Митохондрии и онкология статьи

Роль митохондрий в образовании опухолей

Ранее мембранно-митохондриальный подход к объяснению канцерогенеза уже выдвигал ряд авторов. Ниже я приведу их теории. Они имеют большие преимущества в решении задачи лечения опухолей по сравнению с предшествующими теориями, но и ряд недостатков, так как не могут объяснить многие стороны первичных процессов зарождения малигнизации — перерождения обычных клеток в злокачественные. Часть звеньев этого процесса исследователями упущена.

Энергетическая концепция онкологического процесса О. Варбурга (1927 г.)

Он обнаружил, что злокачественное перерождение тканей сопровождается значительным усилением аэробного и анаэробного гликолиза (процесс получения энергии в присутствии или отсутствии кислорода). Дыхание с использованием кислорода в раковых клетках заменяется на другой тип энергетики — ферментацию глюкозы, свойственную низшим формам жизни.

Понимая, что энергетика клетки связана с митохондриями, ученый впервые высказал предположение о возможных нарушениях в митохондриях. Но это его высказывание было надолго оставлено без внимания.

Мембранная теория рака С. А. Нейфаха (1961 г.)

С его позиции особенность энергетики раковых клеток определяется дефектом мембран митохондрий и повышением синтеза и каталитической мощности гексокиназы, ограничивающей скорость гликолиза в клетках. Мембраны определяют работу ферментов. Верно истолковывая некоторые ферментные стороны онкопроцесса, Нейфах тем не менее не смог объяснить устойчивость этого процесса в последующих поколениях клеток и многое другое.

Изозимная гипотеза В. С. Шапот (1968, 1975 гг.)

Биохимические особенности опухоли зависят не от появления новых ферментов в клетках, а от расстройства последовательности синтеза изоферментов (или изоэнзимов — различных форм одного и того же фермента, существующих в одном организме, но, как правило, в разных его клетках, тканях или органах), которые присутствуют и в нормальных клетках. В результате изменяется соотношение некоторых изо ферментов, что приводит к усилению скорости гликолиза и изменению его взаимодействия с другими процессами метаболизма. Показано, что различие в изоферментном составе нормальных и опухолевых клеток касается таких ферментов, как гексокиназа, альдолаза, пируваткиназа, лактат-дегидрогеназа, аденилаткиназа, и др. Но это только частично объясняет образование опухоли, являясь лишь звеном механизма канцерогенеза.

Митохондриальная теория рака Зотина (1991 г.)

Только в последнее десятилетие получено много данных о нарушении в раковых клетках структуры и функции митохондрий — органелл, осуществляющих функцию дыхания. Это позволило предложить митохондриальную теорию рака, которая в какой-то мере дополняет подход Варбурга. Концепция исходит из ранее выдвинутой идеи о том, что возникновение злокачественных опухолей связано с появлением в клетках мутантных, дефектных митохондрий.

Как отмечает автор, дело не в полном нарушении дыхания клеток, а лишь в нарушении воспроизводства и строения митохондрий, повреждении их наружной мембраны, увеличении проницаемости последней и, как следствие, изменении регуляторных механизмов дыхания и гликолиза. Как видим, внимание здесь обращено только на внешнюю сторону мембран митохондрий и нет взаимоувязывания с мембранами клетки в целом. А именно этот мембранный комплекс может определять многие внутренние процессы, как митохондрий, так и ядра клеток.

И самое главное — эта теория описывает лишь часть более глобальных перестроек в клетке. В такой концепции не увязаны многие научные факты. Например, борьба иммунитета с онкоклетками и выбраковка их, что является доказанным. Такое объяснение возможно только с учетом факта перерождения наружных мембран онкоклеток. Также эта теория не учитывает провоспалительную начальную сторону канцерогенеза, что в свою очередь тоже можно связать с наружными мембранами клеток.

Следовательно, указанная теория является лишь узким взглядом на механизмы проявления онкологии на клеточном уровне и не способна соединить воедино все разрозненные факты. В то же время эта концепция может объяснить только уже проявленный онкологический процесс, но никак не первичные этапы онкологизации, которые в большей степени вероятности могут определяться наружными мембранами клеток, тогда как внутриклеточные перестройки могут быть вторичными подстройками, перенапряжением энергетических процессов в определенных группах клеток с последующим закольцеванием процесса.

Регулирование энергетических процессов

Именно в митохондриях находятся генетические программы, которые отвечают за самый совершенный механизм энергетики, т. е. цикла Кребса. Они определяют, будет ли этот цикл полноценным аэробным пли же все пойдет по анаэробному (бескислородному) пути.

Определенные гены митохондрий могут быть выключены или включены в зависимости от изменений в элементном составе субстрата. Митохондрии работают всегда, даже когда организм голодает, ведь дыхательно-энергетические процессы и выделение тепла идут непрерывно. Гены определяют работу ферментов цикла Кребса. Известно, что многие гены в геноме дублируются иногда сотни раз. Подобные излишества сбивают с толку.

Есть основание считать, что каждый генопродукт регулируется в митохондриях не одним геном и не только за счет последующей транскрипции РНК на рибосомах с многократным считыванием и образованием копий белков и ферментов, но также и целым блоком генов-дублей, которые запараллелены в батареи. Активность генов, ответственных за энергетику, здесь регулируется, очевидно, каким-то другим образом. Но ясно то, что они реагируют на состояние окружающей их среды. Известно, что митохондрии могут существовать автономно и вне клеток, при этом клонируя себя. Значит, у них есть набор генов самосборки, ДНК, ответственная не только за энергетические процессы. Особенность ДНК-регуляции в области энергетики позволяет системе управляться не просто путем включено-выключено, а более тонко реагировать на разные уровни состояния среды.

Кроме того, такая особенность работы ДНК митохондрий объясняет большую вероятность их повреждений. В то же время становится возможным при необходимости корректировать работу генов.

При этом подключается большее или меньшее количество ферментов, отвечающих за определенное звено цепи Кребса. Энергогенных продуктов в ходе работы митохондрий образуется многократно больше, чем при обычных строительных процессах в клетке. А для этих целей нужны специальные органеллы, подключение же программы возможно только при преодолении некоего порога. Такая сложная генетическая программа действует как датчик чувствительности, релейная сеть, реагирующая на порог концентрации. При такой ситуации в митохондриях нарушаются обычно не все ответственные за этот процесс гены, а лишь часть из них.

Правомочен вопрос: возможно ли от таких работающих митохондрий добиться их репарации?

Вывести онкологические клетки на уровень здоровых клеток в принципе можно путем повышения их энергетики. Этому есть подтверждающие данные по применению меди и янтарной кислоты.

Известно, что устойчивый гликолиз, кроме онкоклеток, могут проявлять и эмбриональные клетки. Дифференциальные гены у них тоже заблокированы.

Следует понимать, что митохондрий в клетках бывает много, от пяти до сотен. Число их, очевидно, зависит от энергетических потребностей клетки. Поломка одной митохондрии не должна сказываться на общем состоянии клетки. В норме, если нарушается работа многих митохондрий, то запускаются механизмы апоптоза — самоуничтожения. Но у онкоклеток этого не происходит. Почему?

У таких аберрантных клеток из-за нарушений порога чувствительности происходит извращенная реакция включения программ на репарацию, воспроизведение, что сопряжено с механизмами воспаления на клеточном уровне. Воспаление усиливает репарацию. Очевидно, этим можно объяснить определенную взаимосвязь сдерживания роста онкоклеток, например, такими противовоспалительными средствами, как аспирин.

Теперь становится понятным, почему антиоксиданты и предложенные мною оксигенаторы имеют определенный эффект при лечении онкологических заболеваний, в частности, выборочно способствуют апоптозу (естественной клеточной смертности) раковых клеток, не затрагивая здоровые клетки, ослабляют онкоангиогенез (прорастание сосудов в опухоли) и метастатическое развитие.

Изучая, например, механизм воздействия цианидин-3-рутинозида (C-3-R), полученного из ежевики, на злокачественные клетки, исследователи установили, что данное вещество приводит к аккумуляции в митохондриях клеток активных соединений кислорода, что в свою очередь запускает процесс запрограммированной гибели клеток — апоптоза. Преимущественно такой эффект дают антиоксиданты полифенольной группы, содержащиеся в ягодах черного цвета, например, черный виноград, ирга, бузина, красящее вещество бетаин из свеклы и другие. Но имеют определенное значение и другие группы антиоксидантов, в том числе минеральных, такие как селен, жирорастворимых, такие как ликопин, витамин А и другие.

Обратимость онкоклеток

Предлагаемая мною теория учитывает факты, подтверждающие способность опухолевых клеток нормализоваться при дифференцировке.

Впечатляющие результаты были получены в работах по изучению морфобластических возможностей клеток тератокарциномы[2] мыши (Mintz, 1978). Ученые продемонстрировали, что раковые клетки тератокарцином способны к полной утрате признаков злокачественности и включению в гистогенез — восстановление здоровых тканей[3]. Такими же свойствами обладали клетки не эмбриональных опухолей — аденокарциномы молочной железы, плоскоклеточного ороговевающего рака, хондросаркомы (Pierce, Speers, 1988).

Степень злокачественности опухоли стало возможным объяснять не нарушением специфической группы генов, а глубиной нарушения гликолизного процесса — объема поражения генома митохондриальных тел. Это означает, что энергетическая функция определенной геногомеостатной единицы может отключаться не в полном объеме, а только частично, что и ограничивает в разной степени энергетику.

О целесообразности объединения теорий канцерогенеза

У прежних теорий имелись противоречия, которые невозможно было уложить в единую систему. Например, сведения о том, что клетки с хромосомными нарушениями при дифференцировке нормализуются, теряя злокачественность (Сакс, 1986).

Автономность онкоклеток легко объясняется с позиции их аберрантной неполноценности. Стало возможным трактовать данную аберрантность как результат сбоя энергостанций. Известно, что все клетки могут существовать и без митохондрий. Митохондрии — позднее приобретение эволюции. Считается, что это произошло вследствие слияния, симбиоза простейших эукариотных клеток с некими автономными структурами. Такой симбиоз позволил перейти клеткам на новые этапы эволюции. Митохондрии в клетках — относительно самостоятельные структуры со своим генетическим аппаратом.

Репарация (восстановление) в клетках при онкологии все-таки возможна, но для этого уже нужно создавать определенные условия, в которых будет протекать метаболизм (обмен веществ) клеток, чтобы подключились заблокированные программы генома митохондрий.

Некоторые авторы утверждают, что фактором роста для онкоклеток могут быть выделения от цистовой формы глистов или грибов, обитающих в крови. Все это огромное количество факторов может способствовать проявлению болезни, но без внутриклеточной предрасположенности они не способны сами по себе ее начать.

Согласно теории онкогена, в нормальных клетках имеются неактивные протоонкогены, которые в процессе трансформации патологически активизируются, в итоге провоцируя образование опухоли. Но эту активацию следует объяснять вторичной реакцией на нарушение энергетического гомеостаза клетки.

Эмбрионализацию онкологических клеток можно объяснить отключением программ митохондрий. Эмбриональные клетки тоже могут существовать в бескислородной энергетике, т. е. без митохондрий.

Можно предполагать, что раковые клетки происходят не из любых, а из стволовых, клоногенных клеток. Причем особенность в том, что именно в них возникает нарушение внутриклеточного энергетического гомеостаза за счет вырождения митохондрий и мембран. Онкология — это, очевидно, наложение аберрантных процессов на клоногенные клетки.

Наложение аберрантных (генных нарушений) процессов на неклоногенные клетки, очевидно, может приводить преимущественно к дистрофическим процессам, т. е. к простому их перерождению. Это уже фундамент для всяких атрофических и инволюционных процессов, замедлению метаболизма с возрастом и, естественно, для старения тканей, да и всего организма в целом.

Хорошо известны эксперименты по пересадке ядер опухолевых клеток в предварительно энуклеированные (искусственно лишенные ядра) зародышевые клетки, когда в лишенную собственного ядра клетку подсаживают ядро (геном) раковых клеток. В этом случае развивается здоровый организм, а не пораженный раком, что еще раз говорит о том, что механизмы онкологии лежат за пределами ядра клетки.

Но это уже тема для отдельной книги, над которой я сейчас работаю.

Данный текст является ознакомительным фрагментом.

Mitochondria and Cancer – What Causes Cancer? Part II


O, Великая Митохондрия !

Митохондрии превращают пищу, которую мы едим, в энергию. Митохондрии — изумительно сложные структуры, живущие практически во всех наших клетках. Внутри митохондрии представляют собой сложную складчатую мембрану, усеянную специальными ферментами, жирами и белками, которые используются для выполнения элегантных химических реакций. Эти химические реакции превращают гамбургеры в лошадиные силы. Вы можете видеть на картинке ниже, что митохондрии (эти маленькие оранжевые создания) плавают вокруг во внешней области клетки (называемой цитоплазмой). Хромосомы клетки (ДНК) живут внутри ядра. (Митохондрии имеют собственную ДНК, но это уже другая история).


Энергия Имеет Значение

В первой статье этой серии есть список различий между нормальными клетками и раковыми клетками. Но я оставила одно ключевое различие, потому что не стоило говорить об этом слишком рано.

Самое важное фундаментальное различие между нормальными клетками и раковыми клетками — это то, как они производят энергию.

Теперь, нормальным клеткам тоже иногда приходится прибегать к ферментации, если они временно испытывают нехватку кислорода (отличный пример — глубоководные животные). Но ни одна клетка в здравом уме никогда бы не захотела использовать ферментацию, когда вокруг достаточно кислорода. Почему? Он не производит достаточно энергии и создает токсичные побочные продукты. Короче говоря, ферментация примитивна, расточительна и грязна. Вы получаете больше энергии гораздо более эффективно с меньшими затратами, используя дыхание. Дыхание более современное, умное и чистое.

Что же Повреждает Наши Митохондрии?

  • Радиация
  • Канцерогены
  • Вирусы
  • Хроническое воспаление

Один из способов, которым можно вызвать повреждение митохондрий, заключается в создании реактивных видов кислорода (ROS), которые повреждают дыхание. Вы можете думать о ROS как о неустойчивых хаотически движущихся молекулярных тяжелых шариках, наносящих ущерб молекулам вокруг них, производя произвольный урон, где бы они ни ударялись.

BRCA-1 (ген рака груди)

  • APC ( ген рака прямой кишки)
  • RB ( ген рака ретинобластомы )
  • XP ( пигментная ксеродерма )

    • Так же интересно отметить, что некоторые из вирусов, наиболее сильно ассоциированные с раком, также известны тем, что повреждают клеточное дыхание:

    • Вирус Саркомы Капоши
    • Вирус Человеческой папилломы (рак шейки матки)
    • HIV
    • Цитомегавирус

    Митохондрия и Рак

    Каким образом повреждены митохондрии в раковых клетках? В сравнении со здоровыми клетками, вот что характерно для раковых клеток:

    Было показано, что злокачественные раковые клетки имеют существенно более низкие показатели дыхания по сравнению с нормальными клетками. В одном исследовании метастатического рака прямой кишки человека раковые клетки имели показатели дыхания на 70% ниже, чем окружающие нормальные клетки.

    Как поврежденные митохондрии переходят от дыхания к ферментации?

    В то время как эти гены, необходимые для ферментации / онкогенезы растут, активность генов, ответственные за процесс дыхания, идет вниз. Каких именно?

    Ретроградный ответ был разработан для временного использования в чрезвычайных ситуациях, а не для долгосрочного использования. Раковые клетки остаются в этом режиме навсегда, потому что у них нет другого выбора.

    Митохондриальный Разгром

    Нахождение в режиме полной ферментации, при хромающем дыхании имеет следующие эффекты:

    • Генерируются реактивные формы кислорода (ROS) , которые вызывают случайные разрушения
    • . Железно-серые комплексы повреждены. Они необходимы в цепи переноса электронов.
    • P-гликопротеин активизируется, он выводит токсичные препараты из клеток. Это может сделать опухолевые клетки устойчивыми к большинству химиотерапии.
    • Способность митохондрий инициировать запрограммированное самоубийство клеток (апоптоз) ломается. Когда что-то серьезное идет не так в клетке, это задача митохондрии, чтобы убедиться, что клетка изящно погибает ради всего организма. Так выживают раковые клетки со всеми видами странных мутаций; ферментация позволяет странным клеткам жить дальше.
    • Кальций вытекает из митохондрий и в цитоплазму. Правильный циркуляция кальция имеет решающее значение для нормального деления клеток, поскольку митотический шпиндель, который является структурой, которая помогает хромосомам разделиться должным образом, зависит от кальция. Неисправные шпиндели увеличивают риск односторонних делений клеток — одна дочерняя клетка получает слишком много хромосом, а другая дочерняя клетка не получает достаточного количества.

    Научное Доказательство, Связывающее Повреждение Митохондрий с Раком

    Помните из первой статьи, как трансплантация (мутантной) ДНК из раковых клеток в здоровые клетки в лучшем случае вызвала рак в 2 из 24 случаев? Давайте посмотрим на результаты трансплантации митохондрий для сравнения :

    • Слияние опухолевых цитоплазмов (митохондрий) с нормальными клетками (со здоровой ДНК в их ядрах), а затем инъекция этих гибридных клеток животным вызывает опухоли у 97% животных.
    • Трансплантация нормальной цитоплазмы (митохондрий) в опухолевые клетки (с мутантной ДНК в их ядрах) снижает раковое поведение.
    • Слияние нормальной цитоплазмы (митохондрий) с ядрами опухолей (с внутренней мутантной ДНК) снижает скорость и степень образования опухоли.
    • Если вы предварительно облучите радиацией нормальную цитоплазму (митохондрии) , она теряет способность спасать опухолевые клетки от ракового поведения (потому что радиация повреждает митохондрии).
    • Передача здоровых митохондрий в клетки с поврежденными митохондриями снижает раковое поведение.

    Эти результаты сводятся к следующему: статус ДНК не является тем, что важно. Поврежденные митохондрии могут превращать здоровые клетки в раковые клетки, а здоровые митохондрии могут изменить раковое поведение в опухолевых клетках. Это говорит нам о том, что рак не является генетическим заболеванием. Рак — это митохондриальная болезнь.

    Как поврежденные митохондрии вызывают рак?

    Миллионы лет назад, прежде чем растения захватили нашу планету, в атмосфере Земли было очень мало кислорода, и поэтому живые существа использовали ферментацию для выработки энергии. Организмы были очень простыми, без сложной системы контроля, чтобы помочь им решить, когда воспроизводиться; они просто воспроизводились так быстро, как только могли. Митохондрия появилась около 1,5 миллиардов лет назад, примерно через миллиард лет после появления кислорода, и, вероятно, уже имела возможность переключаться между процессами брожения (ферментацией) и дыхания в зависимости от количества доступного кислорода.

    Многие клетки просто умрут, если их митохондрии будут повреждены, но если повреждение не будет слишком резким или слишком сильным, некоторые клетки смогут адаптироваться и выживать, переключаясь на ферментацию, чтобы создать энергию. Повреждение митохондрий открывает древний инструментарий, ранее существовавшую адаптацию, позволяющую клеткам выживать в условиях низкого содержания кислорода.

    Митохондрии настолько хороши в производстве энергии, что их прибытие на эволюционную сцену, как полагают, в значительной степени отвечает за увеличение сложности живых существ. Создание и поддержка новых существ со специализированными органами и возможностями требует много энергии. Если вы не постоянно вливаете энергию в живое существо, чтобы оно сохранить свою форму и функцию, стройная форма постепенно уступит место энтропии или хаосу. Для клеток это означает регресс … ДНК становится нестабильной; клетки теряют свои уникальные формы, становятся дезорганизованными и начинают бесконтрольно воспроизводиться. Звучит знакомо? Звук … раковый?

    Подводим Итоги о Связи Митохондрий и Рака

    Любое количество опасных факторов окружающей среды может повредить митохондрии — это те же самые факторы, которые, как мы обычно думаем, наносят ущерб нашей ДНК и вызывают рак. Но, надеюсь, первая статья в этой серии убедила вас, что поврежденная ДНК не является основной причиной рака в конце концов. Нам в первую очередь нужно беспокоиться о наших митохондриях. Митохондрии заботятся о наших клетках и нашей ДНК. Исследования показывают, что повреждение митохондрий происходит сначала, а затем следует генетическая нестабильность.

    Несмотря на то, что вокруг много кислорода, поврежденные митохондрии не имеют иного выбора, кроме как прибегнуть к ферментации, которая, если вы помните, примитивна, расточительна и грязна. Это не способ обеспечить энергией современное живое существо. В этих условиях клетки не могут оставаться в форме и под контролем. Они могут жить, но это не будет нормальная гармоничная жизнь. Клетки с поврежденными митохондриями, если они выживают, подвергаются высокому риску стать злокачественными.

    Что мы можем сделать для защиты наших митохондрий и профилактики рака? Что, если у нас уже есть рак — что тогда? Могут ли митохондриальные повреждения починены или, по крайней мере, уменьшены? Я отвечаю на эти вопросы и многое другое в своей следующей статье в серии:

    Итак, что это все значит ?

    Что мы можем сделать для защиты наших митохондрий и профилактики рака? Если у нас уже есть рак — что тогда? Могут ли митохондриальные повреждения починены или, по крайней мере, уменьшены? Я отвечаю на эти вопросы и многое другое в своей следующей статье в серии: на русском языке Рак-Метаболическое Заболевание, Часть 3 , или на английском Cancer Part III: Dietary Treatments.

    Наше исследование, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences (Pyrimidine biosynthesis links mitochondrial respiration to the p53 pathway), посвящено белку р53, который является супрессором (подавителем) развития раковых опухолей.

    Механизмов антираковых функций р53 несколько. Он распознает повреждения хромосомной ДНК и может индуцировать временную остановку деления клеток в так называемых точках регулирования (check-point) клеточного цикла. р53 также способен активировать гены белков, исправляющих повреждения ДНК (например, при перерождении клетки в раковую). За время паузы белки, восстанавливающие ДНК, получают необходимое для работы время. Если ДНК восстанавливает нормальную функцию, клетки снова начинают делиться, и их ракового перерождения не происходит. Если повреждение ДНК не поддается исправлению, р53 способен запустить процесс апотоза – запрограммированной гибели клетки. Похожим образом р53 может реагировать и на другие клеточные стрессы.

    В нашей работе было обнаружено интересное явление. Оказалось, что когда цепь переноса электронов перекрывали на уровне комплексов 1, 2 или 4, активность опухолевого супрессора р53 оставалась на исходном низком уровне. Однако при нарушении переноса электронов через комплекс 3 дыхательной цепи митохондрий происходила значительная активация р53. Это означает, что сами по себе неполадки в работе дыхательной цепи не так важны для клетки, как остановка потока электронов через комплекс 3.

    В последнем случае сигнал о несчастье достаточно быстро передается в клеточное ядро, уровень и активность р53 резко возрастает, в результате чего включается работа генов, ответственных за остановку клеточного цикла. Клетки перестают делиться, и через некоторое время в них включается механизм программируемой клеточной смерти – апоптоз.

    Так как неполадки в работе дыхательной цепи происходят в митохондриях, а активированный р53 работает в другой части клетки, в ядре, должен существовать путь передачи сигнала от митохондрии в клеточное ядро. Мы занялись поиском этого сигнального пути. Нельзя сказать, что мы нашли все его звенья, однако ключевое звено было выявлено. Оказалось, что за передачу сигнала ответственен фермент DHODH, который участвует в биосинтезе пиримидиновых нуклеотидов (мономерных блоков для синтеза новых молекул ДНК и РНК). Этот фермент расположен в митохондриальной мембране вблизи комплекса 3 дыхательной цепи. Остановка потока электронов через комплекс 3 ведет к нарушению работы этого фермента и, как следствие, остановке синтеза пиримидиновых нуклеотидов.

    Синтез РНК и ДНК происходит в клеточном ядре, и нарушение каждого из этих процессов может приводить к активации р53. Мы показали, что недостаток мономерных блоков для образования новых молекул РНК и ДНК в делящейся клетке и является причиной активации р53. Так, добавление пиримидиновых нуклеотидов в среду для роста клеток выключало активацию р53 при ингибировании комплекса 3, и клетки выживали. Итак, в нашей работе впервые показано, что биосинтез пиримидиновых нуклеотидов является связующим звеном между дыхательной цепью митохондрий и опухолевым супрессором р53. Выявление нового пути активации р53 важно как с точки зрения фундаментальной науки, так и для разработки методов лечения онкологических заболеваний.

    В нашей работе принимали активное участие студенты и аспиранты факультета. Первый автор – Анастасия Хуторенко – аспирантка факультета; второй автор – Владимир Рудко – студент. Настя Хуторенко и Володя Рудько начали работать в лаборатории молекулярной биологии гена (зав. лаб. проф. А.Б. Вартапетян), будучи студентами третьего курса. Я стала их тьютором, научила экспериментальной работе и привлекла к исследованию механизмов активации опухолевого супрессора р53 при ингибировании дыхательной цепи митохондрий. В результате Настя с отличием защитила дипломную работу и продолжила работу по этой теме в аспирантуре. Владимир защитил дипломную работу в конце мая 2010 года, тоже с отличием.

    Кроме того, мы активно сотрудничали с Петром Чумаковым, который одновременно является руководителем лаборатории в Исследовательском институте Лернера (Кливленд, США) и в ИМБ РАН. Будучи специалистом по опухолевому супрессору р53 мирового уровня, он постоянно помогал нам как идеологически (мы вместе планировали эксперименты и обсуждали их результаты), так и осуществлял оперативную доставку из США необходимых для работы векторов, клеточных линий и антител.

    Рак – это в основном метаболическая болезнь, включающая в себя дисбаланс производства энергии с помощью дыхания и ферментации. Есть 2 подхода к онкологии: как к генетическому заболеванию и как к метаболическому заболеванию. Первый вариант из-за огромного количества переменных очень сложен, второй дает ясную картинку происходящего во всех раковых клетках вне зависимости от их вида.


    Генетический подход справедливо критикуют (рис 1). Роль ядра и митохондрий в образовании опухолей. Рисунок выше суммирует экспериментальные доказательства, говорящие о лидирующей роли митохондрий в онкогенезе. 1) Нормальные клетки порождают нормальные клетки. 2) Раковые клетки порождают раковые 3) Нормальные клетки, куда поместили ядро из раковых клеток, продолжают порождать нормальные клетки, не смотря на наличие онкогенных генетический аномалий. 4) Раковые клетки, куда помещают нормально ядро, продолжают порождать раковые клетки.

    Это говорит о том, что рак связан с дефектами цитоплазы, а не только с генетикой.

    Отто Варбург – лауреат нобелевской премии 1931 года, 47-ми кратный номинант этой премии, один из самых видных цитологов 20-го века. Варбург первым предположил, что рак начинается с дисфункционального клеточного дыхания.

    Суммируя идеи Варбурга:

    • Недостаточное [клеточное] дыхание инициирует онкогенез и в итоге рак;
    • Энергия от гликолиза постепенно компенсирует недостаточность энергии от дыхания;
    • Раковые клетки продолжают ферментировать лактат в присутствии кислорода;
    • Дыхательная недостаточность [клетки] со временем становится необратимой.

    Напомню, после заметной анаэробной нагрузки, при восстановлении уровня кислорода в мышце, уровень лактата значительно снижается. Что в контексте моей заметки говорит о том, что лактат – признак энергетического кризиса в клетке и питает ее, пока полноценное окислительное фосфорилирование (OxPhos далее) не доступно.


    Структура митохондрий тесно связана с их функцией. У раковых клеток проблемы как с количеством, так и со структурой митохондрий.

    Слева на рисунке выше вы видите нормальную митохондрию. Вы отчетливо видите кристы, на которых находятся белковые комплексы дыхательной цепи, ответственные за создание АТФ. Справа митохондрия глиобластомы. Отсутствие крист говорит о том, что OxPhos раковой клетки подавлено. Митохондрия справа увеличена в размерах (swelling), что является признаком патологии органеллы.

    Окислительное фосфорилирование [дыхательная функция] подавлена в раковых клетках с малочисленными и дефектными митохондриями. Гликолиз и ферментация лактата значительно активируются в раковых клетках, чтобы компенсировать отсутствие OxPhos.

    Следующий вклад в доказательство того, что у онкоголических клеток дефектные митохондрии внес Питер Педерсен.

    Суммируя выводы профильных экспериментов Педерсена:

    Структура, функция и дыхание митохондрий дефектные в том или ином виде во всех раковых клетках. Почти у всех раковых клеток наблюдаются дефекты дыхательной цепи переноса электронов.


    Любое неспецифичный процесс, который повреждает дыхательную способность клетки, может (may or may not) инициировать путь к злокачественной опухоли. Снижение дыхательной функции может быть обусловлено уроном митохондриальным белкам, жирам, мтДНК. Например, воспаление, канцерогены, радиация (ионизирующее или ультрафиолетовое), гипоксия, редкие мутации, вирусные инфекции, возраст.

    При сильном уроне – клетка умрёт. При слабом клетка может активировать ферментацию, чтобы компенсировать недостаточную дыхательную функцию.

    Необузданная пролиферация связана с ферментацией, которая была доминирующей формой энергетического метаболизма во временя дефицита кислорода ранней истории Земли. Недостаточность OxPhos в гибридах (fusion) иммунных клеток и стволовых раковых клеток может предшествовать способности раковых клеток попадать с кровоснабжением в другие части организма и распространяться локально. Последнее по мнению Сефрида и коллег объясняет метастазы.

    Ras – онкоген, p53 – противоопухолевый ген. Сефрид с коллегами умело аргументирует, что дефекты p53 гена связаны с дефектами дыхательной функции митохондрий. Дефекты этого гена можно рассматривать как вторичные по отношению к дыхательной функции. Тоже самое можно сказать и про Ras-гены


    Рисунок 4. Временная шкала процессов после экспрессии Ras-онкогена. По тайм-лайну видно, что ферментация и онкогенез начинают с того, что Ras нарушает нормальную дыхательную функцию. Это на данных in vitro, in vivo таймлайн будет значительно более растянутым.

    И деактивация p53 и активация Ras имеют негативный эффект с точки зрения развития онкологической патологии именно за счет подавления дыхательной функции митохондрий. На рисунке ниже из исследования [4] это наглядно видно.


    Постоянный ретроградный стрессовый сигнал от митохондрий приводит к аномалиям механизма починки ДНК. Для кальциевого и анионного гомеостаза также нужна полноценная дыхательная функция.

    Кетогенная диета – это высоко жировая и низко-углеводная диета, во время которой уровень глюкозы снижается, а уровень кетонов в крови расти. Выработка АТФ происходит за счет бета-оксидации жиров и кетоновых тел в первую очередь бета-гидроксибутирата (BOHB). С функциональной точки зрения кето-диета – это частичная имитация эффектов голодания без ограничения в еде и значимой катаболической части процессов голодания.



    Некоторые препараты химиотерапии (например, иматиниб, трастузумаб) воздействуют на метаболизм глюкозы. По отношению к этим препаратам кето является нетоксичной метаболической терапией.

    Сейфрид с коллегами пишет о важности ограничения калорий во время кето-диеты. Бесконтрольное потребление пищи на кето может привести к скачкам инсулина и глюкозы вне зависимости от присутствия углеводов в пище. На кето, как правило, сложно переесть из-за большого процента жира в диете и подавления чувства голода.


    Кето и ГБО синергично подавляют рак в метастатической стадии. Клетки рака (VM-M3/Fluc) вживили мышам подкожно и в системные органы. Метастазы оценивали ex vivo при помощи биолюминисценции. Рост опухоли был ниже в кето-группе, чем в группе с обычной углеводной диетой. A) Животные каждой группы лечения через 21 день после вживления опухоли: синергия гипербарической оксигенации и кето-диеты дала наилучший эффект из представленных. B) Биолюминисценция опухоли измерялась на еженедельной основе. C и D) Биолюминисценция опухоли в отдельных органах. Комбинированная терапия смогла уменьшить вред опухоли внутренним органам.

    Подобная комбинированная терапия повышает количество реактивных видов кислорода в раковых клетках (как и кето, как и радиация, как и химеотерапия). Комбо кето + ГБО эффективно на примере выше подавляло рост раковой опухоли и не было токсично для организма.

    Исследователи описывают подобную стратегию как Press-Pulse. Кето – это постоянно метаболическое давление на раковые клетки (press), ГБО или лекарства действуют на рак как уничтожающий “pulse”. Лекарства: 2-деоксиглюкоза, 3-бромопируват, дихлороацетат. Подобные терапии могут не только остановить рак, но и улучшить здоровье в целом.

    • Рак можно рассматривать как метаболическую болезнь, ключ к которой дисфункция дыхательной функции митохондрий и активация ферментации глюкозы и лактата для компенсации дыхательной дисфункции;
    • Кетогенная диета создает постоянный метаболический стресс для раковой опухоли, так как мешает ферментации глюкозы, повышает уровень реактивных видов кислорода и склоняет метаболизм к бета-оксидации;
    • Синергия некоторых нетоксичных видов терапии, например, кетогенной диеты и гипербарической оксигенации может

    Я намеренно не размывал фокус заметки, центром которой является митохондрия в раковых клетках. Апоптоз – это клеточная смерть, ему посвящена статья Судьба хуже смерти: апоптоз как онкогенный процесс [5], которую я рекомендую (но не для всех).


    Опухоли все разные.
    В большинстве случаев кето может замедлить онкогенез.

    Читайте также: