагностировано 238 тыс. случаев РПЖ, 85 тыс. мужчин умерли от этого заболевания в том же году.

В США в нынешнем году подобный диагноз установлен более 200 тыс. пациентов, ожидаемая в текущем году смертность среди них составит 27 тыс. По прогнозу каждый год в странах Европейского Союза будут регистрировать 200 тыс. новых случаев РПЖ, более 60 тыс. больных будут ежегодно погибать от этого злокачественного новообразования. Поскольку риск заболевания повышается с возрастом, а количество пожилых людей стремительно увеличивается, то ожидается и возрастание числа случаев рака предстательной железы.

Представляем читателям взгляд на проблему и возможности современной медицины в сфере лечения метастатического гормонорезистентного рака предстательной железы старшего научного сотрудника отдела онкоурологии Института урологии АМН Украины, кандидата медицинских наук Вячеслава Николаевича Григоренко.

– Среди факторов риска развития рака предстательной железы можно выделить (по данным Aus et al., 2005):

• возраст – средний возраст на момент установления диагноза – 70 лет;
• наличие рака простаты у одного родственника первой линии повышает риск развития патологии в 2 раза, а у двух и более – соответственно в 5 и до 11 раз;
• географический район проживания – более подвержены заболеванию жители США, Канады и Северной Европы, менее – жители Юго-Восточной Азии;
• экзогенные влияния – преобладание в рационе жиров животного происхождения, дефицит селена, витамина Е, ликопена (каротиноида, который содержится преимущественно в томатах и арбузах).

Клиническая картина начальных стадий рака предстательной железы в большинстве случаев характеризуется отсутствием симптомов заболевания. Значительная доля случаев данной патологии выявляется при проведении периодических медицинских осмотров. Симптомы поражения нижних отделов мочевыводящих путей (частые и настойчивые позывы, ослабленное вытекание мочи, неполное опорожнение мочевого пузыря и т. д.) при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы сходны. В запущенных стадиях рак предстательной железы проявляется астенией, уменьшением массы тела, болью в нижней части спины, бедре, отеком тканей вследствии метастазов в лимфатических узлах, кроме этого, из-за метастазов в костях парализуются нижние конечности.

Диагностика рака предстательной железы основывается на пальцевом ректальном исследовании, трансректальной ультрасонографии, биопсии железы определении уровня простатоспецифического антигена (ПСА) – маркера активности опухолевого процесса и эффективности терапии.

Рак предстательной железы – это гормонозависимая опухоль, на которую в первую очередь влияет тестостерон. Тестостерон превращается в функционально активный андроген – дигидротестостерон (ДГТ) в клетках предстательной железы. Цель лечения заболевания – создание максимальной андрогенной блокады.

Радикальное лечение РПЖ хирургическим путем возможно только в ранних стадиях при небольших локализованных опухолях. К сожалению, фактически лишь 10% раков предстательной железы можно лечить с помощью хирургического вмешательства. При этом применяют радикальную простатэктомию.

Лучевая терапия является в настоящее время одним из ведущих консервативных специальных методов и может применяться для лечения как локализованного, так и местнораспространенного процесса.

Дистанционное облучение с применением мегавольтных источников излучения (гамма-установка, линейные ускорители и др.) рекомендуется сейчас при всех стадиях рака предстательной железы. Оно является альтернативой радикальной простатэктомии в начальной стадии заболевания, в случае невозможности операции в связи с сопутствующими заболеваниями или отказом больного от оперативного лечения. Лучевая терапия с успехом применяется в случаях как локализованного, так и местнораспространенного рака предстательной железы.

Противопоказаниями к проведению лучевой терапии считаются: общее тяжелое состояние больного, раковая кахексия, выраженный цистит и пиелонефрит, наличие большого количества остаточной мочи, хроническая почечная недостаточность, азотемия.

Гормонотерапия является ведущим методом лечения распространенных форм РПЖ. Большинство методов эндокринотерапии РПЖ нацелены на снижение уровня тестостерона в крови путем подавления его синтеза в яичках и коре надпочечников. Существуют следующие методы андрогенной блокады:

Гормонорезистентность первичная (15-20% случаев) или вторичная (развившаяся в результате гормонотерапии) – наиболее сложная проблема в лечении рака предстательной железы, поскольку ее неизбежным следствием является прогрессирование заболевания.

Этот процесс проявляется повышением уровня ПСА, проявлением или обострением сопутствующих симптомов (боли), метастазированием или ростом новообразования. На этом этапе врач и пациент сталкиваются с проблемой выбора новой стратегии терапии.

Химиотерапия является одним из основных методов лечения большинства онкологических заболеваний. Однако клинические исследования по использованию цитостатиков в терапии распространенного рака предстательной железы в теченине многих лет не давали оснований для оптимизма. Наиболее эффективными были признаны режимы на основе митоксантрона и кортикостероидов. Митоксантрон значительно улучшал выживаемость без прогрессии и приводил к снижению уровня ПСА, но не улучшал общую выживаемость.

Пессимизм экспертов в отношении эффективности химиотерапии был развеян публикациями данных исследований третьей фазы по применению терапии с включением доцетаксела (Таксотера) у больных с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы – ТАХ 327 и SWOG 99162.

Результаты, полученные в исследовании ТАХ 327, оказались многообещающими и превосходили ожидания. Важнейшим конечным итогом стало повышение общей выживаемости – медиана выживаемости составила 18,9 мес при введении препарата каждые 3 нед и 17,4 – при еженедельном применении против 16,5 мес в группе митоксантрона. Режим Таксотер/преднизолон снижал риск смерти на 24% в сравнении с режимом на основе митоксантрона, а двухлетняя выживаемость увеличивалась на 37%.

Рисунок1. Стадии канцерогенеза и потенциальные цели противораковой терапии

1. Гормональная терапия

Применение МАБ в качестве терапии 1-й линии позволяет отсрочить прогрессирование заболевания, снизить клинические проявления, улучшить качество жизни больных РПЖ

2. Присоединение другой химиотерапии

Отмена антиандрогенов в настоящее время является первым стандартным действием при выявлении прогрессирования заболевания у больных РПЖ в США.

3. Интермитирующая андрогенная блокада

Антиандрогенная терапия второй линии

Одним из препаратов, использующихся в качестве гормонотерапии второй линии, является бикалютамид (Касодекс). Данный препарат относится к нестероидным, антиандрогенам. Эффективная доза составляет от 50 до 150 мг/сут.

В исследовании Joyce et all. (1998), было показано, что применение бикалютамида в дозе 150 мг/сут. являлось эффективным (снижение PSA >= 50%) у 7 из 31 больного ГР-РПЖ. Эффект наблюдался в течение 2-х месяцев, общий ответ составил 22%. Это послужило поводом для поведения подобной работы в России.

Учитывая литературные данные о возможности реиндукции ремиссии, т.е. возобновление эффекта у гормонорезистентных больных путем повышения дозы касодекса, в урологическом отделении РОНЦ РАМН изучена группа из 36 больных ГР-РПЖ, которые получали Касодекс в дозе 150 мг в сутки внутрь ежедневно.

Средний возраст пациентов составил 66 лет (49–82). Всем больным ранее была проведена хирургическая (28) или медикаментозная (8) кастрация. Среднее время до развития гормонорезистентного состояния составило 34 месяца (7 – 104 месяцев). Средний уровень сывороточного ПСА на момент начала лечения составлял 154,3 нг/мл (от 6,2 нг/мл до 618,0 нг/мл). Общее состояние больных, оцененное по шкале ВОЗ, составило: 0 – 18 (50%), 1 – 11 (30,6%), 2 – 3 (8,3%), 3 – 3 (8,3%), 4 – 1 (2,8%).

При анализе непосредственных результатов лечения было установлено, что прогрессирование (увеличение уровня ПСА на фоне проводимого лечения в течение 4 недель отмечено у 22 пациентов (61,1%). Ремиссия течение 1 месяца отмечена у 4 пациентов (11,1%), ремиссия в течение 2 месяцев — у 3 (8,3%). Более 4 месяцев нами наблюдалось 7 пациентов (19,5%). Снижение концентрации сывороточного ПСА более чем на 50% отмечено у 6 пациентов (16,7%). Медиана выживаемости составила 11 месяцев.

Существует еще ряд препаратов, которые были апробированы в терапии РПЖ:

Кетоконазол — противогрибковый препарат, угнетающий надпочечниковый и тестикулярный синтез андрогенов. Его целесообразно комбинировать с гидрокортизоном во избежание возможной надпочечниковой недостаточности. Указанная комбинация дает снижение PSA в 50% случаев и уменьшение опухоли у 30% больных. Продолжительность ремиссии может достигать 4-х месяцев. При этом следует отметить, что ответ на предлагаемую схему не зависит от предыдущего гормонального лечения, в связи с чем в настоящее время предпринимаются попытки сочетать гормонотерапию с кетоконазолом и стероидами (гидрокортизоном);
Стероиды, оказывая воздействие на надпочечники, подавляют выработку андрогенов;

Сиптоматический эффект описан у 60% больных после применения дексаметазона, а у 61% из них снизился уровень PSA. По данным Nishimura K, et al (2000) оральное применение низких доз Дексаметазона (0,5 – 2 мг/день) оказалось эффективным в лечение больных ГР-РПЖ: у 62% больных данной патологией отмечалось снижение уровня сывороточного PSA >= 50% (снижение уровеня PSA дополнительно подтверждено через 4 недели). В 61% случаев уменьшился болевой синдром, в 10% случаев отмечено повышение уровня гемоглобина крови минимум на 2 г/л.

РПЖ-опухоль малочувствительная к химиотерапии. Эффективность химиотерапии в лечении ГР-РПЖ долгое время оставалась низкой. Yagoda and Petrylak (1993) сообщают лишь о 8.7% случаев ответа на химиотерапию. В течение последних нескольких лет были разработаны современные лекарственные препараты. Новыми терапевтическими мишенями стали Bcl-2, EGF, p53, топоизомеразы (см. таблица 1).

Таблица 1. Терапевтические мишени современных химиопрепаратов для лечения ГР-РПЖ

Терапевтическая мишень
Группа
Препарат

Bcl-2
Таксаны
Доцетаксел

Р-гликопротеин
Эстрамустины
Эстрамустин

Топоизомераза
Митоксантроны
Митоксантрон

Цитоплазматические микротрубочки митотического веретена
Алкалоиды Vinca
Винбластин, Винкристин

Митоксантрон, ингибитор топоизомеразы II, используется для лечения ГР-РПЖ в сочетании с преднизолоном . Kantoff et al., (1999) сообщают о более высокой эффективности применения схемы митоксантрон 14 мг/м2 + гидрокортизон 40 мг по сравнению с монотерапией гидрокортизоном 40 мг.

В.А.Бирюков и О.Б. Карякин (2003) сообщают об эффективности лечения ГР-РПЖ митоксантроном в сочетании с преднизолоном. Так, снижение уровня ПСА более чем на 50% отмечено у 23,8% пациентов, у 9% больных ПСА снизился в пределах от 25 до 50%. Со стороны пораженных лимфатических узлов ответ на лечение составил 33%.

Комбинация эстрамустина с винбластином (VP-16) хорошо зарекомендовала себя при лечении больных ГР-РПЖ (Pienta KJ, 1994). Данная схема лечения обеспечивает снижение уровня ПСА>= 50% у 45-52% больных, а клинический ответ у 26-33% больных .

Монотерапия таксанами (доцетаксел, паклитаксел) или их сочетание с эстрамустинами эффективно используется в лечении больных ГР-РПЖ. Доклинические испытания продемонстрировали, что, несмотря на единую природу, доцетаксел и паклитаксел влияют на разные митотические структуры, тормозят клетки на разных фазах митоза. Основным механизмом противоопухолевой активности таксанов до недавнего времени считался процесс деполимеризации цитоплазматических микротрубочек митотического веретена, однако современные исследования доказали эффективность доцетаксела, паклитаксела в ингибировании анти-апоптозного протоонкогена Bcl-2. Причем эффективность фосфорилирования Bcl-2 в 100 раз выше у доцетаксела, нежели у паклитаксела.

Рекомендованный режим дозирования паклитаксела – 75 мг/м2, доцетаксела – 40-80 мг/м2 каждые 3 недели. В этом случае выявлен эффект снижения ПСА?50% у 62% больных и частичный ответ (уменьшение мягкотканных очагов) у 25% больных (Schultz M et al, 1999). При комбинировании таксанов с эстрамустином отмечается значительный положительный эффект.

В.А.Бирюков и О.Б. Карякин (2003) сообщают об эффективности лечения ГР-РПЖ доцетакселом в комбинации с преднизолоном. Так, снижение уровня ПСА отмечено у 38% пациентов, из них у 30,7% уровень ПСА снизился более чем на 50% от исходного, до начала лечения. Положительная динамика со стороны пораженных лимфоузлов отмечалась у 70% пациентов, причем полная регрессия зарегистрирована у 14%, частичная регрессия у 14% и стабилизация процесса у 42% больных.

На базе РОНЦ РАМН проводится исследование различных схем химиотерапии, применяемых для лечения ГР-РПЖ:

В исследование включены 69 больных, страдающих гормонорезистентной формой рака предстательной железы, которые получали лечение в РОНЦ РАМН в период с 1999 по 2003 гг.

Были исследованы эффективность и токсичность 5-ти различных схем химиотерапии:

Химиотерапия по схеме: навельбин 25 мг/м2 внутривенно – 1-й и 5-й дни; циклоплатам (100 мг/м2 внутривенно – 2-й, 3-й и 4-й дни) проводилась 23 пациентам в возрасте от 51 года до 74 лет (средний возраст – 65 лет). Хирургическая кастрация в анамнезе проводилась 13 пациентам, медикаментозная кастрация была у 10 пациентов. Среднее время до развития гормональной резистентности составило 25 месяцев (6 – 72). Средний уровень сывороточного ПСА на момент начала химиотерапии составлял 337,4 нг/мл (от 4,3 нг/мл до 4141,8 нг/мл). Общее состояние больных, оцененное по шкале ВОЗ, составило: 0 – 3 (13%), 1 – 8 (34,8%), 2 – 10 (43,5%), 3 – 2 (8,7%). При ежемесячном анализе ПСА на фоне химиотерапии было установлено, что рост ПСА через 4 недели после окончания 1-ого курса химиотерапии наблюдался у 12 пациентов (52,2%). Ремиссия течение 1 месяца отмечена у 8 пациентов (34,8%), ремиссия в течение 2 месяцев — у 1 (4,3%). Более 4 месяцев длительность снижения ПСА наблюдалось 2 пациентов (8,7%). Снижение ПСА более чем на 50% зафиксировано у 4 пациентов (17,4%).

Химиотерапия по схеме: доцетаксел (таксотер) 75 мг/м2; эстрамустина фосфат (эстрацит) 300 мг/м2 ежедневно длительно, преднизолон по 10 мг ежедневно длительно проводилась 8 пациентам. По предварительным данным прогрессирование отмечено у 2 пациентов (25%); стабилизация – у 3 пациентов (37,5%); частичная регрессия – у 3 пациентов (37,5%). Регрессия ПСА отмечена у 4 пациентов (50%). Снижение ПСА более чем на 50% зафиксировано у 3 пациентов (37,5%).

Химиотерапия по схеме: новантрон (митоксантрон) 12 мг/м2 внутривенно; преднизолон по 10 мг в день длительно проводилась 22 пациентам. По предварительным данным прогрессирование отмечено у 16 пациентов (72,7%); стабилизация – у 4 пациентов (18,2%); частичная регрессия – у 2 пациентов (9,1%).

Химиотерапия по схеме: новантрон (митоксантрон) 12 мг/м2 внутривенно; цисплатин 60 мг/м2 внутривенно; преднизолон по 10 мг в день длительно проводилась 7 пациентам. По предварительным данным прогрессирование отмечено у 4 пациентов (57,1%); частичная регрессия – у 3 пациентов (42,9%). Снижение ПСА более чем на 50% зафиксировано у 3 пациентов (42,9%).

Химиотерапия по схеме: доксорубицин (адриабластин) 20 мг/м2 в 1-й день 1, 3, 5 недели; кетоконазол (низорал) 1200 мг в день 1-7 дни 1, 3, 5 недели; доцетаксел (таксотер) 20 мг/м2 в 1-й день 2, 4, 6 недели; эстрамустина фосфат (эстрацит) 420 мг в сутки 1-7 дни 2, 4, 6 недели, преднизолон по 10 мг в день длительно проведена 5 пациентам. По предварительным данным прогрессирование отмечено у 2 пациентов (40%); стабилизация – у 2 пациентов (40%); частичная регрессия – у 1 пациента (20%). Регрессия ПСА отмечена у 4 пациентов (80%). Снижение ПСА более чем на 50% зафиксировано у 3 пациентов (60%).

Таким образом, на основании проведенных исследований можно предположить, что использование Касодекса 150 мг у тяжелейшего контингента больных ГР-РПЖ позволяет достичь медианы выживаемости в 11 месяцев, что является определенным успехом.

Использование полихимиотерапии с включением таксанов позволяет улучшить результаты лечения по сравнению с другими видами лекарственной терапии. Данные схемы наименее токсичны и перспективны для дальнейшего изучения.

Авторы: Б.П.Матвеев доктор мед.наук,

Б.В.Бухаркин доктор мед. наук
Отделение урологии (руководитель- проф. Б.П. Матвеев)
ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН (директор-академик РАН М.И. Давыдов),
г. Москва.

С.А. Ракул, Р.Д. Галимов, П.П. Митрофанов Краснознаменск

Гормональное лечение (хирургическое или медикаментозное) больных раком предстательной железы (РПЖ) в настоящее время является стандартом и методом выбора при местно распространенных и метастатических формах заболевания. Его принцип заключается в снижении концентрации циркулирующих андрогенов до кастрационного уровня, что приводит к резкому замедлению роста опухоли. Однако в дальнейшем у части пациентов развивается гормон-рефрактерная форма заболевания, что в большинстве случаев приводит к скорому летальному исходу.

Целью исследования явилось оценка результатов лечения больных раком предстательной железы методом гормонального лечения, исследование развития гормонорезистентности опухоли и влияние на нее различных клинических, лабораторных и морфологических факторов.

Нами проанализированы результаты лечения 135 мужчин, страдающих РПЖ, которым в клинике урологии ВМедА с 1998 по 2009 г. выполнена двухсторонняя субкапсулярная орхиэктомия (энуклеация паренхимы яичек). Средний возраст пациентов 73 (53-87) лет. У 68 (50,37 %) мужчин диагностирован локализованный, у 50 (37,04 %) местно распространенный и у 17 (12,59 %) метастатический РПЖ. У 22 (16,3 %) больных хирургическая кастрация сочеталась с приемом антиандрогенов. Срок наблюдения составил 71,9 [46,9; 100,5] мес.

Нами установлено, что за период наблюдения гормонально-рефрактерный рак развился у трети пациентов 41 (30,37%). Медиана срока его развития составила 25,0 [12,0; 70,0] месяцев. Оценка развития гормонрезистентности рака простаты методом Каплана-Мейера показала, что через 12 мес. ее зафиксировали у 6,37%, через 3 года у 18,8%, через 5 лет у 22,6% и через 10 лет у 40,36% наблюдаемых.

В ходе исследования методом однофакторного анализа определены клинические, лабораторные и морфологические признаки, которые значимо оказывают влияние на вероятность развития рефрактерности: возраст пациентов, значение ПСА крови перед началом лечения, стадия заболевания и степень дифференцировки опухоли (р

Рак предстательной железы занимает 4 ранговое место в структуре онкозаболеваемости мужчин России. Широкое внедрение в клиническую практику простатического специфического антигена (ПСА) привело к тому, что рак простаты вышел на 1 место по величине прироста [1].

Рак предстательной железы является солидной опухолью, уникально чувствительной к блокаде андрогенной стимуляции опухоли. Эффективность хирургической или медикаментозной (агонисты рилизинг гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ)) кастрации у пациентов, страдающих диссеминированными формами заболевания, достигает 80%. Однако длительность ответа на лечение составляет только 18-24 месяца, даже при использовании комбинации кастрации с антиандрогенами (максимальная андрогенная блокада (МАБ)). Стадия заболевания, ассоциированная с прогрессированием опухолевого процесса на фоне андрогенной аблации, называется гормоно-резистентным раком предстательной железы (ГР РПЖ). Данный диагноз устанавливается у больных с последовательным повышением уровня ПСА в нескольких последовательных измерениях с промежутком не менее 2 недель при наличии кастрационной концентрации тестостерона сыворотки крови (менее 20 нг/дл) [4,5].

Патофизиологические аспекты появления рефрактерности аденокарциномы простаты к андрогенной блокаде стимуляции опухоли изучались многими авторами. Раньше считалось, что переход заболевания в гормонально-рефрактерную фазу связан с резким снижением количества андрогенных рецепторов. Однако в более поздних работах была доказана гиперэкспрессия рецепторов андрогенов в опухолях, нечувствительных к эндокринному лечению. Вероятными патофизиологическими путями развития гормональной рефрактерности рака простаты в настоящее время считаются мутации и амплификация андрогенных рецепторов (в 1/3 случаев), альтерации рецепторных кофакторов, гиперметилирование промоторов рецепторной ДНК и перекрестное взаимодействие рецепторов андрогенов с интерлейкином-6 (ИЛ-6) [5].

Немалую роль в этих процессах играет длительное применение антиандрогенов, которые блокируют взаимодействие андрогенов с рецепторами, тормозя размножение андроген-зависимых клеток аденокарциномы. Возможно, использование антиандрогенов приводит к селекции опухолевых клеток с гиперэкспрессией андрогенных рецепторов, а также сохранению мутантных рецепторов, ассоциированных с протеинами-коактиваторами, что способствует прогрессированию опухоли.

Hara T. et al. (2003) в эксперименте in vitro доказали, что бикалютамид приводит к мутациям андрогенных рецепторов и, в дальнейшем, начинает воздействовать на них как агонист. Однако флутамид, нестероидный антиандроген, имеющий другое химическое строение, продолжает оставаться антагонистом измененных рецепторов, тормозя размножение клеток мутантной линии [3].

По данным Joyce R. et al. (1998), длительное использование флутамида также изменяет патофизиологические механизмы развития рака предстательной железы. Флутамид может способствовать селекции андрогенных рецепторов, которые стимулируются им, но ингибируются бикалютамидом. В гормоно-рефрактерных клеточных линиях аденокарциномы in vitro были выделены мутантные андрогенные рецепторы данного фенотипа. В них выявлены единичные замены аминокислот в кодонах 715, 874 и 877 [4].

До недавнего времени эффективных режимов лечения, влияющих на выживаемость и время до прогрессирования у данной категории больных, не было. С паллиативной целью предлагалось проводить гормонотерапию второй и третьей линии, включающую хирургическую или медикаментозную кастрацию, отмену антиандрогенов, назначение альтернативных антиандрогенов, кортикостероидов, кетоконазола и эстрогенов. Средняя продолжительность жизни пациентов после перехода заболевания в гормонально-рефрактерную фазу составляла 15- 20 месяцев [5].

В 2005 г. после завершения двух рандомизированных исследований III фазы (SWOG 9916 и TAX 327) был выработан новый стандарт химиотерапии, основанной на доцетакселе, позволяющий достоверно увеличить медиану продолжительности жизни пациентов, страдающих гормоно-рефрактерным раком, на 2-2,5 месяца. Несмотря на высокую эффективность данного лечения, оно ассоциировано с рядом серьезных осложнений, таких как фебрильная нейтропения и сепсис [7,11].

Хотя у большинства мужчин, страдающих гормонально-рефрактерным раком простаты, на определенном этапе появляются симптомы метастазов, в значительном проценте случаев первым признаком прогрессирования является бессимптомная элевация ПСА, выявляемая во время рутинного контрольного обследования. Переход заболевания в резистентную к андрогенной аблации фазу требует своевременной смены схемы лечения. Резистентность к андрогенной блокаде, развившаяся в процессе прогрессирования заболевания, диктует необходимость начала цитотоксического лечения.

Однако наличие объективных ответов на эндокринную терапию второй и даже третьей линии позволяет предположить, что прогрессирование рака предстательной железы после первой линии гормонотерапии еще не исключает сохранения андрогенной чувствительности опухоли и оставляет резервы для проведения дальнейших эндокринных манипуляций. Другим доказательством возможности использования гормонотерапии при так называемом гормонально-резистентном раке простаты является динамика ПСА у данной категории больных. Этот гликопротеин вырабатывается только при связывании андрогенов с рецепторами. Повышение его концентрации при переходе заболевания в гормоно-рефрактерную фазу является косвенным признаком продолжающейся экспрессии рецепторов опухолевых клеток, которые могут служить мишенью для дальнейшего эндокринного лечения [12].

Основываясь на положениях, приведенных выше, Sher H.I. et al. (1995) предложили разделить гормоно-рефрактерный рак предстательной железы на независимый от андрогенной стимуляции, но чувствительный к гормональному лечению и истинный гормонально-независимый типы [9]. Теоретически, выделение признаков, позволяющих определить чувствительность прогрессирующей на фоне андрогенной блокады опухоли к гормональному лечению, позволило бы точно сформулировать показания к эндокринной терапии второй линии и значительно улучшить результаты ее применения.

При оценке результатов лечения гормоно-рефрактерного рака простаты обычно основываются на комплексе показателей. Наиболее объективным методом является оценка размеров измеряемых опухолевых очагов. Однако 80-90% пациентов данной группы таковых не имеет. Достаточно распространенным критерием оценки эффекта считается процент снижения уровня ПСА. Обычно показателем эффективности считают уменьшение концентрации маркера на 50% и более, реже используют границу, составляющую 75-80%. Помимо этого, как и при других формах заболевания, при оценке результатов принимают во внимание время до прогрессирования и выживаемость. Учитывая паллиативный характер всех видов лечения гормоно-рефрактерного рака простаты, также регистрируются изменения качества жизни.

Прежде всего, к гормональным манипуляциям второй и третьей линии относится отмена антиандрогенов, что в ряде случаев позволяет добиться объективного ответа. Синдром отмены - снижение концентрации ПСА у больных с прогрессированием на фоне гормонотерапии после прекращения приема антиандрогенов - впервые был описан у пациентов, применявших флутамид [8]. В дальнейшем данный феномен зарегистрирован после отмены бикалютамида. Механизм этого явления окончательно не изучен. В случае синдрома отмены флутамида предполагается, что в процессе длительного приема данного антиандрогена происходит селекция мутантных андрогенных рецепторов, на которые флутамид воздействует как агонист. Отмена препарата вызывает отсутствие стимуляции измененных рецепторов и, как следствие, тормозит прогрессирование опухолевого процесса. Рецепторов дикого или мутантного типа, для которых агонистом являлся бы бикалютамид, пока не выделено. Частота объективных ответов на отмену антиандрогенов составляет 13-30% при медиане продолжительности эффекта 3,5 (1-12) месяца.

В качестве гормонотерапии второй линии у пациентов, не подвергавшихся полной андрогенной супрессии, возможно использование отсроченной максимальной андрогенной блокады. Данный подход основан на предположении, что прогрессирование заболевания является отражением способности отдельных клеточных клонов к росту и размножению в присутствии минимальных концентраций андрогенов, и регрессия опухоли может быть достигнута путем прицельного воздействия на источники мужских половых гормонов, не блокированные ранее. С этой целью применяются альтернативные антиандрогены, эстрогены, кетоконазол и аминоглютетемид.

В качестве антиандрогенов второй линии эффективность продемонстрировали нестероидные препараты бикалютамид, флутамид и нилютамид, блокирующие связывание андрогенов с их рецепторами. Наиболее исследованным антиандрогеном второй линии является бикалютамид.

В исследование ГУ РОНЦ РАМН (2005) вошло 36 больных гормоно-рефрактерным раком предстательной железы, которым в качестве гормональной терапии 2 линии назначали бикалютамид в дозе 150 мг/сут. Снижение уровня ПСА на 50% и более зарегистрировано в 6 (16,7%), случаях. Медиана продолжительности регрессии ПСА составила 4,2 месяца. Снижение интенсивности болевого синдрома отмечено в 9 (25%), улучшение соматического статуса - в 7 (19,5%) наблюдениях. Медиана продолжительности жизни составила 11,1 месяца. Лечение переносилось больными удовлетворительно. Наиболее распространенными побочными эффектами были приливы (25%) и нагрубание молочных желез (19,5%). Степень интенсивности проявления выявленных побочных эффектов не требовала снижения дозы препарата или его отмены.

Согласно данным литературы, частота снижения уровня ПСА>50% при использовании бикалютамида в качестве второй линии гормонотерапии колеблется от 15% до 44,4% при медиане продолжительности эффекта 4 месяца. Частота достижения паллиативного эффекта после назначения высоких доз бикалютамида в качестве гормонотерапии второй линии колеблется от 25% до 37%. Улучшение общего самочувствия отмечено у 19,5%-100% больных [2,4].

На эффективность лечения бикалютамидом оказывает влияние предшествующее гормональное лечение. Использование флутамида, предшествующее назначению бикалютамида, является фактором благоприятного прогноза эффективности терапии второй линии. Так, в исследовании Sher (1997), только у 15% больных, получавших бикалютамид в связи с прогрессированием после хирургической или медикаментозной кастрации, зарегистрировано снижение ПСА на 50% и более. Напротив, среди пациентов, получавших флутамид в составе первой линии гормонотерапии, снижение концентрации ПСА на 50% и более отмечено в 38% наблюдений [9]. Аналогичные результаты получены Fenton M.A. (1996), в работе которого у 3 из 10 больных с прогрессированием заболевания на фоне МАБ с включением флутамида назначение бикалютамида в дозе 150 мг привело к снижению ПСА более чем на 75% и значительному улучшению соматического статуса. Напротив, существенное уменьшение концентрации ПСА отмечено только у 1 из 10 пациентов с прогрессированием после кастрации [2].

Необходимо отметить, что в исследовании Sher H.I. клинический эффект отмены флутамида, предшествующий назначению бикалютамида, также коррелировал с частотой объективных ответов на высокодозную терапию бикалютамидом. Так, у больных с синдромом отмены после прекращения приема флутамида в 41% случаев отмечено снижение ПСА, в среднем, на 4 месяца, а в группе пациентов, у которых отмена флутамида была неэффективна, - 35%, в среднем на 3 месяца [8]. Это не нашло подтверждения в работах других авторов [2]. Вероятно, отсутствие объективного ответа на отмену флутамида не является фактором плохого прогноза эффективности бикалютамида как второй линии гормонотерапии.

Чувствительность аденокарциномы простаты к бикалютамиду после применения флутамида представляет собой значительный интерес. В молекулярных исследованиях было продемонстрировано существенное различие механизмов активации и аффинитета этих препаратов к андрогенным рецепторам. В настоящее время не до конца ясно, является ли резистентность к данным антиандрогенам истинно перекрестной. Также неизвестно, посредством каких именно рецепторов - нормальных (амплифицированных или неамплифицированных) или мутантных - реализуется эффект флутамида. Влияние предшествующего лечения флутамидом на эффективность бикалютамида доказывает, что флутамид может приводить к селекции устойчивых к воздействию антиандрогенов клеток или развитию их резистентности. Механизм сохранения чувствительности опухоли к бикалютамиду после отмены флутамида требует изучения. Однако независимо от реального патофизиологического механизма, полученные клинические данные свидетельствуют о том, что гетерогенность групп больных с гормоно-рефрактерным раком простаты может быть уменьшена за счет стандартизации первой линии лечения.

В одном исследовании флутамид в качестве второй линии гормонотерапии приводил к снижению ПСА>50% у 54% пациентов при медиане длительности эффекта 4 месяца. Аналогично, нилютамид в небольшой серии наблюдений позволил добиться объективного ПСА-ответа у 50% больных, в среднем, на 11 месяцев (таблица 1).

Таблица 1.

Результаты примененеия антиандрогенов второй линии при гормоно-рефрактерном раке предстательной железы.

Антиандрогенное действие кетоконазола реализуется за счет блокады энзимов цитохрома Р450, нарушающей стероидогенез как в яичках, так и в надпочечниках. Кетоконазол в качестве второй линии гормонотерапии позволяет добиться снижения уровня ПСА на 505 и более в 50-70% наблюдений при медиане длительности эффекта 3,5 месяца [10]. Стартовая суточная доза препарата составляет 200 мг; при отсутствии эффекта доза может быть повышена до 400 мг в сутки. При высокодозной терапии кетоконазолом необходимо проведение заместительной терапии гидрокортизоном в суточной дозе 30 мг. Следует учитывать, что абсорбция кетоконазола происходит в кислой среде, поэтому при гипацидных состояниях рекомендуется дополнительное назначение пероральных форм витамина С или кислое питье. Наиболее распространенными побочными эффектами являются тошнота, элевация печеночных ферментов, повышение уровня креатинина, сухость кожи.

Аминоглютетемид блокирует синтез андрогенов в организме за счет нарушения конверсии холестерола в прегненолон. Общая частота объективных ответов на данный препарат при гормоно-рефрактерном раке простаты составляет 9%, стабилизация достигается в 23% случаев [10].

Эффективность мегестрол-ацетата при гормоно-рефрактерном раке простаты обусловлена нарушением высвобождения лютеинизирующего гормона, блокадой андрогенных рецепторов, а также ингибированием 5-альфа-редуктазы. При использовании высоких доз препарата нельзя исключить и прямое цитотоксичское действие. Частота объективных ответов на мегестрол-ацетат во второй линии гормонотерапии достигает 40% в исследованиях, включавших пациентов, лечившихся до эры максимальной андрогенной блокады [10].

Эстрогены угнетают выделение гонадотропинов, а также могут оказывать непосредственное цитотоксическое действие на клетки аденокарциномы простаты. Несмотря на относительно высокую частоту объективных ПСА-ответов на препараты данной группы при гормоно-рефрактерных опухолях, достигающей 45%, их применение ограничено в связи с высокой частотой кардиоваскулярной токсичности. Наиболее часто применяется диэтилстильбэстрол в суточной дозе 1 мг [10].

В нескольких сериях наблюдений зарегистрировано снижение уровня ПСА у 15-20% больных гормоно-рефрактерными опухолями простаты, получавших кортикостероиды. Однако оптимальные препараты данной группы и их дозы, которые можно было бы рекомендовать к использованию, не определены [10].

Таким образом, гормональные манипуляции второй и третьей линий при переходе рака предстательной железы в гормоноально-резистентную фазу в ряде случаев позволяют добиться объективного ответа. Отмена антиандрогенов на срок 4-6 недель показана всем больным данной группы до назначения прочих лечебных режимов. У определенного процента пациентов проведение дальнейшей гормонотерапии после отмены терапии антиандрогенами также является эффективным. Понимание молекулярных механизмов действия гормональных манипуляций второй-третьей линии в перспективе может привести к разработке эффективных таргетных агентов.