Моноклональные антитела и множественная миелома

Терапия множественной миеломы: новые вызовы и пути их преодоления

Множественная миелома (ММ), хотя и относится к редким болезням, однако является вторым по распространенности гемобластозом.

До середины XX века не было разработано ни одного эффективного метода лечения, а средняя продолжительность жизни больных составляла 17 месяцев. Настоящий прорыв в лечении множественной миеломы произошел в начале 2000-х годов после внедрения в практику трансплантации стволовых клеток костного мозга и лекарственных средств нового поколения — иммуномодулирующих препаратов и ингибиторов протеасом.

В России последнее десятилетие ознаменовалось успехами в терапии онкогематологических заболеваний: благодаря государственным программам лекарственного возмещения пациенты получают жизненно важные лекарства бесплатно и в полном объеме.

В ближайшие годы на рынок выходят сразу нескольких новых противоопухолевых средств для терапии рефрактерной миеломы с различными механизмами действия (иммуномодуляторы, ингибиторы протеасом и гистондеацетилазы, моноклональные антитела). Очевидно, что, прежде чем новые разработки будут широко применяться, требуется тщательная оценка их эффективности и безопасности, получение отечественного опыта. Какому из них суждено стать стандартом терапии 3-й линии?

Перед российским медицинским сообществом стоят важные задачи: с одной стороны, быть на пике современных инновационных разработок, а с другой — тщательно взвешивать все риски при введении в практику новых препаратов. Цена ошибки слишком высока — это не только дорогостоящее лечение в каждом из случаев, но самое главное — здоровье пациента. Каковы будут рекомендации практикующим врачам по алгоритмам терапии, определяющим последовательность лечения с учетом новых терапевтических опций?

ММ — заболевание, которое нечасто встречается. Например, во Франции каждый год выявляется приблизительно 5 тыс. новых случаев, что составляет всего 1—2% от всех случаев онкологических заболеваний. ММ считается хроническим, неизлечимым заболеванием. Новые препараты, одобренные в прошлом году, могут в корне изменить ситуацию. Вероятно, мы будем в состоянии излечить некоторых пациентов. Это очень хорошая новость для всех нас.

Т.Ф.: — Говоря о терапии, мы должны разделить всех пациентов с ММ на молодых, которым показана трансплантация стволовых клеток костного мозга, и всех остальных. Пациенты на этапе подготовки к трансплантации — в индукционном режиме — получают тройную комбинацию иммуномодулирующих препаратов и ингибиторов протеасом. Это может быть сочетание таких лекарств, как бортезомиб, леналидомид, дексаметазон, циклофосфамид, иногда талидомид. После трансплантации используют консолидирующую терапию, для этой цели чаще всего применяют те же варианты терапии, которые были использованы в индукции. В дальнейшем части пациентов назначают поддерживающую терапию.

Пациентам, которым не показана трансплантация, назначают комбинации мелфалана, преднизолона, талидомида или бортезомиба либо леналидомида и дексаметазона. Я думаю, что большинство пациентов теперь получают терапию на основе бортезомиба в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном.

Т.Ф.: — Следующим большим шагом в терапии ММ должно стать повышение доступности для большинства пациентов современных препаратов, эффективность и безопасность которых доказана в ходе клинических испытаний. До тех же пор, пока действие новых препаратов не будет подтверждено на практике, базой в лечении ММ остаются проверенные иммуномодуляторы и ингибиторы протеасом.

С.С.: — До недавнего времени считалось, что полное излечение ММ невозможно, и мы рассматривали миелому как неизлечимую болезнь, ориентируясь исключительно на максимальное продление жизни пациента. В 2015 году Bruno Paiva et al. опубликовали результаты исследования, в котором пациенты с ММ проходили терапию в конце 90-х годов. Оказалось, что молодые пациенты, получившие в полном объеме лечение, имеют 10%-ный шанс на полное выздоровление. Излечение ММ принципиально возможно (ВБП ≥ 10 лет) у 10% больных, пригодных для аутологичной трансплантации стволовых клеток.

По всей видимости, с появлением новых препаратов количество таких больных увеличится. Таким образом, наша цель меняется в сторону излечения хотя бы той части молодых пациентов, которые способны выдержать интенсивное лечение и трансплантацию.

С.С.: — Поскольку теперь мы стремимся излечить пациента с ММ, крайне важно попытаться полностью убрать клон опухолевых клеток, то есть получить максимально глубокий ответ. В этой связи возрастает потребность оценки ответа на терапию на более глубоком, молекулярном уровне. Поэтому контроль минимальной остаточной болезни является важным компонентом лечения и диагностики.

На сегодняшний день существуют три принципиально разных подхода к оценке минимальной остаточной болезни. Это проточная цитометрия, когда мы с помощью соответствующих иммунологических меток отмечаем опухолевые клетки в массе костного мозга. Кроме того, развивается генетический метод секвенирования нового поколения. Наконец, совмещенный метод визуализации ПЭТ-КТ позволяет оценить глубину ответа у больных, у которых наблюдалось исходное поражение костей.

С.С.: — Это самый сложный вопрос, окончательного ответа на него пока нет. Тем не менее мы знаем, что отдельные препараты работают у пациентов, которые стали рефрактерными к ранее проведенной терапии. Существует определенная последовательность схем, которые можно применять, ориентируясь на этот факт. Адекватно используя этот подход, можно максимально долго продлевать жизнь пациенту в рамках хронической модели течения болезни.

С.С.: — Пациенты с рефрактерной миеломой — это самая тяжелая категория больных — это пациенты, которые не отвечают на последнюю линию терапии. Благодаря появлению новых терапевтических агентов ситуация меняется.

Что касается лечения рецидивирующей миеломы, то при использовании помалидомида в составе трехкомпонентной схемы в 3-й линии терапии ответ достигается у 80% пациентов.

Таким образом, ориентируясь на ответ на предыдущие линии терапии, остаточные ресурсы костного мозга, общее состояние пациента и побочные эффекты на предыдущих этапах терапии, мы можем подобрать оптимальный профиль лечения для пациента.

С.С.: — Я думаю, будущее за трехкомпонентными схемами, когда наиболее активные терапевтические агенты будут применяться в комбинации. Появился новый класс препаратов для лечения ММ — моноклональные антитела (МКАТ) — иммунологическая терапия, нацеленная на определенные молекулярные мишени. Возможно, комбинируя МКАТ с хорошо зарекомендовавшими себя противомиеломными препаратами, нам удастся получить более глубокий ответ и существенно повлиять на продолжительность жизни.

В.Л.: — Самые главные изменения, благодаря государственным программам лекарственного возмещения, касаются возможности пациентов с миеломой лечиться современными лекарствами. Доступность бесплатных лекарственных препаратов стимулирует рост обращаемости пациентов, развитие методов диагностики миеломы в регионе, повышение осведомленности о болезни как в среде врачей, так и в обществе, что в конечном счете увеличивает продолжительность жизни пациентов и ее качество.

В.Л.: — Для постановки диагноза ММ необходимо провести комплекс довольно сложных и дорогостоящих диагностических мероприятий — генетических и иммунохимических. От того, как быстро и точно будет поставлен диагноз, зависит тактика и стратегия лечения, включение пациента в Федеральный регистр и, как результат, начало терапии инновационными препаратами. Для чего они нужны? Как и при любом гематологическом заболевании, в основе возникновения ММ лежит генетическая мутация, которая происходит в клетках крови. Соответственно выживаемость больных зависит от характера мутации: есть прогностически благоприятные генетические варианты, есть заведомо неблагоприятные. Лечение пациентов в этих случаях отличается. Так же обстоят дела с иммунохимическими исследованиями, определением минимальной остаточной болезни, которая влияет на принятие решения о начале и окончании терапии.

Не все лаборатории могут проводить такие исследования на необходимом уровне, особенно в регионах, вдали от крупных гематологических центров. Даже там, где есть техническая возможность сделать все необходимые исследования, они не всегда доступны для пациентов, так как на большинстве территорий фонд обязательного медицинского страхования не компенсирует затраты на эти тесты. Чтобы проблема была решена, надо дополнить нормативные документы (стандарты терапии, клинико-статистические группы).

В.Л.: — Я практикую в Ярославской областной клинической больнице и по долгу службы занимаюсь организационными вопросами в гематологии. Как я уже сказал, основная проблема, которая мешает осуществлять терапию больных ММ в регионах, это недоступность каче-

ственной диагностики. Недостаточная техническая оснащенность большинства медицинских лабораторий не позволяет проводить иммунохимические и генетические исследования на необходимом уровне. Но даже там, где проводятся сложные диагностические процедуры, они также остаются недоступными для большинства пациентов из-за их стоимости.

Решить данную проблему помогут национальные клинические рекомендации, которые будут дополнены протоколами терапии и четко описывать действия врача по диагностике, лечению, реабилитации и профилактике гематологических заболеваний, тем самым помогут ему принимать решения по выбору метода лечения в определенной ситуации и будут включать в себя критерии качества медицинской помощи. Также важно наличие пероральных форм лекарств, образовательных программ для пациентов и терапевтов, рекомендаций по профилактике нежелательных явлений. Все вместе это делает медицинскую помощь стандартной независимо от региона проживания — Москва или Хабаровский край, Санкт-Петербург или Ярославская область.

Некоторые исследования необходимо выполнять повторно время от времени для оценки эффективности лечения.

Стадия множественной миеломы зависит от уровня бета-2 –микроглобулина и альбумина в крови.

Бета-2-микроглобулин и альбумин находятся в крови. Бета-2-микроглобулин - это белок, содержащийся на поверхности плазматических клеток. Альбумин составляет большую часть плазмы крови. Он предотвращает просачивание жидкой части крови сквозь стенки капиллярных сосудов, доставляет питательные вещества в ткани и органы, транспортирует гормоны, витамины, лекарственные препараты и другие вещества, такие как кальций, по организму. У пациентов с множественной миеломой количество бета-2-микроглобулина повышено, а количество альбумина в крови снижено.

При множественной миеломе различают следующие стадии:

Стадирование других моноклональных гаммапатий отличается от стадирования множественной миеломы.

Изолированная плазмоцитома кости

При изолированной плазмоцитоме кости в кости определяется единичная опухоль из плазматических клеток, в костном мозге содержится менее 5% плазматических клеток и отсутствуют другие признаки заболевания.

Единичная опухоль из плазматических клеток находится в мягких тканях, но не в костях и не в костном мозге.

Для макроглобулинемии не существует стандартной системы стадирования.

Моноклональная гаммапатия невыясненного генеза

При моноклональной гаммапатии невыясненного генеза в костном мозге определяется менее 10% плазматических клеток, есть М-протеин в крови и отсутствуют какие-либо другие признаки заболевания.

Рефрактерная Множественная Миелома и Другие Моноклональные Гаммапатии

Множественная миелома и другие моноклональные гаммапатии называются резистентными, если количество плазматических клеток увеличивается, не смотря на проводимое лечение.

Существую различные методы лечения пациентов с множественной миеломой и другими моноклональными гаммапатиями.

Для пациентов с множественной миеломой и другими моноклональными гаммапатиями доступны различные виды лечения. Некоторые подходы считаются стандартами терапии (лечение, существующее на сегодняшний день), некоторые – исследуются в клинических испытаниях. Клинические испытания проводятся для усовершенствования существующих методов терапии или для получения данных об эффективности новых подходов. Если по результатам таких исследований доказано преимущество изучаемых методов лечения, они могут стать новым стандартом лечения. Многие пациенты могут обсуждать с врачом участие в клинических исследованиях. В некоторые испытания продолжается набор пациентов, еще не получавших лечение.

Используют девять стандартных метода лечения:

Химиотерапия – это метод лечения рака с помощью цитостатических препаратов, действие которых направлено на уничтожение опухолевых клеток или замедление злокачественного роста. При приеме химиопрепаратов внутрь, введение внутривенно или внутримышечно лекарство поступает в общий кровоток, уничтожая циркулирующие по организму опухолевые клетки (системная химиотерапия). Если химиотерапия вводится непосредственно в спинномозговой канал, в пораженный орган или какую-либо полость организма, например, в брюшную, она называется регионарной химиотерапией. Вид введения химиопрепаратов зависит от типа и стадии злокачественного процесса.

Кортикостероиды и стероиды имеют противоопухолевый эффект при лимфомах и лимфоидных лейкемиях.

ТАЛИДОМИД и ЛЕНАЛИДОМИД

Талидомид и леналидомид относятся к так называемым ингибиторам ангиогенеза. Действие препаратов направлено на предотвращение развития новых кровеносных сосудов в опухоли.

Бортезомиб относится к протеосомным ингибиторам, мишенью действия которого являются определенные белки на опухолевых клетках, что останавливает рост опухоли.

Суть лечения заключается в проведении высокодозовой химиотерапии и замещении стволовых клеток, разрушенных цитостатиками, другими стволовыми клетками. Проводят набор стволовых клеток (незрелых клеток крови) из крови или костного мозга пациента или донора и сохраняются в замороженном состоянии. После завершения химиотерапии, замороженные стволовые клетки размораживаются и вводятся в организм пациента посредством инфузии. Введенные стволовые клетки растут и дифференцируются в клетки крови.

Биотерапия основана на ресурсах иммунной системы самого пациента для борьбы с раком. Вещества, продуцируемые самим организмом или в лабораторных условиях, используются для усиления, направления и возобновления естественной защитной системы больного. Этот вид лечения еще называют биотерапией или иммунотерапией.

Лечение моноклональными антителами относится к биологической терапии. Такой метод лечения заключается в использовании антител, синтезированных в лабораторных условиях из определенного типа клеток иммунной системы. Такие антитела способны идентифицировать в организме пациента определенные вещества на поверхности злокачественных или здоровых клеток (рецепторами), вызывающие рост опухоли. Антитела, связываются с соответствующими рецепторами и уничтожают злокачественные клетки, замедляют их рост или предотвращают их распространение по организму. Моноклональные антитела вводятся пациенту путем инфузии. Моноклональные антитела также могут транспортировать к опухолевым клеткам лекарственные препараты, токсины или радиоактивные вещества.

Лучевая терапия – это метод лечения опухоли с помощью высокочастотного рентгеновского излучения или других видов излучения. Метод позволяет добиться полного уничтожения злокачественных клеток или замедления роста опухоли.

Существует 2 вида лучевой терапии. При внешней лучевой терапии лучи из аппарата, находящегося рядом с пациентом, направляются на опухоль. При внутренней лучевой терапии радиоактивные вещества набирают в иголки, трубки или катетеры, которые вводятся в ткани, расположенные рядом с опухолью или прямо в новообразование. Выбор метода лучевой терапии зависит от типа и стадии злокачественного процесса.

Возможно хирургическое удаление опухоли. Обычно операция проводится после лучевой терапии. Для улучшения результатов терапии назначают, так называемое адьювантное лечение после хирургического вмешательства.



Множественная миелома – это злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин , . Лечение множественной миеломы часто оказывается неэффективным, так как, к сожалению, у большинства пациентов после нескольких линий терапии все же происходит рецидив заболевания и развивается множественная лекарственная устойчивость. Показатель общей выживаемости у таких пациентов не превышает 8-9 месяцев3.

Дарзалекс – первое полностью человеческое моноклональное антитело, которое действует на поверхностный белок CD38, в значительной степени экспрессированный на всех миеломных клетках, независимо от стадии заболевания . Инновационный механизм действия препарата Дарзалекс позволяет путем вовлечения нескольких механизмов вызывать быструю гибель опухолевых клеток . Дарзалекс индуцирует разрушение миеломных клеток за счет CD38-опосредованных иммунных механизмов (комплемент-зависимая цитотоксичность, антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность и антителозависимый фагоцитоз), апоптоза и модуляции ферментативной активности CD385.

В объединенном анализе данных двух исследований монотерапии даратумумабом в дозе 16 мг/кг тяжело предлеченных пациентов (n=148) с высокорефрактерной множественной миеломой (исследование GEN501 фазы 1/2 и исследование SIRIUS фазы 2) общая частота ответа (ОЧО) составила 31%, а общая выживаемость – 20,1 месяцев.

В объединенной выборке у 59 (39,9%) и 28 (18,9%) из 148 пациентов, получавших даратумумаб в дозе 16 мг/кг, наблюдалось снижение уровня парапротеина на ≥50% и ≥90% относительно исходного уровня. Медиана времени до развития ответа у пациентов с частичной ремиссией или более хорошим эффектом лечения составило 0,95 месяца (диапазон 0,5-5,6 месяцев). Общая частота ответов при анализе объединенных данных составила 31,1% (95% доверительный интервал [ДИ] 23,7%-39,2%). У трех пациентов была строгая полная ремиссия (2,0%, 95% ДИ 0,4-5,8%), четырех – полная ремиссия (2,7%, 95% ДИ 0,7-6,8%), 13 – очень хорошая частичная ремиссия (8,8%, 95% ДИ 4,8-14,6%) и 26 – частичная ремиссия (17,6%, 95% ДИ 11,8-24,7%). Частота клинической эффективности (общая частота ответов + процент пациентов с минимальным ответом) составила 37,2% (95% ДИ 29,4-45,5%), 83,1% пациентов достигли стабилизации заболевания или более лучшего состояния. Средняя продолжительность ответа составила 7,6 месяцев (95% ДИ 5,6 месяцев – не оценивалось).

Важно отметить, что у пациентов с достижением стабилизации заболевания или минимального клинического ответа отмечено значимое повышение показателя ОВ до 18,5 месяцев, что в такой популяции пациентов было мало ожидаемым.

Данные показатели эффективности были рассчитаны исходя из определения общей частоты ответа ОЧО, разработанного Комитетом по независимому рассмотрению в соответствии с критериями, установленными Международной рабочей группой по миеломе (IMWG), и диапазоном средней продолжительности ответа. Данные объединенного анализа этих исследований были опубликованы в журнале Blood в январе 2016 годy .


Множественная миелома — это злокачественная опухоль лимфоидной природы, для которой характерна триада признаков:

  • Колонизация костного мозга опухолевыми плазматическими клетками.
  • Возникновение очагов расплавления костной ткани (деструкция кости).
  • Обнаружение в крови и/или моче специфического белка — моноклонального глобулина.

Основу миеломы составляют плазматические клетки (дифференцированные В-лимфоциты, плазмоциты). Они секретируют особый белок — моноклональный иммуноглобулин, он же М-белок, М-компонент, М-протеин, который негативно влияет на организм, приводя к развитию тяжелых симптомов. Кроме того, колонизация плазмоцитами костного мозга приводит к нарушению кроветворения и очаговому расплавлению костной ткани.

  • Симптомы множественной миеломы
  • Виды множественной миеломы
  • Стадии и прогноз при множественной миеломе
  • Причины множественной миеломы
  • Диагностика множественной миеломы
  • Как лечится множественная миелома
  • Диета и питание при миеломе

Симптомы множественной миеломы

В начальных стадиях множественная миелома протекает бессимптомно. По мере увеличения количества опухолевых клеток, заболевание прогрессирует и могут развиваться следующие симптомы:


Виды множественной миеломы

Существует несколько классификаций миеломной болезни. По степени распространенности опухолевых поражений выделяют:

  • Диффузная форма множественной миеломы. Происходит инфильтрация костного мозга без костных разрушений (остеодеструкции).
  • Диффузно-очаговая форма миеломы. Помимо инфильтрации костного мозга имеются очаги деструкции костей.
  • Множественно-очаговая форма миеломы. Есть очаги остеодеструкции, но нет диффузного поражения костного мозга. В этом случае при исследовании пунктата возможно получение нормальной миелограммы.
  • Редкие формы миеломы — склеротическая, висцеральная и др.

Также множественная миелома классифицируется на основе иммунохимического типа опухоли. Основным фактором здесь является вид патологического иммуноглобулина, определяемого в крови и моче. Выделяют G, A, D, E, M-миелому, миелому Бенс-джонса, биклональную и несекретирующую.

Стадии и прогноз при множественной миеломе

Стадирование множественной миеломы определяется на основании 4-х параметров: количество М-компонента, уровень гемоглобина, уровень кальция, степень поражения костей. Стадии:

  • 1 стадия миеломы – легкая анемия (гемоглобин более 100 г/л), кальций в норме, низкий М-белок, менее 5 очагов поражения костей. Средняя продолжительность жизни таких пациентов составляет 6,5 лет.
  • 2 стадия миеломы – анемия средней степени тяжести, кальций повышен до 3 ммоль/л, количество очагов остеолизиса не превышает 20, уровень М-компонента: 35 IgG

Причины множественной миеломы

Причиной развития миеломной болезни являются мутации в клетках-предшественницах В-лимфоцитов. Что приводит к этим мутациям, до конца неизвестно. Но выделяют несколько факторов риска, при наличии которых вероятность развития заболевания превышает общепопуляционную:

  • Возраст старше 40 лет.
  • Мужской пол.
  • Принадлежность к негроидной расе.
  • Наличие моноклональной гаммапатии — у каждого сотого такого пациента развивается миелома.
  • Вторичные иммунодефициты — ВИЧ, прием иммуносупрессивной терапии.
  • Наличие миеломы среди близких кровных родственников.
  • Наличие в анамнезе радиационного воздействия, в том числе лучевой терапии.


Диагностика множественной миеломы

Диагностика миеломы предполагает оценку жалоб пациента и проведение инструментальных методов диагностики:

  • Лабораторные исследования — помимо рутинных анализов выполняется биопсия костного мозга и/или опухолевой ткани, определение β2-микроглобулина и др.
  • Рентген костей или компьютерная томография костей для поиска очагов остеодеструкции.
  • Иммунофенотипирование и цитогенетическое исследование опухолевых клеток для определения прогноза и составления плана лечения.

Диагноз множественной миеломы выставляется на основании следующих критериев:

  • Уровень плазмоцитов в костном мозге или опухолевом биоптате превышает 10%.
  • В крови и моче определяется М-белок (кроме несекретирующей формы множественной миеломы).
  • Присутствуют признаки поражения внутренних органов миеломными клетками — гиперкальциемия, анемия, поражение костей, почечная недостаточность.

Как лечится множественная миелома

Множественная миелома сегодня считается неизлечимым заболеванием. Усилия медицины направлены на то, чтобы сдержать рост опухоли, продлить и улучшить качество жизни таких больных.


Выделяют следующие виды лечения миеломы:

  • Стандартная химиотерапия. Назначается пациентам, которым противопоказана высокодозная полихимиотерапия. Средняя продолжительность жизни после нее 29 месяцев. В стандартную схему первой линии входит мелфалан и преднизолон. Более эффективные схемы включают талидомид, леналидомид или бортезомиб (относительно новые противоопухолевые препараты).
  • Высокодозная полихимиотерапия (ВПХТ) с последующей пересадкой кроветворных стволовых клеток ТГСК (как аутологичных, так и донорских). Данное лечение позволяет достичь полной ремиссии у большинства пациентов (до 75%), но к сожалению, в течение 2-5 лет отмечается прогрессирование заболевания. Более эффективным является проведение двойного курса ВПХТ с ТГСК (тандемная ВПХТ). Она позволяет добиться пятилетней безрецидивной выживаемости у 90% пациентов. Но такое тяжелое лечение могут перенести не все пациенты, поэтому показания к нему ограничены.
  • Поддерживающая терапия. Даже ВПХ не может предотвратить развитие рецидива, назначается лечение, которое призвано подавлять клон злокачественных клеток. С этой целью используются интерфероны. Они помогают продлить медиану безрецидивной выживаемости до 42 месяцев.
  • Борьба с осложнениями. Лечение боли — назначение сильных аналгезирующих препаратов, лучевая терапия. Хирургические операции проводятся при компрессионных переломах позвонков. Коррекция осложнений, вызванных угнетением кроветворения — переливание эритромассы и назначение эритропоэтина, применение антибиотиков при повышении температуры. Проведение гемодиализа, плазмофереза, назначение бисфосфонатов для контроля гиперкальциемии.


Диета и питание при миеломе

Особой диеты при множественной миеломной болезни не требуется, за исключением периода прохождения химиотерапии. Учитывая то, что основным побочным эффектом такого лечения является потеря аппетита, тошнота и рвота, требуется легкое и, вместе с тем, калорийное сбалансированное питание. Более подробные рекомендации пациенту дает лечащий врач.

СМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Год утверждения 2020

Профессиональные ассоциации

  • Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России"
  • Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество"
  • Региональная общественная организация "Общество онкогематологов”

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Оглавление

1. Краткая информация

Множественная миелома (ММ) или плазмоклеточная миелома (ВОЗ 2017 г.):

  • В-клеточная злокачественная опухоль,
  • морфологический субстрат - плазматические клетки,
  • продуцирует моноклональный иммуноглобулин.

Ведущий патогенетический факт - длительная, хроническая антигенная стимуляция после:

  • вирусных инфекций,
  • хронических заболеваний,
  • длительного воздействия токсических веществ,
  • радиации.

Особенности ММ связаны с:

  • перестройкой локусов генов тяжелой цепи иммуноглобулина (IGH),
  • хромосомными делециями,
  • мутациями соматических генов,
  • хромосомной гипердиплоидией с участием нечетного числа хромосом.

Вариабельность течения обусловлена количеством разных генетических нарушений.

  • 1% среди всех ЗНО,
  • 10−15% всех опухолей кроветворной и лимфоидной тканей,
  • менее 2% у пациентов моложе 40 лет.

  • 2,78 на 100 тыс.,
  • 4 075 заболевших,
  • 2 587 умерли.

Средний возраст заболевших ≈70 лет.

С90.0 − множественная миелома

  • моноклональная гаммапатия неясного генеза (не Ig-M тип);
  • моноклинальная гаммапатия неясного генеза с вовлечением легких цепей;
  • плазмоклеточная (множественная) миелома;
  • варианты плазмоклеточной миеломы:
    • вялотекущая (асимптоматическая),
    • несекретирующая,
    • плазмоклеточный лейкоз;
  • плазмоцитома.

Множественная миелома классифицируется по стадиям и факторам риска.

Клинические проявления ММ в значительной мере определяются инфильтрацией костного мозга ПК и органными повреждениями.

Симптомы костных повреждений:

  • боль,
  • переломы,
  • компрессия спинного мозга,
  • радикулярные боли.

  • полиурия,
  • полидипсия,
  • тошнота,
  • рвота.

Симптомы почечной недостаточности:

  • тошнота,
  • рвота,
  • недомогание,
  • слабость.

  • периферическая нейропатия,
  • отеки,
  • органомегалия.

Симптомы инфильтрации миеломными клетками костного мозга:

  • анемия,
  • геморрагический синдром.

Симптомы снижения нормальных иммуноглобулинов:

  • частые инфекции,
  • пневмония.

  • синдром Рейно,
  • акроцианоз.

  • одышка,
  • транзиторные ишемические атаки,
  • тромбоз глубоких вен,
  • кровоизлияния в сетчатку глаза,
  • тромбоз центральной вены сетчатки или ее ветвей,
  • носовые кровотечения.

Длительность заболевания до первых симптомов - от нескольких месяцев до ≥2−3 лет.

2. Диагностика

Критерии установления диагноза/состояния:

Критерии тлеющей (асимптоматической) ММ:

1. Моноклональный протеин:

  • сыворотки крови ≥30 г/л и/или
  • 500 мг в суточном анализе мочи и/или
  • 10−59% клональных ПК в костном мозге.

2. Отсутствие органных повреждений и амилоидоза.

Симптоматическая ММ должна удовлетворять 3 критериям:

1. В костном мозге ≥10 % клональных ПК или верифицированная костная/экстрамедуллярная плазмоцитома + 1 симптом:

a) гиперкальциемия: кальций >11,5 мг/дл (>2,75 ммоль/л);
b) дисфункция почек: креатинина крови >2 мг/дл (>173 ммоль/л), клиренс
c) анемия: нормохромная нормоцитарная, Hb ниже нормы на 2 г/дл (20 г/л) или
d) 1 или более остеолитических очагов;
e) клональных плазмоцитов в костном мозге >60 %;
f) ненормальное соотношение свободных легких цепей (СЛЦ): ≥100 или ≤0,01;
g)более 1 очага поражения костного мозга при МРТ.

2. Другие симптомы: гипервязкость, амилоидоз, >2 бактериальных инфекций за 12 мес.

  • в пунктате костного мозга ≥10 % ПК,
  • признаки CRAB-синдрома,
  • при иммунофиксации в крови и моче нет моноклонального протеина,
  • увеличение СЛЦ (2/3 пациентов).

Тщательный сбор жалоб и анамнеза.

  • визуальный терапевтический осмотр,
  • терапевтические пальпация и аускультация,
  • определение общего состояния по ECOG,
  • осмотр миндалин и полости рта.

  • развернутый клинический анализ крови;
  • общий (клинический) анализ мочи;
  • количество белка в суточной моче;
  • биохимический анализ крови;
  • коагулограмма;
  • клиренс креатинина;
  • СКФ по СКD-EPI или MDRD.

Определение активности ММ или оценка ответа на терапию:

  • электрофорез белковых фракций в крови (кроме несекретирующей, вялотекущей и миеломы легких цепей) и моче с количеством моноклонального и поликлональных иммуноглобулинов и β2-микроглобулина;
  • иммунофиксация моноклональности иммуноглобулинов в крови и суточной моче с М-градиентом.

Определение СЛЦ в крови:

  • несекретирующая ММ,
  • олигосекретирующая ММ,
  • вялотекущая миелома,
  • миелома легких цепей,
  • диализзависимая ХПН.

Для трансфузии определение:

  • группы крови по AB0,
  • антигена D системы Резус (резус-фактора),
  • фенотипа антигенов эритроцитов.

Определение антител в крови:

  • к вирусу гепатита C в крови;
  • к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B;
  • классов M, G (IgM, IgG) к ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Уровень поликлональных иммуноглобулинов в крови для оценки гуморального иммунодефицита.

Стернальная пункция:

  • миелограмма,
  • иммунофенотипическое (проточная цитофлуориметрия) исследование мазка КМ.

Трепанобиопсия для ИГХ костного мозга.

Цитогенетика ПК (кариотипирование и FISH) для выявления прогностически важных аномалий:

  • t(4;14),
  • t(14;16),
  • t(6;14),
  • del 17p13,
  • t(11;14),
  • del13,
  • плоидности и изменений хромосомы 1.

КТ:

  • всех отделов позвоночника,
  • грудной клетки,
  • таза.

При невозможности КТ - рентгенологическое исследование костей.

Альтернатива КТ - ПЭТ/КТ.

МРТ всех отделов позвоночника и таза при подозрении:

  • на тлеющую миелому;
  • на солитарную плазмоцитому;
  • на компрессию спинного мозга.

При верифицированной ММ перед началом терапии:

  • ЭКГ;
  • эхо КГ;
  • УЗ допплерография сосудов нижних конечностей;
  • рентгенография или КТ органов грудной клетки;
  • ЭГДС.

  • консультация соответствующего специалиста (кардиолога, невропатолога, ЛОР и др.)

3. Лечение

При тлеющей (бессимптомной) миеломе специфическая терапия не рекомендуется.

Противоопухолевая терапия пациентов с симптоматической ММ:

  • моложе 65 лет без сопутствующей патологии - ВДХТ с трансплантацией ауто-ТГСК;
  • старше 65 лет или молодым с сопутствующими заболеваниями - комбинации на основе новых лекарственных препаратов;
  • при значимой кардиальной патологии - исключаются антрациклины;
  • при почечной недостаточности терапия выбора – режимы с бортезомибом + высокие дозы дексаметазона;
  • ХТ после купирования жизнеугрожающих состояний.

  • Программа с бортезомибом – VMP или VD
  • При противопоказаниях к бортезомибу - комбинации с леналидомидом (Rd, MPR)
  • Альтернативная опция - добавление даратумумаба к программе VMP
  • При противопоказаниях к бортезомибу и леналидомиду - комбинация бендамустина и преднизолона (BP)
  • Пациентам с хотя бы с 1 неблагоприятным фактором (≥75 лет, нарушение функции) - редукция доз.
  • После 75 лет с плохим состоянием, тяжелой патологией - комбинация мелфалана с преднизолоном.

Моложе 65 лет, 65−70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний - высокодозная консолидация, 1 или 2 трансплантации ауто-ТГСК.

  • Бортезомиб/циклофосфамид/дексаметазон (VCD)
  • Бортезомиб/доксорубицин/дексаметазон (PAD)
  • Бортезомиб/дексаметазон (VD).

При недостаточном ответе на 4−6 цикла индукционной терапии с бортезомибом - 2 линия:

  • Леналидомид/дексаметазон (RD/Rd)
  • Леналидомид/бортезомиб/дексаметазон (VRD)
  • Леналидомид/доксорубицин/дексаметазон (RAD)
  • Леналидомид/циклофосфамид/дексаметазон (RCD)
  • Леналидомид/циклофосфамид/преднизолон (RCP).

Мобилизация и сбор ауто-ТГСК целесообразна после 4-го курса с леналидомидом.

Для индукции не рекомендуются схемы с мелфаланом из-за миелосупрессии, негативно влияющей на мобилизацию ауто-ТГСК.

При ПР или ЧР после индукционной терапии - мобилизация и сбор ГСК крови:

  • под контролем количества стволовых кроветворных клеток в периферической крови и аферезном продукте проточной цитометрией;
  • наиболее частый режим мобилизации - сочетание цитостатика (циклофосфамид 2−4 г/м 2 ) за 4 дня до Г-КСФ 5 мкг/кг/сут или монорежим Г-КСФ 10 мкг/кг/сут до афереза;
  • при недостаточной/повторной мобилизации включение в режим плериксафора 0,24 мг/кг/сут п/к за 6−11 ч до афереза или 2−4 дня;
  • сбор ауто-ТГСК в количестве, достаточном для двух трансплантаций;
  • после 4 курса с леналидомидом из-за миелосупрессии.

При успешном сборе ГСК - ВДХТ мелфаланом и последующая трансплантация ауто-ТГСК.

Интервал от мобилизации до предтрансплантационного кондиционирования 2-4 нед.

  • 200 мг/м 2 ;
  • 140 мг/м 2 при СКФ
  • 140−200 мг/м 2 при программном гемодиализе.

Через 100 дней после ВДХТ и ауто-ТГСК - иммунофенотипирование пунктата КМ с выявлением маркеров минимальной остаточной болезни.

После ВДХТ и ауто-ТГСК – консолидация:

  • начало через 3 мес. после контрольного обследования;
  • 2−3 курса (VCD, VRD);
  • при достаточном количестве ГСК возможна 2-я (тандемная) ауто-ТГСК.

  • После 1-й или 2-й ауто-ТГСК через 90−100 дней после переливания стволовых клеток.
  • Бортезомиб 1,3 мг/м 2 каждые 2 нед. 2 года или до прогрессии.
  • Леналидомид 10−15 мг/сут 1−2 года или до прогрессии.

При ММ с иммунохимическим рецидивом или прогрессией, медленном нарастании уровня моноклонального белка без клинических симптомов - выжидательная тактика.

При клиническом рецидиве, быстром нарастании парапротеина - противорецидивная терапия.

CRAB-симптомы клинического рецидива:

  • Гиперкальциемия (кальций >2,75 ммоль/л)
  • Почечная недостаточность, объясняемая миеломой
  • Анемия (Hb
  • Костные поражения

Выбор терапии зависит от эффективности предшествующей линии.

При отсутствии рефрактерности к бортезомибу и леналидомиду:

  • Бортезомибсодержащие режимы (при анамнезе тромбоза, почечной недостаточности).
  • Леналидомидсодержащие режимы (при полинейропатии).
  • Бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (при агрессивном рецидиве)
  • Карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон
  • Иксазомиб, леналидомид и дексаметазон (при почечной недостаточности).
  • Даратумумаб, леналидомид и дексаметазон
  • Даратумумаб, бортезомиб и дексаметазон
  • Элотузумаб, леналидомид и дексаметазон

При прогрессировании на ингибиторе протеасом и леналидомиде:

  • помалидоид и дексаметазон,
  • монотерапия даратумумабом,
  • монотерапия карфилзомибом.

При невозможности использования таргетных препаратов – традиционная ПХТ:

  • VMVP,
  • M2,
  • DHAP,
  • DCEP,
  • VD-PACE.

Пациентам старше 80 лет и/или с плохим состоянием паллиативно - циклофосфамид 50 мг внутрь ежедневно или через день с преднизолоном 30 мг через день или дексаметазоном 20 мг раз в неделю.

При цитопении – 4 цикла дексаметазона в высоких дозах либо до восстановления показателей.

Паллиативная ДГТ РОД 8 Гр однократно или РОД 2,0–3,0 Гр, СОД 10−30 Гр.:

  • при неконтролируемом болевом синдроме,
  • при угрозах патологического перелома,
  • при компрессии спинного мозга.

Профилактика тошноты и рвоты.

При иммуноглобулине G

Обезболивание

При остром или хроническом болевом синдроме:

  • уточнение этиологии боли;
  • при воспалении - лечение очага воспаления;
  • применение наркотических и психотропных препаратов.

Диетотерапия

Оценка эффекта по международным критериям (2011 и 2016 гг.)

4. Реабилитация

  • индивидуальная программа;
  • учёт социальных и психологических проблем пациента.

5. Профилактика

Методов профилактики ММ не существует.

Диспансерное наблюдение гематолога на протяжении всей жизни:

  • в процессе терапии иммунохимия белков сыворотки и мочи каждые 2−3 мес.;
  • при олиго- или несекретирующей ММ - исследование свободных легких цепей;
  • после лечения иммунохимия крови и мочи каждые 3 мес.;
  • исследование костного мозга только для подтверждения ПР и оценки эффективности при несекретирующей ММ при невозможности исследовать СЛЦ;
  • рентгенография костей по клиническим показаниям.

После использования леналидомида - плановый скрининг вторых опухолей.

6. Организация оказания медицинской помощи

Первичная специализированная МСП оказывается гематологом и иными специалистами:

  • центра амбулаторной гематологической/онкологической помощи;
  • первичного гематологического/онкологического кабинета;
  • первичного гематологического отделения поликлинического отделения онкодиспансера.

При выявлении у пациента ММ или подозрении направление пациента на консультацию гематолога, который организует диагностику или направляет в специализированное ЛПУ.

Показания для плановой госпитализации:

Наличие диагноза симптоматическая ММ для:

1. планового курса специфической терапии,
2. курса ВДХТ,
3. трансплантации аутологичных (аллогенных) стволовых гемопоэтических клеток,
4. мобилизации и сбора аутологичных стволовых гемопоэтических клеток крови,
5. эксфузии аутологичного костного мозга для последующей трансплантации.

Показания для экстренной госпитализации:

Наличие диагноза симптоматическая ММ, осложненная:

1. острым почечным повреждением вследствие миеломной нефропатии,
2. тяжелым оссалгическим синдромом,
3. тромботическими / геморрагическими осложнениями на фоне специфической терапии,
4. тяжелыми инфекционными осложнениями на фоне специфической терапии,
5. кардиальной патологией на фоне специфической терапии,
6. глубокой цитопенией.

Показания к выписке пациента из стационара:

1. Завершение курса специфической терапии,
2. Купирование осложнений, возникших на фоне специфической терапии.


7. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Оценка эффективности лечения множественной миеломы

Полный ответ (полная ремиссия) (ПР):

  • отсутствие парапротеина в сыворотке и моче при иммунофиксации;
  • плазматических клеток в миелограмме
  • мягкотканые плазмоцитомы отсутствуют.

Строгий полный ответ (строгая ПР):

  • ПР при нормальном соотношении СЛЦ
  • отсутствие клональных плазматических клеток в костном мозге при ИГХ или ИФМ.

Очень хороший частичный ответ (очень хорошая частичная ремиссия) (ОХЧР):

Частичный ответ (частичная ремиссия) (ЧР):

Стабилизация: несоответствие критериям ПР, ОХЧР, ЧР или прогрессирования.

Читайте также: