Молекулярно-биологический подтип карциномы молочной железы

Рак молочной железы – самая распространенная онкологическая патология у женщин, а в общей структуре злокачественных заболеваний – занимает второе место после рака легких. Более того, заболевание обладает еще и высоким уровнем летальности. Мужчины хоть и болеют на порядок реже, но рак протекает у них более агрессивно, к тому же они долгое время откладывают обращение к специалисту, увеличивая риски неблагоприятного исхода.

Причинами рака груди выступают длительные воспалительные заболевания половых органов, вредные привычки, тяжелая сопутствующая патология, злокачественные новообразования половых органов, стресс, гормональный дисбаланс и др. Весомый вклад в развитие рака молочной железы делает еще тенденция женщин в отказе от грудного вскармливания и рождения детей в принципе.


Проблема еще состоит в том, что большинство людей очень халатно относятся к своему здоровью. Клинические признаки очень часто появляются только на второй стадии рака, а начальные проходят бессимптомно. Но пациенты увиливают от профилактических осмотров, не делают самоосмотров, откладывают визиты к врачу и обращаются уже на поздних стадиях.

Диагностика рака включает смотр, сбор анамнестических данных и дополнительные методы исследования.

В зависимости от локализации новообразования рак молочной железы условно разделяют на:

  • Протоковая карцинома молочной железы – самая распространенная, быстро метастазирующая опухоль, чаще имеющая неблагоприятный прогноз;
  • Дольковая карцинома молочной железы – встречается реже, но менее агрессивна, отлично реагирует на гормональную терапию. Нередки случаи поражения обеих желез;
  • Воспалительный рак – хоть и очень редкий, но имеет агрессивное течение, клинически – имитирует воспалительное заболевание железы. Требует неотложного лечения химиотерапевтическими препаратами.

Юсуповская больница – круглосуточное медицинское учреждение высокого уровня, специалисты которого занимаются не только диагностикой и лечением онкологических заболеваний, но и рассказывают, что такое карцинома молочной железы, какие ее симптомы, как правильно проводить самоосмотр желез. Врачи считают, что мало только лечить, важно – заниматься профилактикой онкологических заболеваний.

Симптомы карциномы молочной железы

Ранние стадии онкологического процесса молочной железы характеризуются скудной клинической картиной, или вовсе проходят бессимптомно.

В процессе развития появляются симптомы общей раковой интоксикации:

  • Чрезмерная общая слабость;
  • Усталость;
  • Сонливость;
  • Плохой аппетит;
  • Быстрое снижение массы тела и т.д.

Специфические симптомы карциномы груди:

  • Безболезненное плотное новообразование в молочной железе;
  • Сморщивание кожи железы над ним;
  • Трещины, язвы, втяжение соска;
  • Выделение из соска разного количества, часто геморрагического характера;
  • Увеличение лимфоузлов и т.п.

Наличие даже одной из вышеперечисленных жалоб – причина, чтобы обратится к специалисту. Чем раньше установлен диагноз – тем благоприятней прогноз.

Диагностика и лечение карциномы молочной железы

Диагностика включает сбор жалоб, анамнеза, осмотр, пальпацию, лабораторные и инструментальные исследования.

После консультации назначается маммография, ультразвуковое исследование железы, а для окончательной установки диагноза карциномы молочной железы проводится биопсия с гистологическим исследованием биоптата. Для исключения или обнаружения метастазов карциномы груди проводят магниторезонансную томографию, компьютерную томографию, позитронно-эмиссионную компьютерную томографию и др.

Лечение может быть радикальным на ранних стадиях, симптоматическим и паллиативным. Методы лечения при карциноме молочной железы следующие:

Лечение карциномы молочной железы чаще всего направлено еще и на профилактику рецидивов. Терапия зависит от стадии, гистологического строения, степени дифференцировки клеток, гормоночувствительности, распространенности и др.

Таргетная терапия карциномы молочной железы – один из медикаментозных методов, который направленный на блокировку роста клеток новообразования, путем вмешательства таргетных клеток в канцерогенез.

Гормональная и химиотерапия широко используется в лечении карцином. Подбор препаратов выполняется в зависимости от чувствительности, которая определяется гистологически.

Хирургическое лечение карциномы молочной железы может быть, как радикальной мерой, так и паллиативной – все зависит от стадии процесса. Если возникла необходимость полного удаления молочной железы, дефект можно исправить посредством косметической операции и использованием имплантов.

Прогноз при карциноме молочной железы

Прогноз для жизни при карциноме молочной железы зависит от многих факторов. Ранняя диагностика – один из главных признаков благоприятного прогноза.

Гистологическая структура карциномы груди так же имеет важное значение. Так, например, суррогатный молекулярно-биологический подтип карциномы молочной железы чаще имеет неблагоприятный прогноз.

Отказ от лечения очень быстро приводит к терминальной стадии рака молочной железы с многочисленными метастазами.

В Юсуповской больнице диагностика и лечение карциномы молочной железы проходит в комфортных условиях за очень короткое время. Специалисты высокого уровня со всей должной ответственностью подбирают индивидуальный подход и помогаю каждому пациенту. Персонал обучен правильному уходу и обучает родственников и пациентов для наилучшего результата.

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ЛЮМИНАЛЬНОГО ТИПА А РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Широкое клиническое использование молекулярной классификации рака молочной железы (РМЖ) началось после появления рекомендаций консенсуса по лечению раннего рака молочной железы (St Gallen, 2011) [1]. Эксперты консенсуса выработали суррогатную схему определения молекулярных типов РМЖ на основании изучения экспрессии всего лишь четырёх иммуногистохимических маркёров: рецепторов эстрогенов (ER), рецепторов прогестерона (PR), рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа (Her2) и маркёра пролиферации (Ki67). В соответствие с несколько уточнённым алгоритмом, принятым на консенсусев 2013 году [2], к люминальному типу А относятся опухоли позитивные поэкспрессии ER, позитивные по экспрессии PR (> 20% опухолевых клеток), без гиперэкспрессии Her2 и с низким уровнем пролиферативной активности (Ki67).

Основным видом лечения люминального типа А является эндокринная терапия. Однако, существует ряд ситуаций, когда люминальный тип А рака требует более агрессивного лечения. К этим ситуациям относятся: высокие баллы Oncotype DX21 (> 25), высокие баллы Mammaprint, 3-я степень злокачественности по Ноттингемской системе, поражение > 3 лимфатических узлов, а так же молодой возраст пациенток [2]. Это тем более удивительно, что высокие баллы в таких тестах как Oncotype DX21 и Mammaprint обусловлены высоким уровнем экспрессии пролиферативных генов, а люминальный тип А, по определению, имеет незначительную фракцию пролиферирующих клеток (низкий Ki67). Возможно, это связано с тем, что по индексу мечения Ki67 можно судить только лишь о фракции пролиферирующих клеток, но не о скорости пролиферации. В итоге получается парадоксальная ситуация – опухоль с высоким уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов и низким Ki67 может обладать агрессивным клиническим течением даже в отсутствие гиперэкспрессии Her2!

Следует иметь ввиду, что как молекулярная классификация, предложенная в St Gallen (2011 и 2013 гг.), так и лежащая в её основе классификация, основанная на изучении профиля экспрессии генов (PAM50) – это фенотипические классификации, которые практически ничего не говорят нам о генетических изменениях в разных молекулярных типах РМЖ. В 2013 году был опубликован тщательный анализ генетических изменений люминального типа А, произведённый специалистами международного консорциума по изучению генетики рака TCGA [3]. В результате этого анализа удалось выделить следующие четыре варианта люминального типа А (см. таб. 1): CAN low, 1q/16q, Chr8-associated, CNA high.

Таб. 1. Генетические подтипы люминального типа А рака молочной железы.

CNA – нарушение копийности участков генома, amp – амплификация, del –делеция.

CNA low: молекулярный подтип, характеризующийся низкой частотой нарушения копийности разных участков генома и низкой частотой активирующих мутаций. Для этих опухолей свойственна выраженная Т-клеточная лимфоидная инфильтрация, выявляемая при рутинном гистологическом исследовании.

1q/16q: с генетической точки зрения этот молекулярный подтип является, в какой-то мере, прототипом люминального типа А. Он характеризуется увеличением копийности 1q и потерей 16q, мутациями GATA3 (делеция СА в 4-м интроне) и PIK3CA. Молекулярные пути, задействованные при этом подтипе рака, показаны на рис. 1.

Рис. 1. Частота молекулярных нарушений в люминальном типе А, 1q/16q подтипе. Красным цветом маркированы киназы с активирующими мутациями, синим – с инактивирующими.

Мутации гена PI3K очень важны с клинической точки зрения из-за наличия ингибиторов PIK3CA, которые подавляют каскад PTEN-PIK3CA-Akt1. А так же из-за применения ингибиторов mTOR при люминальном раке. С другой стороны инактивирующие мутации MAP3K1 и MAP2K4 могут обуславливать резистентность опухолей к химиотерапии и гормональной терапии [4].

Chr8-associated: данный подтип характеризуется в основном амплификацией локуса 8p21-23, содержащего ряд ключевых генов – IKBKB, ZNF703, WHSC1L1, FGFR1. Кроме амплификации 8p21-23 в этом молекулярном типе может наблюдаться амплификация гена циклина D1 (CCND1). Важность выделения люминального рака с амплификацией генов CCND1 и FGFR1 сложно переоценить, ибо в настоящее время проходят клинические испытания как ингибитора циклин-зависимых киназ (Palbociclib, Pfizer), так и ингибитора FGFR1 (Dovitinib, Novartis) при РМЖ [5].

CNA high (атипичный люминальный тип А): этот подтип характеризуется высоким уровнем геномной нестабильности, высокой частотой амплификация генов c-MYC и AURKA и высокой частотой рекуррентных мутаций TP53. Прогноз атипичного люминального типа А плохой независимо от размера опухоли, стадии по TNM, степени злокачественности по Ноттингемской системе и возраста. Именно этот подтип имеет высокие значения Oncotype DX21, Mammaprint и PAM50 ROR, и, в соответствие с рекомендациями Сант Галленовского консенсуса, требует дополнительного назначения цитотоксической терапии. Также было показано, что амплификация гена AURKA сопровождается гиперэкспрессией Аурора киназы А, что важно в контексте предклинических испытаний ингибиторов данного белка на клеточных линиях рака молочной железы.

Таким образом, несложно заметить, что люминальный тип А – это, возможно, самый гетерогенный молекулярный тип рака молочной железы как сточки зрения прогноза течения, так и с точки зрения генетических нарушений, лежащих в основе чувствительности и резистентности опухоли к определённым видам терапии.

1. Goldhirsch A. et al. Strategies for subtypes — dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol. 2011; 22(8): 1736-47.

2. Goldhirsch A. et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol. 2013; 24(9): 2206-23.

3. Ciriello G. The molecular diversity of Luminal A breast tumors. Breast Cancer Res Treat. 2013; 141: 409–20.

4. Small GW et al. Mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 is a mediator of breast cancer chemoresistance. Cancer Res.2007; 67(9): 4459–66.

5. Andre F. et al. Targeting FGFR with Dovitinib (TKI258): Preclinical and Clinical Datain Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2013;19(13): 3693–702.


Для лечения любой разновидности рака молочной железы могут применяться хирургические методы лечения (при операбельном процессе), химиотерапия и лучевая терапия, показания к применению каждого из этих методов определяет лечащий врач в зависимости от стадии опухолевого процесса, его разновидности и агрессивности, а также ряда индивидуальных особенностей каждой пациентки. Тем не менее, помимо указанных методов лечения, в зависимости от индивидуальных особенностей опухоли, применяются и другие методы лечения, позволяющие оказывать избирательное воздействие на злокачественные клетки [1, 2].

Для того, чтобы определить какой именно подтип рака молочной железы имеется у пациентки проводят биопсию опухоли, которая подразумевает забор при помощи специальной иглы небольшого количества опухолевой ткани. Сама процедура наиболее часто проводится под местной анестезией (обезболиванием), подобной той, которую используют стоматологи. После получение материала, опухолевую ткань отправляют на исследование в патоморфологическую лабораторию, где проводится иммуногистохимическое исследование, а также, при необходимости – дополнительные методы исследований.

Врач-патоморфолог, который является специалистом по изучению образцов опухолей, проводит процедуры выявления в опухоли потенциальных мишеней, которые могут быть использованы для наиболее эффективного лечения рака молочной железы. В ходе изучения образца опухолевой ткани в ней определяется наличие выработки (экспрессии) рецепторов женских половых гормонов, эстрогена и прогестерона, а также гиперэкспрессии белка HER2 и скорости, с которой делятся опухолевые клетки.

Эстроген и прогестерон – гормоны, которые регулируют многие процессы в женском организме, они выполняют важную роль в формировании женского организма в процессе полового созревания, а также в регуляции менструального цикла, беременности и процессе деторождении. Если по результатам анализа в опухолевых клетках выявляется выработка (экспрессия) рецепторов этих гормонов, говорят о гормонопозитивном раке молочной железы, если не выявляется – о гормононегативном раке. Рост опухолевых клеток при раке молочной железы может быть зависим от наличия этих гормонов в организме (подробнее про рецепторы эстрогена и прогестерона, а также их роль в лечении рака молочной железы).

HER2 – особый белок, играющий важную роль в процессах регуляции процессов деления клеток. Если опухолевые клетки вырабатывают этот белок в очень больших количествах (т.е. отмечается его гиперэкспрессия(, это приводит к резкому повышению скорости их роста и размножения. Примерно в 25% случаев развития рака молочной железы в опухолевых клетках обнаруживается гиперэкспрессия этого белка. Изначально HER2-позитивный рак молочной железы был одним из наиболее агрессивных разновидностей этого заболевания, к счастью, в настоящее время разработано множество препаратов, подавляющих его активность и позволяющих эффективно лечить данный вариант рака молочной железы (подробнее про HER2 и препараты на него воздействующие).

Кроме того, для того, чтобы понять насколько агрессивными и быстрорастущими являются клетки выявленной опухоли, проводится определение скорости их деления. Для её оценки применяется определение так называемого индекса Ki-67. Ki-67 – белок, который вырабатывают клетки в процессе деления, соответственно определив в каком количестве клеток в образце присутствует этот белок, можно понять, сколько клеток находится в состоянии активного деления.

Индекс Ki-67 измеряется в процентах (%), например, если он равен 0%, то ни одна из клеток опухоли в образце не находится в состоянии деления и опухоль растет очень медленно, если Ki-67 равен 100%, это означает, что все клетки опухоли находятся в состоянии активного деления, что является свидетельством быстрого роста опухоли. Опухоли с Ki-67 20% - как быстрорастущие. Индекс Ki-67 может снижаться в процессе лечения, что иногда используются для оценки эффективности лечения.

В зависимости от сочетания наличия выработки в опухоли рецепторов эстрогена, прогестерона, белка HER2, а также скорости деления клеток выделяют несколько подтипов рака молочной железы [3]:

  • люминальный А;
  • люминальный В;
  • HER-2-положительный подтип;
  • тройной негативный подтип.

С клинической точки зрения, опухоли, относящиеся к люминальным подтипам, являются наиболее благоприятными в плане прогноза, их своевременное лечение позволяет свести к минимуму риск развития рецидива заболевания, в случае лечения поздних стадий заболевания современные методы терапии позволяют достичь длительного контроля над болезнью.

К HER2-обогащенному подтипу относятся опухоли, которые не экспрессируют рецепторы эстрогена и прогестерона, но в большом количестве вырабатывают белок HER2. Для лечения этого подтипа рака молочной железы используется химиотерапия в сочетании с анти-HER2 препаратами.

Опухоли, в которых отсутствует экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона, а также не выявляется гиперэкспрессия белка HER2, относятся к так называемому тройному негативному раку молочной железы. Соответственно, рост клеток опухолей, которые относятся к этому подтипу, не зависит от стимулирующего влияния женских половых гормонов и белка HER2, по этой причине для их лечения не применяется ни гормонотерапия, ни анти-HER2 препараты. Они характеризуются агрессивным течением и, как правило, высоким значением индекса Ki-67. Тем не менее, этот вариант опухоли наиболее чувствителен к химиотерапии, во многих случаях на фоне её проведения можно достичь полной гибели всех злокачественных клеток. На долю этой разновидности рака молочной железы приходится 10-20% случаев. Подробнее про эту разновидность опухоли - в нашем материале.

При подтвержденном РМЖ консультация онколога-маммолога Портного Сергея Михайловича — БЕСПЛАТНО .

Среди огромного количества молекулярно-биологических исследований, относящихся к прогнозированию РМЖ и поиску факторов, предсказывающих чувствительность опухоли к различным способам лечения, необходимо выделить появление молекулярно-генетической классификации РМЖ. К ее достоинствам следует отнести интегральную оценку огромного количества молекулярно-биологических характеристик опухоли, как известных ранее, так и новых. Итак, C.M.Perou и соавт. (Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B., et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000, 406, 747–752.), T. Sorlie и соавт. (Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R., et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001, 98, 10869–10874.) представили классификацию РМЖ, основанную на вариациях набора экспрессируемых генов и корреляции генетических характеристик опухоли с отдаленными результатами.

Все опухоли были разделены на две большие группы.

  1. Первая включала 3 подгруппы, опухоли каждой из них характеризовались низкой экспрессией (или отсутствием экспрессии) рецепторов эстрогенов (РЭ) и некоторых дополнительных транскрипционных факторов, экспрессируемых РЭ+ опухолями. 1a. Опухоли подобные базальному эпителию молочной железы. Характеризуются высокой экспрессией кератинов 5 и 17, ламинина, протеина 7, связывающего жирные кислоты. 1b. Подгруппа ERBB2+ (HER2 +). Опухоли с высокой экспрессией некоторых генов 17q22.24, включая ERBB2 (HER2 +) и GRB7. 1c. Опухоли подобные нормальным клеткам молочной железы. Имеют самую выраженную экспрессию многих генов, известных для жировой ткани и клеток других неэпителиальных тканей. Эти опухоли демонстрировали также выраженную экспрессию генов базального эпителия и низкую экспрессию генов люминального эпителия.
  2. Вторая группа опухолей описывается как опухоли РЭ+, подобные люминальному эпителию. Группа так же делится на 3 подгруппы. 2a. Люминальный подтип А. Клетки демонстрируют высочайшую экспрессию гена РЭ ? и эстроген-регулируемого LIV-1. 2b. Люминальный подтип В. Клетки имеют умеренную или низкую экспрессию генов, специфичных для люминального типа, включая кластер РЭ. 2c. Люминальный подтип С. Клетки имеют те же характеристики, как и клетки люминального типа В, отличаются от последних высокой экспрессией генов, координирующая функция которых неизвестна и которые имеют сходные черты с генами, экспрессирующимися в опухолях, подобных базальному эпителию, и подтипе ERBB2+.

При анализе корреляции экспрессии генов с выживаемостью оказалось, что из 1753 генов влияние на выживаемость имеют 264. Больные с опухолями, подобными базальному эпителию, и с опухолями подтипа ERBB2+ имеют самую короткую длительность жизни. Люминальный подтип С характеризовался более низкой выживаемостью по сравнению с люминальными типами А и В.

Молекулярно-генетические исследования при РМЖ продолжают развиваться очень бурно, и классификация продолжает совершенствоваться. С практической точки зрения широко используется суррогатная классификация РМЖ, основанная на иммуногистохимическом исследовании рецепторов эстрогенов, рецепторов прогестерона (РП), рецепторов эпидермального фактора роста второго типа (HER2), показателя пролиферативной активности Ki67. Выделяются следующие группы опухолей:

  1. тройной негативный РМЖ (РЭ-РП-HER2-)
  2. негативный по гормональным рецепторам позитивный по HER2 (РЭ-РП-HER2+)
  3. позитивный по гормональным рецепторам позитивный по HER2 (РЭ+РП+HER2+)
  4. позитивный по гормональным рецепторам негативный по HER2 (РЭ+РП+HER2-)
    • подобный люминальному А: с высокой экспрессией гормональных рецепторов, низкой пролиферативной активностью, низкой степенью злокачественности
    • промежуточный
    • подобный люминальному В: с низкой экспрессией гормональных рецепторов, высокой пролиферативной активностью, высокой степенью злокачественности.

Рак молочной железы – наиболее частое злокачественное заболевание у женщин в РФ.

У 3-10 % больных раком молочной железы развитие заболевания связано с наличием мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHECK, NBS1, tP53. У остальных пациентов рак молочной железы имеет спорадический характер, то есть не связан с наличием известных наследственных синдромов.

Общие принципы лечения рака молочной железы:

  • рекомендуется составлять план лечения на консилиуме с участием хирурга, химиотерапевта и радиотерапевта
  • лечение имеет несколько этапов: операция, лучевая терапия, химиотерапия, причем в разных последовательностях, в зависимости от конкретной клинической картины, стадии, биологического подтипа опухоли.

В ММОЦ химиотерапию проводят высококвалифицированные врачи-онкологи, химиотерапевты, с непосредственным вовлечением в процесс должным образом обученного среднего медицинского персонала, что дает несомненное преимущество в эффективности лечения. Лечение проводится на основании действующих современных клинических рекомендаций (NCCN, RUSSCO, АОР) с использованием оригинальных химиопрепаратов, таргетных препаратов, иммунопрепаратов.

Кому показана химиотерапия при раке молочной железы?

Рещение о необходимости проведения химиотерапии принимается на мультидисциплинарном консилиуме, так как рак молочной железы – это гетерогенная болезнь. Показания к химиотерапии зависит от многих факторов: молекулярно-биологического подтипа опухоли, распространенности процесса (первично-операбельный, местнораспространенный или метастатический рак), общего состояния пациента и характера сопутствующей патологии.

Условно химиотерапию при раке молочной железы можно разделить на два типа, если мы говорим не о метастатическом раке молочной железы: неоадъювантная (предоперационная) и адъювантная послеоперационная).

Адъювантная лекарственная терапия проводится в дополнение к локальным (хирургическому и лучевому) методам лечения и позволяет снизить риск рецидива болезни. При планировании адъювантной лекарственной терапии необходимо оценить прогноз, ожидаемую пользу адъювантного лечения, возможные побочные эффекты и сопутствующую патологию, а также учесть предпочтения пациента. Возраст не является ограничением для лекарственной терапии при отсутствии сопутствующей патологии.

Алгоритм назначения адъювантной системной терапии зависит от молекулярно-биологического подтипа и степени распространенности рака молочной железы.

Биологические подтипы РМЖ:

Люминальный А: В большинстве случаев показана только гормонотерапия. Назначение адъювантной ХТ (в дополнение к адъювантной гормонотерапии) должно быть рассмотрено при наличии одного из следующих факторов: большая степень распространения болезни:

  1. 4 или более пораженных метастазами регионарных лимфатических узлов;
  2. ≥Т3
  3. низкая степень дифференцировки ткани опухоли G3

В качестве химиотерапии рекомендуются режимы АС (доксорубицин+циклофосфамид) 4 курса или DC (доцетаксел + циклофосфамид – при противопоказаниях к антрациклинам) 4 курса.

Люминальный В (HER2 отрицательный):

В большинстве случаев химиотерапии в сочетании с гормонотерапией

T1a (≤5 мм) и N0: только адъювантная гормонотерапия. Для остальных больных в дополнение к гормонотерапии:

T1b-2N0 АС (4 курса), DC (4 курса) или CMF (6 курсов)

T3 или N+ 4 курса АС → 4 курса таксанов.

Люминальный В (HER2 положительный): ХТ + анти-HER2 терапия + ГТ

T1a (≤5 мм) и N0 только адъювантная гормонотерапия; химиотерапия и анти-HER2 терапия не показаны

T1b,с (>5 мм, но ≤20 мм) и N0 возможна химиотерапия паклитакселом** (без антрациклинов) в сочетании с трастузумабом** с последующей гормонотерапией

Т2-Т4 (>20 мм) или N+ антрациклины→таксаны + анти-HER2 терапия с последующей гормонотерапией;

при противопоказаниях к назначению антрациклинов может быть рекомендован режим DСН (6 курсов).

HER2 положительный (не люминальный): химиотерапия + анти-HER2 терапия:

T1a (≤5 мм) и N0 системная терапия не показана

T1b (>5 мм, но ≤10 мм) и N0 возможна химиотерапия паклитакселом (без антрациклинов) в сочетании с трастузумабом с последующей гормонотерапией

При Т1с-Т4 (>10 мм) или N+ антрациклины → таксаны + анти-HER2 терапия с последующей гормонотерапией;

при противопоказаниях к назначению антрациклинов рекомендуется режим DСН (6 курсов).

Тройной негативный (протоковый): химиотерапия с включением антрациклинов и таксанов

При T1a (≤5 мм) и N0: системная терапия не показана. В связи с отсутствием убедительных данных об увеличении выживаемости больных тройным негативным, в т.ч. BRCA-ассоциированным раком молочной железы при добавлении производных платины к антрациклинам и таксанам, в рутинной практике включение этих препаратов (производных платины) в режимы адъювантной химиотерапии не рекомендуется. С учетом данных ряда исследований об увеличении частоты полных патоморфологических регрессий при тройном негативном фенотипе включение производных платины в режимы неоадъювантной химиотерапии может быть рассмотрено в индивидуальном порядке.

Неоадъювантная терапия

Неоадъювантная лекарственная терапия рекомендована при соблюдении следующих условий:

  • тройной негативный фенотип или положительный HER2 статус;
  • доказанный инвазивный первично операбельный РМЖ (T2N0M0, T2N1M0, T3N0M0, T3N1M0) и наличие всех критериев, за исключением размеров опухолевого узла, свидетельствующих о возможности выполнения органосохраняющей операции;
  • согласие больной на выполнение органосохраняющей операции, с пациенткой обсуждается необходимость лучевой терапии в случае выполнения органосохраняющего лечения, а также вероятность повторной операции при обнаружении резидуальной опухоли в краях резекции;
  • четкие показания к проведению данного вида лекарственной терапии по результатам дооперационного обследования; при отсутствии достаточной информации (например, о размерах опухолевого узла, состоянии подмышечных лимфоузлов, наличии инвазивного компонента при внутрипротоковом РМЖ) на первом этапе показано оперативное лечение с изучением удаленной опухоли.

Назначение неоадъювантной (предоперационной) терапии также проводится в зависимости от биологического подтипа опухоли, согласно действующим клиническим рекомендациям.

Основные принципы неоадъювантной лекарственной терапии

Химиотерапия рецидивного и метастатического рака молочной железы

Рекомендуется проводить химиотерапию следующим категориям больных:

  • РМЖ с отрицательными РЭ и РП
  • люминальный РМЖ, резистентный к гормонотерапии
  • люминальный РМЖ с признаками висцерального криза

Стандарта химиотерапии первой линии рецидивного и метастатического РМЖ нет. Выбор режима должен быть индивидуальным и учитывать особенности опухоли и больного, а также состав и эффективность предшествующей, в т.ч. адъювантной/неоадъювантной ХТ, если таковая проводилась.

Режимы химиотерапии, рекомендуемые при рецидивном и метастатическом раке молочной железы:

АС: доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

ЕС: эпирубицин 75 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день 59 каждые 3 недели

FAC: фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й день + доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

FEC: фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й день + эпирубицин 50–100 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

CAF: циклофосфамид 100 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни + доксорубицин 30 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни, фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 4 недели

пегилированный липосомальный доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 4 недели (при противопоказаниях к назначению традиционных антрациклинов);

доксорубицин 60–75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели или 20 мг/м2 в/в еженедельно;

эпирубицин 60–90 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

Паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно

Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

паклитаксел 80 мг/м2 в/в + карбоплатин AUC2 в/в еженедельно

альбумин-связанный паклитаксел 100–150 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й и 15-й дни или 260 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

CMF: циклофосфамид 100 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни + метотрексат 40 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + фторурацил 600 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 4 недели

Капецитабин 2000–2500 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели

Винорелбин 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни в/в каждые 3 недели

Винорелбин 60 мг/м2 внутрь в 1-й, 8-й, 15-й дни; с 22-го дня – 80 мг/м2 1 раз в неделю

Гемцитабин 800–1200 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 недели

Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день (или карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день) каждые 3 недели

циклофосфамид 50 мг/сут. внутрь ежедневно + метотрексат по 2,5 мг внутрь 2 раза в день в 1-й и 2-й дни каждой недели (метрономный режим)

иксабепилон 40 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели (при резистентности к антрациклинам, таксанам, капецитабину)

эрибулин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 недели

этопозид 100 мг/сут. внутрь в 1-й – 10-й дни каждые 3 недели

Рекомендуется химиотерапию с использованием одной и той же комбинации продолжать до прогрессирования болезни, доказанного клинически и/или с помощью методов инструментальной диагностики, или неприемлемой/дозолимитирующей токсичности.

Длительная стабилизация болезни расценивается как положительный эффект лечения и не должна являться основанием для прекращения или смены терапии в отсутствие неприемлемой/дозолимитирующей токсичности.

Режимы лекарственной терапии HER2-положительного рецидивного и метастатического рака молочной железы:

Трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 нед. в сочетании с одним из следующих режимов:

паклитаксел 60 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 нед. + карбоплатин AUC2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 недели

паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно

доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

винорелбин 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни в/в каждые 3 недели

винорелбин 60 мг/м2 внутрь в 1-й, 8-й, 15-й дни; с 22-го дня – 80 мг/м2 1 раз в неделю

капецитабин 2000 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели

циклофосфамид 50 мг/сут. внутрь ежедневно + метотрексат по 2,5 мг внутрь 2 раза в день в 1-й и 2-й дни каждой недели (метрономный режим)

эрибулин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 недели

гемцитабин 800–1200 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 3 недели

гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день (или карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день) каждые 3 недели

Возможно продолжение терапии трастузумабом без химиотерапевтического препарата в случае возникновении непереносимой токсичности последнего.

Пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + таксаны (доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. или паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно)

Трастузумаб-эмтанзин 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели

Лапатиниб 1250 мг/сут. внутрь ежедневно + капецитабин 2000 мг/м2 /сут. внутрь в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели

Лапатиниб2 1000 мг/сут. внутрь ежедневно + трастузумаб 2 мг/кг в/в еженедельно (нагрузочная доза 4 мг/кг в/в) или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в 1 раз в 3 недели

Режимы гормонотерапии

Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. или анастрозол 1 мг/сут. или эксеместан 25 мг/сут.) + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели

Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. или анастрозол 1 мг/сут. или эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно) + лапатиниб 1500 мг/сут. внутрь ежедневно

Фулвестрант 500 мг в/м 1 раз в мес. (в первый месяц – по 500 мг в 1-й и 15-й дни) + трастузумаб1 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели

Тамоксифен 20 мг/сут. внутрь ежедневно + трастузумаб1 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели

Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. или анастрозол 1 мг/сут. или эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно) + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 нед. + лапатиниб 1500 мг/сут. внутрь ежедневно

Эффективность лекарственной терапии при раке молочной железы оценивается каждые 2-3 курса по данным инструментальных обследований (УЗИ, КТ, МРТ), клинической картины (объективного осмотра).

Подготовка к проведению химиотерапии

Необходимо сдать развернутый общеклинический анализ крови с тромбоцитами и лейкоцитарной формулой, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, креатинин, мочевина, общий белок), коагулограмму (при необходимости), ЭКГ с расшифровкой (ЭХО-КГ по показаниям – при проведении таргетной терапии трастузумабом/пертузумабом или назначении антрациклинов). Перечень анализов пациенту выдается при первичной консультации у врача-онколога.

Сколько длится курс химиотерапии?

В целом при раке молочной железы химиотерапия проводится одним днем без длительных 2-суточных введений. В среднем на введение препаратов уходит от 30 минут до 8 часов в зависимости от применяемого режима и назначенной схемы.

Побочные реакции

У любого режима лекарственной терапии есть возможные побочные реакции, о наиболее распространенных вам расскажет лечащий доктор перед первым курсом терапии, даст памятку по методам борьбы и профилактики этих побочных явлений. При правильном взаимодействии врача и пациента данные реакции возможно легко скорректировать, а в некоторых случаях и избежать их.

Восстановление

Химиотерапия воздействует не только на заболевание, но и на организм полностью. Чтобы восстановиться и облегчить состояние, женщина должна следовать рекомендации по специальной диете. При РМЖ органы истощаются, из-за чего находятся в ослабленном состоянии. Важно наполнить организм энергией, придать человеку дополнительных жизненных сил. Добавить организму больше питательных микроэлементов поможет правильная диета и сбалансированное меню. Необходимо особое питание при химиотерапии.

  • Суточная норма белков составляет примерно 25% от общего объёма калорий.
  • Дневная норма углеводов достигает 80% от количества калорий.
  • В сутки обязательно нужна сумма растительных жиров в 25%.
  • В правильное питание в обязательном порядке включаются бобовые, зерновые и злаковые, можно есть блюда из фруктов и овощей.
  • Ежедневно необходимо следить за употреблением полезных витаминов.
  • Важно ежедневно поддерживать в организме достаточное количество жидкости. Суточная норма воды 1,5-2 литра.
  • Рекомендуется отходить от привычного объёма либо уменьшить массу употребляемого сахара и животных продуктов.
  • Из рациона питания исключаются копчёные, жирные, жареные продукты и консервы.
  • Химиотерапия вызывает обезвоживание организма, поэтому рекомендуется обильное питьё.

После химиотерапии в диете делается упор на восстановление и балансировку питательных микроэлементов – белков, жиров, углеводов. Помочь организму окрепнуть способны белковые продукты. Важно сделать рацион более щадящим. Это уменьшит нагрузку на печень, почки и органы пищеварительного тракта.

Рекомендуется добавить в рацион нежирные вареные мясные блюда, омлет, молочные продукты, сливочное масло и морепродукты. Восполнить недостаток элементов калия, витаминов и белковых веществ помогут продукты семейства бобовых, орехи и сухофрукты. Для укрепления организма и восстановления иммунной системы рекомендуется каждый день есть тушеные овощи, свежие фрукты и ягоды. Полезные микроэлементы усилят защиту организма, устранят авитаминоз и улучшат функционирование кишечника.

Для выведения токсинов и вредоносных бактерий, а также для устранения обезвоживания требуется пить 2 литра жидкости в сутки – обязательна чистая вода, травяной чай, компот, свежевыжатые соки. Из рациона необходимо исключить острые, кислые, пряные и избыточно сладкие блюда. Запрещены кофе, крепкие чаи, какао, алкогольные напитки и сладкие мучные продукты.

Читайте также: