Метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы

Экспертный совет по онкоурологии: итоги обсуждения вопросов лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ) и определения места препарата энзалутамид в лечении пациентов с мКРРПЖ (Москва, 11 июля 2018 г.)

Председатели: д.м.н. И.И. Андреяшкина, к.м.н. Р.А. Гафанов

Участники: И.Э. Шумская, Н.В. Кирдакова, И.Р. Суслова, В.М. Шерстнев, Г.П. Колесников,С.Д. Шихов, М.М. Фаель, Д.А. Оскирко

Группа экспертов в области диагностики и лечения рака предстательной железы (РПЖ) обсудила ряд актуальных проблем, касающихся современных подходов к лечению метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, на основании данных проведенных исследований и собственного клинического опыта.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РПЖ

В структуре онкозаболеваемости мужчин РФ по состоянию на 2017 год рак предстательной железы (РПЖ) занимает 2-е место (39 826 новых случаев). Cреднегодовой прирост заболеваемости составляет 5,89%, при этом за период с 2006 по 2016 гг. прирост заболеваемости раком предстательной железы среди мужского населения составил 87,11%, что выводит данную опухоль на 1 место по темпам прироста заболеваемости среди всех злокачественных опухолей у мужчин. Всего на конец 2017 года в РФ состояли на учете 220 264 пациента с РПЖ, из них 87 237 пациентов с РПЖ наблюдались более 5 лет и около 14 800 пациентов с РПЖ в РФ имели стадию мКРРПЖ.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ КАСТРАЦИОННО-РЕЗИСТЕНТНОГО РПЖ

В процессе проведения кастрационной терапии опухоль неизбежно приобретает черты рефрактерного к кастрации РПЖ, о чём свидетельствует рост ПСА и клинические признаки прогрессирования (увеличение существующих или появление новых метастатических очагов), несмотря на кастрационный уровень тестостерона в сыворотке крови (менее 50 нг/дл). Больным кастрационно-резистентным РПЖ рекомендуется ХТ или ГТ на фоне продолжающейся андрогенной депривации.

ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО КАСТРАЦИОННОРЕЗИСТЕНТНОГО РПЖ

Для лечения пациентов с мКРРПЖ имеется три препарата для 1-й линии терапии (доцетаксел, энзалутамид, абиратерон) и четыре препарата для 2-й и последующих линий терапии (доцетаксел, энзалутамид, абиратерон и кабазитаксел, в зависимости от того, что было использовано ранее). Химиотерапия с использованием доцетаксела – это наиболее часто применяемый вариант лечения, который позволяет увеличить выживаемость пациентов с КРРПЖ. В соответствии с современными рекомендациями данный вид лечения показан в первую очередь пациентам с наличием висцеральных метастазов, выраженных симптомов болезни и коротким ответом на предшествующую кастрационную терапию (менее 12 месяцев). Кроме того, необходимо учитывать, что в виду профиля токсичности и сопутствующих заболеваний некоторые больные КРРПЖ не могут перенести химиотерапию на основе доцетаксела.

Новые гормональные препараты абиратерон и энзалутамид предназначены для лечения пациентов с мКРРПЖ как до проведения химиотерапии, так и при прогрессировании заболевания после проведения химиотерапии на основе доцетаксела. При этом препараты имеют разные механизмы действия и особенности клинического применения.

Абиратерона ацетат является ингибитором биосинтеза андрогенов, который был одобрен к применению в комбинации с преднизолоном для лечения мужчин с мКРРПЖ. Таким образом, абиратерон опосредованно воздействует на процесс пролиферации клеток опухоли путем блокады синтеза андрогенов.

Энзалутамид – антиандроген II поколения, воздействующий на все пути передачи сигнала андрогенных рецепторов, блокирующий репликацию опухолевых клеток.

В клинических исследованиях III фазы препараты абиратерон и энзалутамид продемонстрировали достоверное увеличение общей выживаемости у мужчин с распространенным мКРРПЖ, ранее получавших химиотерапию доцетакселом и не получавших доцетаксел. Также был достигнут положительный эффект по всем вторичным точкам в указанных исследованиях (выживаемость без рентгенографической прогрессии, выживаемость без ПСА-прогрессии, время до первого костного осложнения, уменьшение болевого синдрома, улучшение качества жизни). При этом в 1-й линии терапии только энзалутамид изучался и показал эффективность у пациентов с висцеральными метастазами и имеет категорию I рекомендаций руководства NCCN в отличие от абиратерона.

С точки зрения практического применения прием энзалутамида не зависит от времени приема пищи и не требует сопутствующего приема стероидов в отличие от абиратерона, применение которого требует обязательного сопутствующего приема стероидов, т.к. за счет увеличения минералокортикоидной активности может приводить к гипертензии, гипокалиемии, задержке жидкости в организме, гепатотоксичности и нарушению функции печени. В связи с этим прием абиратерона в отличие от энзалутамида требует периодического контроля уровня артериального давления, симптомов задержки жидкости в организме, уровня калия в крови, печеночных трансаминаз и билирубина.

ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ ТЕРАПИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО КАСТРАЦИОННОРЕЗИСТЕНТНОГО РПЖ

В настоящее время отсутствуют международные рекомендации, основанные на принципах доказательной медицины, по определению лучшей последовательности терапии у пациентов с мКРРПЖ, как до использования доцетаксела, так и после его применения. Должны быть использованы препараты, увеличивающие выживаемость пациентов с мКРРПЖ. Выбор терапии 1-й линии должен быть основан на соматическом статусе, симптомах, сопутствующих заболеваниях, локализации и степени распространенности заболевания, а также виде лечения, который был использован для терапии впервые выявленного метастатического РПЖ.

В связи с указанным участники круглого стола считают целесообразным:

Обеспечение мультидисциплинарного подхода к лечению пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы через онкологический консилиум учреждения, где пациент будет получать лечение.
Обоснованное применение химиотерапии в 1-й линии терапии пациентов мКРРПЖ при наличии: предшествующая неэффективная ГТ/короткий период эффективной ГТ (менее 12 месяцев); висцеральные метастазы; выраженный болевой синдром; способность пациента перенести ХТ доцетакселом.
Обоснованное применение энзалутамида или абиратерона в 1-й линии терапии пациентов мКРРПЖ при наличии: хороший предшествующий ответ на ГТ (более 12 мес); отсутствие/умеренный болевой синдром; ECOG PS 0-1 (пациент в удовлетворительном состоянии, способен приходить на регулярный контроль к врачу, проводить контроль ПСА и необходимых анализов и обследований); только костные метастазы (при висцеральных возможен энзалутамид); применение доцетаксела вместе с ГТ при мГЧРПЖ.
При наличии сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, ИБС, состояние после стентирования сосудов, ХСН, периферические отеки) или метаболического синдрома (сахарный диабет), а также противопоказаний к применению доцетаксела и/или преднизолона предпочтительно назначение энзалутамида в 1-й линии терапии мКРРПЖ.
Выбор терапии 2-й и последующих линий зависит от ранее проводимого лечения.

Статья опубликована в журнале"Экспериментальная и клиническая урология" №4 2018, стр.46-47

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Лечение онкологических пациентов пожилого возраста чаще всего рассматривается врачами как вызов, связанный, во-первых, с ухудшением работы органов и систем организма, а во-вторых, с сопутствующей терапией несколькими препаратами интеркуррентных заболеваний. Поэтому врачи-онкологи, как правило, не назначают противоопухолевые препараты пациентам преклонного возраста (70 лет и старше), опасаясь избыточной токсичности и ее неблагоприятных последствий. Однако за последнее десятилетие врачи стали больше уделять внимания не хронологическому возрасту таких пациентов, а функциональному состоянию, оцениваемому по комплексной гериатрической шкале и критериям коморбидности. Если взять случаи метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ), то увидим, что едва не большинство пациентов с этим заболеванием старше 70 лет, включая очень пожилых, старше 80 лет. Те или иные лекарственные агенты могли бы значительно продлить жизнь таким больным. В рандомизированные клинические исследования по изучению препаратов для лечения мКРРПЖ пожилые пациенты, как правило, включались недостаточно активно по причинам, связанным с коморбидностью. В данном обзоре рассматриваются случаи, когда пожилые и очень пожилые пациенты с мКРРПЖ получали лечение в ходе клинических исследований.

Ключевые слова: рак предстательной железы, пожилые пациенты, кастрационная резистентность.

Для цитирования: Солодкий В.А., Павлов А.Ю., Гафанов Р.А. и др. Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы: особенности тактики ведения пожилых пациентов. РМЖ. 2017;8:495-502.

Metastatic castration-resistant prostate cancer: features of elderly patients management tactics
Solodky V.A., Pavlov A.Yu., Gafanov R.A., Garmash S.V., Kravtsov I.B., Fastovets S.V.

Russian scientific center of radiology and nuclear medicine, Moscow

Treatment of cancer in elderly patients is commonly considered by doctors as a challenge, firstly, because of the deterioration of the work of organs and systems of the body, and secondly, the concomitant therapy of intercurrent diseases. Therefore, oncologists, as a rule, do not prescribe to elderly patients (70 years and older) the antitumor drugs, because of their excessive toxicity and adverse effects. However, over the last decade, doctors have begun to pay more attention not to the chronological age of such patients, but to a functional condition assessed by the integrated geriatric scale and the comorbidity criteria. If we take the cases of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC), we will see that almost the majority of patients with this disease are over 70 years old, including very elderly, over 80 years old. Some medicinal agents could significantly prolong the life of such patients. For reasons related to comorbidity the elderly patients, as a rule, were not actively involved into randomized clinical trials of drugs for the treatment of mCRPC, This review considers the cases when the elderly and very elderly patients with mCRPC received the treatment during the clinical trials.

Key words: prostate cancer, elderly patients, castrate resistance
For citation: Solodky V.A., Pavlov A.Yu., Gafanov R.A. et al. Metastatic castration-resistant prostate cancer: features of elderly patients management tactics // RMJ. 2017. № 8. P. 495–502.

В статье рассмотрены особенности ведения пожилых пациентов с метастатическим кастрационно-резистентный раком предстательной железы

Только для зарегистрированных пользователей

Раньше пациенты, не отвечающие на андрогендепривационную терапию (АДТ), считались безнадежными: до 2004 г. онкологи не могли предложить ничего, кроме паллиативной помощи митоксантроном. Сейчас, манипулируя гормонами, можно отсрочить использование цитостатиков даже в отношении мужчин с метастатическим раком предстательной железы (РПЖ), который уже не отвечает на гормо нальную терапию и даже доцетаксел… Противоречие? Нет! Просто изменилось представление о гормональной независимости опухоли, и появились препараты, подавляющие синтез тестостерона даже в клетках самой опухоли.

Аксель Хайденрайх

Профессор, председатель онкоурологической
секции EAU (ESOU), директор Университетской клиники урологии,
Аахен (Германия)

Регрессия и последующее облегчение боли часто были заметными уже через несколько дней, а иногда и часов после терапии.

Более полувека рак, прогрессирующий на фоне подавления синтеза андрогенов яичками, воспринимался как опухоль, нечувствительная к гормональной терапии.

Термин эволюционировал, изменилось и понимание биологических механизмов развития болезни. Как результат – в арсенале онкоурологов появляются препараты, позволяющие блокировать выработку андрогенов на всех уровнях: в яичках, надпочечниках и клетках самой опухоли. Более того, появляется возможность отсрочить химиотерапию (ХТ) или получить лечение после ХТ.

Стандартная терапия пациентов с КРРПЖ – это ХТ доцетакселом в комбинации с преднизолоном или преднизоном. Несколько лет назад в арсенале онкоурологов появилось еще 4 препарата – сипулейцел-Т (Provenge, Dendreon), кабазитаксел (Jevtana, Sanofi), абиратерона ацетат (Zytiga, Janssen) и энзалутамид (Xtandi, Capsules, Medivation, Inc), еще несколько новых молекул находятся на стадиях клинических исследований.

Новые препараты имеют абсолютно разные механизмы действия – от иммуномодуляции до точечного действия на конкретную мишень.

Сипулейцел-Т (Provenge, Dendreon) – вакцина, приготовленная из собственных антигенпрезентирующих клеток пациента. В исследовании ImPACT (Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment), медиана выживаемости в группе сипулейцела-Т составила 25,8; в группе плацебо – 21,7 мес. Данный препарат уже получил соответствующие разрешительные документы как в США, так и в Европе. И в настоящее время на различных этапах R&D находятся еще несколько вакцин, приготовленных как с использованием собственных клеток пациента, так и вирусных или ДНК-векторов. В частности Ipilimumab и PROSTVAC-VF находятся на III стадии клинических испытаний.

Способность кабазитаксела проникать через ГЭБ, доказанная на этапе преклинических исследований, рассматривается как вероятное преимущество при ведении пациентов с метастазами в мозг.

В исследовании TROPIC пациенты были рандомизированы на 2 группы, которые получали лечение кабазитакселом или митоксантроном. В TROPIC ученые отметили как эффективность препарата, так и его высокую токсичность.

Наиболее распространенная неблагоприятная реакция, приводящая к прекращению лечения кабазитакселом, – это нейтропения. Недавно для оценки риска развития нейтропении ≥ III степени тяжести была разработана прогнос тическая модель: возраст более 75 лет, первый цикл и количество нейтрофилов Средняя оценка:

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: онкология

Современные подходы к лечению КРРПЖ

Рак предстательной железы (РПЖ) по-прежнему остается одной из актуальных проблем современной онкологии. Лечебная тактика при РПЖ определяется клинической стадией заболевания. У больных локализованным РПЖ основные методы терапии – радикальная простатэктомия и лучевая терапия. При местнораспространенном РПЖ наряду с хирургическими методами и радиотерапией используется гормональная терапия как в моно-, так и в комбинированном режиме. У больных с метастатическим РПЖ основным методом лечения признана гормонотерапия.

Как подчеркнул руководитель отделения онкоурологии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена, д.м.н., профессор Борис Яковлевич АЛЕКСЕЕВ, особенно сложной задачей представляется лечение пациентов с кастрационно-резистентным (или кастрационно-рефрактерным) раком предстательной железы (КРРПЖ). КРРПЖ – это процесс, рефрактерный к кастрационной терапии, но сохраняющий чувствительность к гормонам и отвечающий на гормональную терапию 2-й линии (отмена антиандрогена, эстрогены, кетоконазол и др.).

Критериями КРРПЖ являются:

Определение тактики лечения больных РПЖ с доказанным нейроэндокринным статусом

первичная профилактика развития РПЖ;
скрининг РПЖ в фокусных группах;
химиопрофилактика РПЖ;
совершенствование диагностики и прогноза течения РПЖ;
радикальное лечение локализованного РПЖ;
комбинированная терапия местнораспространенного РПЖ;
адекватная системная терапия метастатического РПЖ.

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов и Американской ассоциации урологов по лечению пациентов с гормонозависимым РПЖ, гормональная терапия является ведущим вариантом лечения и применяется на разных стадиях заболевания.

В последнее время все больше внимания уделяется определению нейроэндокринной дифференцировки опухоли, которая может стать необходимым анализом для комплексного подхода к выбору тактики лечения РПЖ наряду с такими стандартными тестами, как уровень ПСА, сумма баллов по шкале Глисона, количество позитивных столбиков, полученных при биопсийном исследовании.

При рождении нейроэндокринные клетки присутствуют во всех отделах предстательной железы, во время пубертатного периода число рассеянно расположенных НЭК значительно увеличивается и остается стабильным в возрастном интервале 25–54 года. НЭК не пролиферируют, не содержат андрогенных рецепторов, ПСА-негативны, секретируют в кровяное русло множество нейропептидов, в том числе хромогранин А (ХгА), серотонин, ХгВ, соматостатин, тиреоидстимулирующий гормонподобный пептид, паратиреоидный гормонсвязанный пептид, кальцитонин и др.29.

ХгА – один из наиболее часто используемых маркеров нейроэндокринной дифференцировки РПЖ. Он является представителем гранинов – кислых секреторных белков. Продуцирование и накапливание ХгА происходит в секреторных гранулах НЭК. При нейроэндокринном РПЖ возможен низкий уровень ПСА на фоне повышенного уровня ХгА, что подчеркивает важность этого маркера при определении НЭД РПЖ30. Помимо уровня сывороточного ХгА, НЭД в тканях предстательной железы определяется такими маркерами, как уровень тканевого ХгА, синаптофизина, сурвивина, рецепторов к соматостатину (SSTR2) и Ki67.

Хотя НЭК как в нормальной ткани предстательной железы, так и при наличии неопластического процесса лишены рецепторов к андрогенам, тем не менее данные клетки продуцируют эпидермальный фактор роста и HER-2/neu. Эти факторы создают условия для нечувствительности НЭК предстательной железы к гормональной терапии. Таким образом, нейроэндокринный компонент РПЖ является резистентным к андрогенной депривации29.

Повышение уровня ХгА чаще встречается у пациентов с КРРПЖ. Так, в исследовании D.V. Matei и соавт. НЭД выявлена у 85,1% пациентов при КРРПЖ: повышение ХгА в сыворотке крови отмечалось в 54% случаев, тканевого ХгА – в 67% и тканевого SSTR2 – в 58%31. А в работе E.V. Bocan и соавт. повышение тканевого ХгА выявлено у 71,95% пациентов с НЭД РПЖ, подтвержденной гистологическими исследованиями32.

Кроме того, существует достоверная корреляция между экспрессией нейроэндокринных маркеров и отдаленными метастазами. Пациенты с РПЖ с высоким уровнем ХгА имеют достоверно худший прогноз по сравнению с теми больными, у которых НЭД опухоли не выявляется. M. Appetecchia и соавт. выявили положительную корреляцию уровня сывороточного ХгА с НЭД и агрессивностью опухоли, но не с уровнем ПСА, сделав вывод о том, что повышение уровня ХгА в сыворотке крови даже при низком уровне ПСА – предиктор агрессивного течения РПЖ33.

Данные литературных источников свидетельствуют, что данный маркер представляет высокий интерес для раннего выявления КРРПЖ и обнаружения наиболее агрессивных форм РПЖ. Для проверки этой гипотезы в 2012 г. в НИИ урологии было проведено эпидемиологическое исследование по определению средних значений сывороточного ХгА у различных категорий пациентов с заболеваниями предстательной железы. В исследование включили 292 пациента с различными состояниями предстательной железы: доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), хронический простатит, ДГПЖ с простатической интраэпителиальной неоплазией низкой (LPIN) и высокой степени (HPIN), локализованный РПЖ, местнораспространенный РПЖ и КРРПЖ. В зависимости от диагноза у пациентов различались показатели ПСА и сывороточного ХгА (табл. 2 и 3).

Не получено достоверных различий в уровнях сывороточного ХгА между пациентами с LPIN и HPIN: 1,26 и 1,77 (р > 0,05, t-критерий). Однако среди пациентов с HPIN число больных, имеющих уровень сывороточного ХгА более 3 нмоль/л, было выше, чем среди пациентов с LPIN: 10 и 4% соответственно (р = 0,05, по точному методу Фишера (ТМФ-критерий)).

Средний уровень сывороточного ХгА у пациентов с КРРПЖ (3,51 нмоль/л) был выше, чем при локализованном (1,78 нмоль/л) и местнораспространенном (2,71 нмоль/л) РПЖ (р на тему

Для цитирования: Павлов А.Ю., Гафанов Р.А., Цыбульский А.Д., Фастовец С.В., Кравцов И.Б. Современная стратегия лекарственной терапии метастатического и кастрационно-резистентного рака предстательной железы // РМЖ. 2016. №8. С. 476-479

Статья посвящена современной стратегии лекарственной терапии метастатического и кастрационно-резистентного рака предстательной железы

Для цитирования. Павлов А.Ю., Гафанов Р.А., Цыбульский А.Д. и др. Современная стратегия лекарственной терапии метастатического и кастрационно-резистентного рака предстательной железы // РМЖ. 2016. No 8. С. 476–479.

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее часто встречаемой форм злокачественных новообразований у мужчин. В структуре всех онкологических заболеваний РПЖ составляет 15%. В 2012 г. всего в мире было диагностировано примерно 1 111 200 новых случаев заболевания [1]. Начиная с 1990-х годов широкое использование простатического специфического антигена (ПСА) оказало значительное влияние как на показатели заболеваемости, так и на раннюю диагностику РПЖ. В большинстве случаев лечение локализованных форм РПЖ характеризуется благоприятными показателями 10-летней выживаемости. Тем не менее у некоторых больных выявляются распространенные или метастатические формы заболевания на момент постановки диагноза или после проведения начальной терапии, что требует системного лечения, включая химиотерапию. Согласно наблюдениям, за период с 2004 по 2010 г. у 81% больных РПЖ в США были диагностированы локализованные или местно-распространенные формы заболевания, и только у 12 и 4% пациентов были выявлены соответственно регионарные и отдаленные метастазы [2]. Достижения в области клинических исследований привели к разработке нескольких стратегий ведения больных РПЖ. Целью данного обзора является обобщение текущих стандартов медицинской помощи при гормоно-чувствительных и кастрационно-резистентных формах рака предстательной железы (КРРПЖ) в свете появившихся новых лекарственных методов лечения.
В отличие от многих других злокачественных опухолей неоадъювантная и адъювантная химиотерапия не является утвержденным стандартом в лечении РПЖ. В течение последних двух десятилетий в качестве системной химиотерапии при метастатическом КРРПЖ (мКРРПЖ) были утверждены препараты таксанового ряда: доцетаксел и кабазитаксел. В 2015 г. в итоге систематического анализа данных всех имеющихся клинических исследований и публикаций на конгрессе Европейской ассоциации урологов (EAU) в Мадриде были опубликованы рекомендации для ведения пациентов с мКРРПЖ [3]. Основным препаратом для использования в качестве первой и второй линий лечения мКРРПЖ является доцетаксел. Американская ассоциация урологии (AUA) также рекомендует химиотерапевтическое лечение на основе доцетаксела, но, главным образом, в терапии симптоматического мКРРПЖ [4]. Митоксантрон же был рекомендован больным мКРРПЖ с удовлетворительным соматическим статусом, а также тем, кто по каким-либо причинам не имеет возможности получать доцетаксел. Химиотерапия, включающая митоксантрон, улучшает качество жизни больных, но не увеличивает показатели выживаемости.
Кастрационная терапия в сочетании с дистанционной лучевой терапией обеспечивает значительный и устойчивый положительный клинический эффект у мужчин с локализованным и местно-распространенным РПЖ. У большинства же пациентов с метастатическим заболеванием, которые получают длительную андроген-депривационную терапию (АДТ), со временем развивается резистентность к гормональной терапии, как это происходит при большинстве гормонозависимых злокачественных опухолей. На сегодняшний день только два исследования оценили использование химиотерапии в качестве медикаментозной опции к дистанционной лучевой терапии. Однако в настоящее время практика показывает, что эта терапевтическая стратегия генерирует только неубедительные результаты в плане клинических исходов и дополнительной токсичности. В исследовании GETUG 12 было рандомизировано 413 пациентов с местно-распространенными формами РПЖ. Проводилась дистанционная лучевая терапия в сочетании с неоадъювантной АДТ и доцетакселом, эстрамустином и преднизоном или только гормоно-лучевая терапия [5]. В исследовании не отмечалось статистически достоверной разницы в общей выживаемости (ОВ) при медиане наблюдения 7,6 года. В клиническом исследовании RTOG 99-02 оценили дополнительное преимущество комбинации паклитаксела, этопозида и эстрамустина в сочетании с долгосрочной гормональной и дистанционной лучевой терапией в сравнении с АДТ и лучевой терапией у 397 больных с высоким риском прогрессирования РПЖ. Исследование было прекращено досрочно из-за высокой частоты нежелательных явлений в виде тромбоэмболических осложнений, а также проявлений гематологической и желудочно-кишечной токсичности. Таким образом, в настоящее время при неметастатической форме РПЖ химиотерапия не применяется и должна рассматриваться только в рамках клинических исследований [6].

Химиотерапия метастатического рака предстательной железы (мРПЖ)
У небольшого количества пациентов, даже при полноценном лечении, болезнь может прогрессировать вплоть до наступления мРПЖ. У больных с первично-диагностированным мРПЖ, как правило, болезнь является гормоночувствительной, и в лечении в качестве первой линии используется АДТ [7]. Тем не менее при больших объемах метастатического поражения дополнительное применение цитостатических препаратов таксанового ряда в сочетании с преднизолоном увеличивает показатели ОВ. В исследовании CHAARTED было рандомизировано 790 мужчин с лечебно-наивным, гормоночувствительным мРПЖ, из которых 65% имели большой объем метастатического поражения [8]. Одна группа больных получала комбинированную терапию: гормональными аналогами лютеинизирующего гонадотропин-рилизинг-гормона в сочетании с химиотерапией доцетакселом (6 циклов доцетаксела 75 мг/м2 1 раз в 3 нед.). Вторая группа получала только АДТ. После 29 мес. наблюдения первые результаты показали значительное преимущество комбинированной терапии над кастрационной терапией относительно ОВ (медиана: 57,6 против 44,0 мес.; отношение рисков (ОР): 0,61; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,47–0,80). Ожидаются отдаленные итоги исследования, которые позволят более полноценно интерпретировать полученные на данном этапе результаты. Исследование III фазы GETUG 15 пыталось решить тот же вопрос, что и исследование CHAARTED. В общей сложности были рандомизированы 375 пациентов с кастрационно-чувствительным мРПЖ. В качестве терапии одна группа получала комбинированное лечение в объеме кастрационной терапии в сочетании с химиотерапией доцетакселом (9 циклов доцетаксела 75 мг/м2 1 раз в 3 нед.). Вторая группа получала только АДТ. Разница между медианами ОВ в группах была статистически недостоверна (60,9 против 46,5 мес. соответственно; ОР: 0,9; 95% ДИ: 0,7–1,2) при продолжительности наблюдения 82,9 мес. [9]. В ходе дальнейшего наблюдения не выявлено достоверной разницы в ОВ в исследуемых группах больных (39,0 против 35,1 мес.; (ОР): 0,8; 95% ДИ: 0,6–1,2). Эти расхождения между двумя исследованиями можно частично объяснить различиями в обработке полученного материала. Но по-прежнему неясно, будет ли доцетаксел в последующем использоваться в системной терапии в подгруппе больных с кастрационно-чувствительным мРПЖ. Дальнейшие клинические данные из приведенных выше исследований, возможно, прольют свет на роль и место химио-гормональной терапии в лечении групп больных с неблагоприятным прогнозом мРПЖ.

Лечение метастатического кастрационно-резистентного РПЖ (мКРРПЖ)
За последнее десятилетие были разработаны препараты с различными механизмами действия для лечения больных мКРРПЖ: абиратерона ацетат, энзалутамид, радий-223 и вакцина (сипулейцел-Т). Все вышеприведенные подходы, кроме сипулейцела-Т, показали улучшенные результаты в виде радиологического ответа со стороны костных метастазов. Все новые лекарственные агенты, в том числе сипулейцел-Т, показали достоверное увеличение ОВ и слабую связь между костными метастазами и выживаемостью. Тем не менее не получено никаких доказательств превосходства одного лечебного средства над другими. Кроме того, критерии включения пациентов в исследования отличались. Выбор терапии для мКРРПЖ четко не определен и зависит от степени распространенности метастатического заболевания, а именно количества метастазов, особенно висцеральных, симптомов, локализации опухолевых очагов и скорости прогрессирования заболевания, а также от профиля токсичности каждого препарата по отношению к побочным эффектам и степени выраженности сопутствующей патологии. Абиратерона ацетат и энзалутамид были оценены в лечении групп больных, ранее не получавших химиотерапию [10] и получавших химиотерапию доцетакселом. Оба препарата продемонстрировали активность в обоих клинических случаях [11, 12]. Терапия радием-223 использовалась для пациентов с обширным метастатическим поражением костей скелета с выраженной клинической симптоматикой без висцеральных метастазов [13].

Кабазитаксел в качестве второй линии химиотерапии мКРРПЖ
Кабазитаксел – новый препарат таксанового ряда, который продемонстрировал важное клиническое противоопухолевое действие после прогрессии на фоне терапии доцетакселом. Как следствие, кабазитаксел утвержден в качестве второй линии терапии у больных мКРРПЖ, требующих продолжения химиотерапии в сочетании с преднизолоном [26]. Текущие рекомендации ЕАU и Американского общества клинической онкологии выделили кабазитаксел в качестве второй линии химиотерапии у больных мКРРПЖ, в случае прогрессирования заболевания на фоне доцетаксела, с удовлетворительным соматическим статусом [27]. В исследовании TROPIC [28] была изучена стратегия лечения, в которой сравнивали эффективность терапии митоксантроном+преднизон со схемой кабазитаксел+преднизон у 755 мужчин с мКРРПЖ, прогрессирующим на фоне терапии доцетакселом. ОВ была достоверно выше в группе больных, принимавших кабазитаксел (медиана выживаемости: 15,1 и 12,7 мес. соответственно). Однако кабазитаксел показал высокую токсичность: у 82% больных отмечались нежелательные явления в виде нейтропении III степени и выше и у 47% – диарея вплоть до III степени. Эти побочные эффекты могут быть успешно управляемы и даже предотвращены, если пациент находится в окружении опытной врачебной команды [29]. Продолжающаяся III фаза клинических исследований (PROSELICA, NCT01308580), безусловно, предоставит дополнительные данные по эффективности, вариантам дозирования и безопасности использования кабазитаксела в сочетании с преднизолоном у больных мКРРПЖ, ранее получавших терапию доцетакселом [30]. Это рандомизированное открытое многоцентровое исследование оценивает возможности различных схем с применением кабазитаксела. Исследуется эффективность и безопасность препарата в дозах 20 и 25 мг/м2² в сочетании с преднизолоном 10 мг в сутки.

Гормональная терапия новыми препаратами
Абиратерон является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α-гидроксилирования и разрыва связи С17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках. Абиратерон используется в сочетании с ежедневным приемом преднизолона 10 мг в сутки. Он продемонстрировал значительные преимущества в ОВ в ключевых исследованиях III фазы у больных мКРРПЖ [31]. У 1195 больных мКРРПЖ, получавших доцетаксел, абиратерон в сочетании с преднизоном значительно улучшал ОВ, в сравнении с плацебо+преднизон (медиана: 15,8 против 11,2 мес.; ОР: 0,74; 95% ДИ: 0,64–0,86), а также увеличивал время до прогрессирования по ПСА и радиологической прогрессии [32]. Сопоставимые результаты были получены в исследовании III фазы у 1088 хемо-наивных пациентов, которые были рандомизированы и получали абиратерон плюс преднизон или плацебо плюс преднизон [33]. При медиане наблюдения 49,2 мес. абиратерона ацетат продемонстрировал значительное увеличение ОВ (медиана: 34,7 против 30,3 мес.; ОР: 0,81; 95% ДИ: 0,70–0,93).
Энзалутамид является антагонистом рецептора андрогена и обладает максимальной аффинностью к андрогеновым рецепторам. Его сродство к рецептору андрогенов в несколько раз выше по сравнению с ранее доступными препаратами. Энзалутамид обладает тройным механизмом действия: блокирует связывание лигандсвязывающего домена андрогенового рецептора с активной формой тестостерона, тормозит транслокацию гормон-рецепторного комплекса из цитоплазмы в ядро клетки и препятствует транскрипционной активности этого комплекса в ядре опухолевой клетки. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании AFFIRM 1199 пациентов, получавших доцетаксел, были рандомизированы для получения энзалутамида [34]. Медиана наблюдения составила 18,4 мес., были отмечены увеличение ОВ в группах энзалутамида в сравнении с плацебо (17,3 и 13,6 мес. соответственно), лучший радиологический ответ и положительная динамика по уровню ПСА. В исследовании III фазы (PREVAIL) оценили эффективность и безопасность энзалутамида у 1717 хемо-наивных пациентов с мКРРПЖ. Медиана ОВ была значительно выше в группе больных, принимавших энзалутамид, в сравнении с больными, получавшими плацебо. В связи с полученными данными, ЕМЕА в октябре 2014 г. расширила показания для применения энзалутамида у хемо-наивных пациентов с мКРРПЖ [35]. Обновленные результаты были представлены на конгрессе EAU 2015 г. Общие результаты исследований показали увеличение ОВ (ОР: 0,77; 95% ДИ: 0,67–0,88; р=0,0002) в группах больных, получавших энзалутамид (35,3 мес. [95% ДИ 32,2 еще не достигнут]) по сравнению с плацебо (31,3 мес. [95% ДИ: 28,8–34,2]).

Другие химиотерапевтические стратегии за пределами первой и второй линии
Так как отсутствуют результаты исследований III фазы, на сегодняшний день нет второй линии для пациентов с прогрессирующим заболеванием на фоне терапии кабазитакселом, и методов лечения после неэффективности на фоне препаратов таксанового ряда. Стратегией лечения третьей линии для таких пациентов может стать терапия с применением платиносодержащих препаратов, таких как карбоплатин, в сочетании с доцетакселом (Ross RW et al., 2008) или паклитакселом [36]. Во II фазе клинических исследований обе схемы дали, хотя скромные, но дополнительные преимущества: медиана OВ составила 12,4 и 9,9 мес. соответственно. В трех исследованиях II фазы также оценивали терапию оксалиплатином у больных с мКРРПЖ в комбинации с 5-фторурацилом [37], капецитабином [38] и пеметрекседом [39]. Медиана ОВ составила 11,4, 5,5 и 11,9 мес. соответственно, показатели токсичности – невысокие. Цисплатин также оценивали в комбинации с преднизолоном у 25 мужчин, у которых была отмечена прогрессия заболевания на фоне доцетаксела. У 23% пациентов с измеримыми метастатическими очагами был получен частичный ответ (медиана выживаемости без прогрессирования заболевания: 6 мес.; OВ: 55 нед.) [40].

Новые агенты в текущих клинических исследованиях
Новые негормональные методы лечения, которые в настоящее время проходят клинические испытания, включают новые виды иммунотерапии, например зарегистрированный FDA метод вакцинотерапии с использованием противоопухолевой вакцины сипулейцел-Т [41]. Проствак – это вакцина, в которой используют специальные виды вирусов в качестве векторов доставки антигена ПСА с тремя молекулами-стимуляторами напрямую в раковые клетки. Векторы вируса активируют иммунный ответ на антиген ПСА, направляющий работу иммунной системы на атаку раковых клеток [42]. Ниволумаб является человеческим моноклональным антителом – иммуноглобулином G4 (IgG4), который блокирует взаимодействие между клеточными рецепторами PD-1, PD-L1 и PD-L2, ингибируя пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов [43]. Малые молекулы ингибиторов, такие как кустирсен [44], который представляет собой сложный фрагмент ДНК, блокирующий рецепторы раковых клеток и тем самым понижающий их сопротивляемость к антираковым препаратам, также исследуется для того, чтобы расширить терапевтический арсенал в лечении больных мКРРПЖ.

Заключение
В отличие от многих других злокачественных опухолей мКРРПЖ приковывает к себе особое внимание исследователей по всему миру. Это связано с тем, что патогенез и механизмы развития кастрационно-резистентности многообразны и недостаточно изучены, а многие ключевые открытия в этом направлении, сделанные в последние десятилетия, все еще не удовлетворяют существующие потребности. В то время как абиратерона ацетат и энзалутамид были впервые оценены в качестве препаратов второй линии после прогрессии заболевания при применении доцетаксела, недавние клинические исследования показали значительно лучшие значения ОВ и хорошие профили безопасности при использовании данных препаратов в лечении хемо-наивных больных с мКРРПЖ. Кроме того, с учетом результатов исследования CHAARTED показания к химиотерапии могут быть применены к гормон-наивным пациентам с мРПЖ. Таким образом, комбинированная терапия доцетакселом и АДТ вполне может бросить вызов существующей парадигме лечения. В настоящее время сложилась некоторая неопределенность в отношении оптимальной лекарственной стратегии, т. к. результаты ранее проведенных клинических исследований зачастую противоречивы. Долгосрочные итоги этих исследований дадут более определенное представление о роли химиотерапии в лечении РПЖ, а также помогут уточнить генеральную стратегию лечения пациентов с мРПЖ.

Читайте также: