Метастатический рак молочной железы препараты

Ежегодно в феврале весь мир отмечает День борьбы с онкологическими заболеваниями, который призван информировать общество о позитивных сдвигах в лечении злокачественных новообразований. Самые масштабные достижения ученые показывают в терапии рака молочной железы, который сегодня излечим в 95% случаев при условии раннего выявления заболевания и адекватного лечения. А появление инновационных таргетных препаратов Бейодайм и Кадсила впервые даёт шанс перевести даже метастатическую форму РМЖ в разряд хронических болезней, при общей выживаемости пациентов более 5 лет. Эти препараты открывают перед российскими докторами новые пути для лечения больных HER2-положительным раком молочной железы.

Сегодня рак молочной железы является самым частым злокачественным новообразованием среди женщин. Каждый год врачи выявляют около 1,7 миллиона новых случаев, более 500 тысяч женщин в мире умирают от этой болезни, из них 23 тысячи – в России. Это означает, что каждые 22 секунды одна из женщин узнает о своем страшном диагнозе, а каждые 5 минут три пациентки погибают от него. Одна из наиболее неблагоприятных форм РМЖ – HER2-положительный рак молочной железы, который встречается примерно в 20-25% случаев и характеризуется агрессивным течением, высоким риском метастазирования и низкими показателями выживаемости.

Рецептор HER2 – это особый белок, имеющийся в аномально больших количествах на внешней поверхности клеток опухоли. Первым таргетным анти-HER2-препаратом стал Герцептин (трастузумаб), который более 15 лет назад произвел настоящую революцию в лечении одной из наиболее агрессивных разновидностей рака молочной железы. В отличие от классических цитотоксических препаратов, Герцептин воздействует на конкретные мишени в клетках опухоли и представляет собой целенаправленное лечение. Введение в практику этого таргетного препарата полностью изменило возможности лекарственной терапии данного заболевания.

Однако дальнейшие исследования ученых привели к еще большему усовершенствованию существующих методов лечения. И если совсем недавно пациентки как с ранним, так и с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы имели неблагоприятный прогноз, то за последние 15 лет, благодаря таргетным препаратам, выживаемость улучшилась настолько, что теперь результаты терапии женщин с HER2-положительной формой заболевания превосходят результаты лечения менее агрессивных типов РМЖ. Уже вошедший в рутинную практику врачей Герцептин и два новых препарата Бейодайм и Кадсила полностью меняют течение HER2-положительного РМЖ, давая шанс перевести заболевание в разряд хронических и максимально сохранить качество жизни пациенток.

Бейодайм – это комбинация Перьеты и Герцептина, механизмы действия которых дополняют друг друга, обеспечивая более полную блокаду HER2-сигнальных путей, чья активация ведет к росту опухоли. Перьета в комбинации с Герцептином и доцетакселом на 15,7 месяцев увеличивает общую выживаемость пациенток с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, ранее не получавших лечения по поводу метастатического заболевания. Средняя продолжительность жизни пациенток после начала терапии Перьетой составила почти 5 лет (56,5 месяца), что в настоящий момент является беспрецедентным результатом. Однако, несмотря на значительные успехи в лечении метастатического HER2-положительного РМЖ, актуальной остается проблема прогрессирования заболевания. Возможно, её решением является применение инновационного препарата Кадсила.

Кадсила – третий таргетный препарат, разработанный компанией Рош для лечения HER2-положительного рака молочной железы. Кадсила представляет собой лекарственное средство нового класса – конъюгатов моноклонального антитела и химиопрепарата. Кадсила показана пациентам, которые ранее уже получали Герцептин и химиотерапию. Применение Кадсилы у этой группы пациентов позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования на 50% по сравнению со стандартной терапией и достичь медианы общей выживаемости почти в 31 месяц. Важно, что для Кадсилы не характерны побочные эффекты, свойственные обычной системной химиотерапии. Механизм действия Кадсилы направлен на безопасность терапии и сохранение качества жизни, так как химиотерапевтический агент доставляется непосредственно в злокачественные клетки, что предупреждает повреждение здоровых тканей. Подобная структура препарата представляет собой технологический прорыв среди средств для лечения злокачественных новообразований.

Препараты уже зарегистрированы в России и планируются к выходу на отечественный рынок весной 2015 года. Рустам Галеев, медицинский директор компании Рош в России, выразил надежду, что Бейодайм и Кадсила, благодаря их включению в льготные списки, станут доступны российским пациентам в той же мере, как доступны инновационные препараты пациентам во всех развитых странах. Так, например, Американское общество клинических онкологов (ASCO) включило последовательное применение данных препаратов в свои рекомендации в качестве стандарта лечения HER2-положительного рака молочной железы. Препараты входят в стандарты NCCN (Национальной Онкологической Сети) и рекомендованы панелью Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) для лечения этой формы рака.

— В течение последних лет мы наблюдаем прорывы в ряде областей медицины. Например, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания перестали быть смертельно опасными и перешли в разряд хронических болезней. Большие успехи мы видим и в онкологии. По данным Американского Онкологического Общества, за последние 25 лет общая смертность от онкологических заболеваний в мире снизилась на 26%, а по некоторым онкопатологиям — на 50%. Как сегодня обстоят дела с лечением рака молочной железы в целом и, в частности, метастатического рака?

— Следует сказать, что в течение последних 10-15 лет метастатический рак молочной железы мы стали относить к хроническим заболеваниям. При этом в России, также как и во всем мире, особенно в экономически развитых странах, заболеваемость раком молочной железы неуклонно растет. За последние 10 лет, например, в нашей стране она увеличилась более чем на 50%: около 40 тысяч больных были зарегистрированы в 2003 году, а в 2013 году эта цифра составила уже более 60 тысяч пациентов. В то же время следует признать, что в последние несколько лет врачи стали фиксировать снижение смертности от рака молочной железы, хотя эта патология по-прежнему занимает первое место в структуре смертности от онкологических заболеваний среди женщин.

Метастатический рак молочной железы — это очень большая группа пациентов. На момент первичного обращения частота установления этого диагноза не так высока и составляет около 10%. Но, к сожалению, даже после высокоэффективного и тщательно проведенного радикального лечения ранних стадий рака молочной железы, на протяжении последующей жизни около 30% женщин рискуют получить отдаленные метастазы и, таким образом, перейти в когорту метастатических больных. Но, как уже было сказано, в последние годы мы стали видеть постепенное снижение смертности от этого заболевания.

— Существуют ли реальные прорывы в лечении — в схемах терапии, применении новых препаратов?

— Прежде всего, это касается HER-2-позитивного рака молочной железы, при котором в опухоли молочной железы имеется экспрессия особого рецептора, большое количество продукции особого гена, определяющего синтез этого рецептора, который сам по себе запускает активацию опухолевой клетки. До начала 2000-х годов этот тип рака определялся как крайне неблагоприятный подтип болезни. Но так было до появления препаратов анти-HER2 направленности — одних из первых средств истинно таргетного направления, то есть имеющих четкую мишень, нацеленную на опухолевые клетки.

Эти препараты позволили кардинально изменить судьбу пациентов. Изменился вектор прогноза, благодаря которому сегодня, несколько последовательных линий анти-HER2 терапии у пациенток с раком молочной железы, опухоли которых имеют гиперэкспрессию HER-2, дают наилучшие результаты - как непосредственные, при лечении анти-HER2 препаратами, так и в отношении выживаемости. Так из наиболее неблагоприятной подгруппы эти женщины переходят в группу благоприятного прогноза.

Что касается наиболее часто встречаемой популяции больных гормонопозитивным раком молочной железы, то до последнего времени мы не могли похвастаться большими успехами, хотя и были достигнуты определенные значимые результаты. Однако буквально в течение этого года ситуация кардинально поменялась, и сегодня мы смело можем говорить о существенных успехах в лечении отдельных подтипов рака молочной железы — таких как HER2-позитивный и гормонопозитивный /HER2 негативный.

— За счет чего это произошло — появились новые препараты или методы лечения?

— В течение последнего года произошла регистрация препарата с принципиально новым механизмом действия для лечения именно гормонопозитивного рака молочной железы. Представитель нового класса ингибиторов циклин-зависимых киназ препарат Палбоциклиб был одобрен для применения одной из самых мощных американских регулирующих организаций FDA, причем, по варианту ускоренной регистрации, на основании исследования второй фазы. В феврале 2015 года он был одобрен FDA, в 2016 году его одобрило к применению в комбинации с гормонотерапией Европейское медицинское агентство (EMA). И буквально на днях и российские врачи наконец-то получили разрешение на применение препарата Ибранса® (Палбоциклиб) у пациентов с гормонопозитивным HER2 негативным раком молочной железы.

— Удивляет история такого быстрого появления препарата на российском рынке, когда он только зарегистрирован FDA и EMA. Это показательный и хороший пример.

— На мой взгляд, это связано с тем, что вклад препаратов группы ингибиторов циклин-зависимых киназ в эффективность лечения гормонопозитивного рака молочной железы, абсолютно неоспорим. А если говорить предметно, то использование Палбоциклиба в комбинации с гормонотерапией у более чем 80% больных, опухоли которых имеют экспрессию стероидных рецепторов (эстрогена или прогесторона), дает так называемый клинический ответ c уменьшением размеров опухоли и длительной стабилизацией, более 6 месяцев. То есть более 2\3 пациентов имеют возможность контролировать болезнь на фоне применения Палбоциклиба и гормонотерапии. Если же говорить о времени до прогрессирования, то введение в режим лечения с гормонотерапией препарата Палбоциклиб позволило вдвое увеличить выживаемость до прогрессирования этих пациентов. На мой взгляд, это те успехи, которые по праву позволяют ввести в клиническую практику препараты подобного типа за такой короткий промежуток времени, как это произошло с Палбоциклибом.

— В чем состоит основной механизм действия препарата Палбоциклиб, определяющий его эффективность?

— Как я уже говорила, Палбоциклиб является представителем нового класса препаратов, ингибиторов циклин-зависимых киназ, участвующих в клеточном цикле. Блокировка этих циклин-зависимых киназ приводит к остановке деления опухолевой клетки — не случайно в 2001 году за открытие роли циклин-зависимых киназ в регуляции клеточного цикла была присуждена Нобелевская премия. Использование препаратов этого класса, особенно в комбинации с эндокринотерапией позволяет им работать в синергии, усиливая действие друг друга. Мы наблюдаем длительное пребывание опухолевых клеток в неактивном состоянии, что увеличивает время контроля над болезнью и жизни пациентов.

— Сегодня в России для лечения гормонопозитивного метастатического рака молочной железы все еще используется химиотерапия. Какие преимущества дает лечение Палбоциклибом в сравнении с традиционной химиотерапией?

— Не только в России, но и во многих странах мира метастатический рак молочной железы, включая HER-2-негативный гормонопозитивный, по-прежнему начинают лечить с использованием химиопрепаратов. На мой взгляд, это связано с существующей в мышлении онкологов парадигмой о возможно более быстром эффекте на фоне химиотерапии. Однако на поверку оказалось, что для ряда пациентов, и особенно для тех, у кого опухоли имеют высокую экспрессию стероидных рецепторов и не имеют экспрессии HER-2, именно гормонотерапия оказывает больший эффект, особенно — по длительности контроля над болезнью.

И зачастую мы наблюдаем сопоставимые результаты выживаемости без прогрессирования при несопоставимо лучшей переносимости лечения с использованием гормонотерапии. Зная особенности переносимости и нежелательных явлений Палбоциклиба в комбинации с гормонотерапией, мы можем говорить о более благоприятном профиле безопасности по сравнению с химиотерапией. И это позволяет длительное время сохранять приемлемое (и даже удовлетворительное) качество жизни пациентов, не имеющих нежелательных явлений, связанных с химиотерапией.

Использование гормонотерапии и комбинации Палбоциклиба с эндокринотерапией позволяет в большинстве случаев избежать этих нежелательных явлений. А грамотное управление дозой препарата и режимом его приема (при информированности о нежелательных явлениях при приеме Палбоциклиба) позволяет длительное время безопасно проводить лечение, и при этом женщина сохраняет свою социальную значимость и активность.

Поэтому, на мой взгляд, с этими потрясающими результатами, которые мы сегодня имеем, очень важно продолжать менять представления онкологов о возможностях эндокринотерапии (а теперь и в комбинации с Палбоциклибом). А значит, - пытаться шире внедрять начало лечения метастатической болезни гормонопозитивного HER2-негативного рака молочной железы не с химиотерапии, а именно с эндокринотерапии в сочетании с Палбоциклибом, который уже скоро появится в России.

Однако это не касается ситуации с так называемым висцеральным кризом, когда прогрессирование болезни протекает настолько активно и бурно, что мы можем просто не успеть по времени взять болезнь под контроль за счет более мягкого варианта лечения. Но как только болезнь окажется под контролем, мы обязаны научить наших коллег переходить на варианты поддерживающей терапии в виде эндокринотерапии плюс-минус Палбоциклиб. Именно такой подход позволяет максимально долго сохранять удовлетворительное качество жизни пациентов. А за счет последовательного применения различных линий терапии, в конечном итоге увеличивать длительность их жизни.

— И все же давайте вернемся в российские реалии. Препараты, которые появляются на рынке, обычно являются дорогостоящими. И их доступность для пациентов зависит от того, готово ли государство за это платить. Сегодня мы переживаем экономический кризис, когда и федеральные, и региональные власти занимаются оптимизацией расходов, в том числе на здравоохранение. В этой связи доступность нового препарата может быть снижена. При этом существуют фармакоэкономические выкладки, которые очень часто свидетельствуют о том, что внедрение в практику нового, даже дорогостоящего препарата все равно экономически эффективно по сравнению с использованием устаревших препаратов. Как вы оцениваете перспективы внедрения в российскую практику онкологии препарата Палбоциклиб?

— Итак, мы говорим о том, что появился очень хороший препарат, который дает надежду и врачам, и пациентам. В связи с этим, как вы считаете — излечим ли в будущем метастатический рак молочной железы? Или хотя бы можно его будет перевести в разряд хронических заболеваний, при которых люди смогут жить долго?

— Начиная нашу беседу сегодня, я сказала, что на сегодняшний день отдельные подтипы метастатического рака молочной железы мы уже относим к хроническим заболеваниям, текущим с периодами обострений, ремиссий и требующим каких-то поддерживающих вариантов лечения — иногда более агрессивных, иногда более мягких. И если до последнего времени мы смело говорили о хроническом варианте течения болезни для HER-2-позитивного рака молочной железы с появлением нескольких последовательных линий анти- HER терапии, то, начиная с последнего года, мы можем еще раз говорить о том, что HER-2-негативный гормонопозитивный рак молочной железы становится еще более хроническим с появлением как минимум четырех последовательных линий эндокринотерапии.

Сейчас мы уже говорим об абсолютно хроническом заболевании, ведь 10-15 лет жизни этих метастатических больных - уже не сказка, а реальность. В нашей повседневной практике таких пациентов становится все больше. А появление нового препарата — это новые возможности, новые дополнительные годы жизни. Поэтому могу смело сказать, что гормонопозитивный HER-2-негативный метастатический рак молочной железы сегодня в большинстве случаев мы можем причислить к варианту хронического заболевания.

— Спасибо, Людмила Григорьевна. Сегодня мы затронули довольно тяжелую тему, но при этом поняли, что существуют новые технологии, которые не просто вселяют оптимизм, а позволяют дать здоровье многим и многим пациентам.

В.Б. Кондратьев
Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург

Хотя метастатический (МТС-ий) рак молочной железы (РМЖ) рассматривается как инкурабельное заболевание, эффекты паллиативных методов противоопухолевого лечения могут быть примечательными. Важной частью специального лечения МТС-го РМЖ является химиотерапия (ХТ), при составлении программ которой необходимо ориентироваться на наиболее эффективные при данной патологии цитостатики, методики и комбинации их назначения.

Традиционно обсуждается вопрос (в свете известных преимуществ комбинированной ХТ) о целесообразности использования на разных этапах ведения больных МТС-им РМЖ отдельных цитостатиков, моноХТ. Данная методика ХТ не потеряла своей значимости в определенных клинических ситуациях, когда, при доказанной в целом большей эффективности полиХТ, приходится констатировать у конкретной больной развитие на предыдущих этапах лечения резистентности к целому ряду цитостатиков. В этих случаях при проведении ХТ определенных линий приходится ориентироваться на варианты моноХТ с использованием препаратов, которые больная ранее не получала.

Известно более 20-25 цитостатиков, которые при их назначении в виде моноагента приводят при МТС-ом РМЖ к достижению полных и частичных ремиссий (Рм) с частотой от 20% и выше.

Используемые в схеме CMF цитостатики (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил) эффективны у 30-35% больных, однако стандартные режимы моноХТ этими препаратами не оправданы, и целесообразно использование именно трехкомпонентной комбинации в сочетании с кортикостероидами.

Отдельного обсуждения требуют варианты методик назначения фторпиримидинов. Установлено, что более высокие результаты лечения можно ожидать при применении режимов пролонгированной инфузии 5-фторурацила. Описаны случаи достижения Рм за счет пролонгированного внутривенного назначения фторпиримидина у больных, которые демонстрировали прогрессирование заболевания на фоне цикловой полиХТ по схеме CMF со струйными введениями 5-фторурацила. Данная методика может быть рекомендована при МТС-ом РМЖ в качестве альтернативной ХТ III-V линии. Созданы цитостатики, являющиеся предшественниками (prodrug) 5-фторурацила, При ежедневном назначении внутрь они воспроизводят пролонгированное воздействие рассматриваемого антиметаболита. К ним относятся UFT и капецитабин.

Вариантом усовершенствования лекарственной формы хорошо известного фторафура является препарат UFT, представляющий собой комбинацию инертного в отношении опухоли урацила с фторафуром в молярном соотношении 4:1, благодаря чему 80% активности фермента дегидропиримидиндегидрогеназы, разрушающего фторпиримидины, расходуется на взаимодействие с урацилом; это приводит к повышению концентрации в организме фторафура и более высокой частоте противоопухолевых эффектов (при РМЖ в 24-40% случаев). Имеются данные об эффективности UFT при резистентности к антрациклиновым антибиотикам у 19-29% больных МТС-им РМЖ. Можно использовать дополнительный фактор повышения активности фторпиримидинов при РМЖ, назначая 5-фторурацил и UFT в сочетании с фолинатом кальция (лейковорином). Уже продемонстрирована высокая эффективность (от 55% до 100% объективных ответов) комбинаций винорельбин + 5-фторурацил + лейковорин, паклитаксел + UFT + лейковорин, доцетаксел + 5-фторурацил + лейковорин.

Капецитабин — новый препарат с оригинальным механизмом действия, в основе которого лежит превращение промежуточных метаболитов цитостатика в 5-фторурацил именно в опухолевых клетках, что обеспечивает высокую концентрацию фторпиримидина в очагах поражения. Эффективность капецитабина при МТС-ом РМЖ составляет 24-40%. Имеются сообщения о возможности достижения 20% Рм у больных, резистентных как к антрациклиновым антибиотикам, так и к таксанам, то есть моноХТ капецитабином может рассматриваться в качестве одной из стандартных программ при проведении ХТ IV-V линии.

Антрациклиновые антибиотики доксорубицин и эпирубицин по показателям эффективности моноХТ РМЖ находятся в лидирующем положении наряду с таксанами и винорельбином. При стандартной методике назначения доксорубицина (60-75мг/м2/3 нед.) частота объективных ответов составляет 40-50% при I линии лечения МТС-го РМЖ. При использовании эпирубицина аналогичные результаты достигаются в случае назначения более высоких доз антибиотика — 75-100мг/м2 и даже 120мг/м2. В зависимости от общего состояния, сопутствующей патологии и возраста больных могут обсуждаться варианты фракционного назначения антрациклинов (1/2-1/3 от стандартной дозы еженедельно) с ожидаемым определенным снижением показателей эффективности, но сохранением вероятности достижения Рм. Доказана более высокая эффективность (50-70% Рм) применения антрациклинов в комбинации с алкилирующими агентами, антиметаболитами, винкаалкалоидами (схемы AC, FAC, FEC, CAF, CAMF и др.). Разработка программ более эффективной ХТ строится на клинической апробации комбинаций новых активных при РМЖ цитостатиков именно с антрациклинами. С точки зрения достижения противоопухолевых эффектов при соотношении разовых доз доксорубицина и эпирубицина 1:1,5-2 антибиотики идентичны.

По своей химической структуре и механизмам действия близко к антрациклинам производное антрацендиона, митоксантрон, который активно изучался при разработке оптимальной последовательности программ ХТ РМЖ в связи с отсутствием кардиотоксичности. Надежды, возлагавшиеся на полиХТ по схеме МММ (митоксантрон + метотрексат + митомицин С) при возникновении резистентности к антрациклиновым антибиотикам, не оправдались. С другой стороны, обсуждалось использование ХТ с митоксантроном в качестве замены цитостатического лечения антрациклинами при противопоказаниях к назначению последних. По этому пути приходится идти при определенных клинических обстоятельствах, четко осознавая, что все варианты замены доксорубицина (эпирубицина) в стандартных схемах полиХТ РМЖ на митоксантрон сопровождаются снижением эффективности. Все же препарат не должен исключаться из арсенала используемых при РМЖ цитостатиков в свете недавних сообщений об успешном применении его сочетания с таксанами (66-67% положительных эффектов).

За рубежом исследуется новый цитостатик лозоксантрон, производное антрапиразола. По аналогии с митоксантроном, лозоксантрон не обладает кардиотоксичностью, но превосходит его по эффективности (объективные эффекты ХТ I линии МТС-го РМЖ описаны в 46-64% наблюдений, при использовании препарата у ранее леченных больных — в 36-63% случаев). Перспективным является изучение комбинаций лозоксантрона с другими цитостатиками; сочетание с паклитакселом в ХТ I линии оказалось эффективным у 54% больных.

Наиболее активно используются в настоящее время на различных этапах ведения больных РМЖ (при адъювантной и неоадъювантной ХТ, в качестве I-II линии ХТ МТС-их форм заболевания) таксаны, препараты с новым механизмом действия, реализующимся в период формирования веретена опухолевой клетки за счет влияния на систему микротрубочек. Можно говорить об определенной конкуренции применения при РМЖ двух цитостатиков таксанового ряда, паклитаксела и доцетаксела.

В отношении паклитаксела могут быть констатированы закономерности при использовании различных методик назначения препарата. Наиболее часто применяемые режимы моноХТ паклитакселом 175-250мг/м2 в течение 3 или 24 ч каждые 3 нед. эффективны при I линии ХТ МТС-го РМЖ у 32-62% больных, при использовании во II-III линиях (после схемы CMF и/или антрациклиновых антибиотиков) — у 26-33% больных. В последних исследованиях по III фазе указывается на эффективность паклитаксела при резистентности к антрациклинам в 13-20% случаев.

В некоторых клиниках предпочтение отдается пролонгированным методикам введения паклитаксела в течение 96 ч. Продемонстрирована возможность достижения Рм в результате применения длительных инфузий при недостаточном эффекте коротких инфузий паклитаксела (до 28% положительных ответов). Активно обсуждается новый вариант ХТ паклитакселом с еженедельными введениями препарата (как правило, в дозе 80-90мг/м2). При меньшей токсичности данный режим ХТ обеспечивает аналогичную обычным методикам эффективность. Предварительное исследование аналогичной методики ХТ доцетакселом (35мг/м2) оказалось не столь успешным и выявило повышение некоторых видов токсичности.

Исходя из результатов рандомизированных исследований по II фазе, установлена меньшая эффективность моноХТ паклитакселом (200мг/м2/3 ч/3 нед.) по сравнению с применением доксорубицина в дозе 75мг/м2/3 нед.: объективные ответы соответственно у 25% и 41% больных со средним временем до прогрессирования 3,9 мес. и 7,5 мес. При дозе паклитаксела 175мг/м2/24 ч/3 нед. и доксорубицина 60мг/м2/3 нед. выявлена одинаковая эффективность апробировавшейся ХТ: 33% и 34% объективных эффектов, среднее время до прогрессирования — 5,9 мес. и 6,2 мес. По непосредственным результатам лечения оказались также схожими моноХТ паклитакселом (175мг/м2/3 ч/3 нед.) и стандартная полиХТ по схеме CMF: 30% и 36% Рм с медианой до прогрессирования 5,3 мес. и 6,5 мес., но с более высокой продолжительностью жизни при использовании в качестве первичного лечения МТС-го РМЖ паклитаксела.

Методики ХТ при клинической апробации доцетаксела были более однотипными — 75-100мг/м2/1 ч/3 нед. Наиболее высокие результаты при МТС-ом РМЖ среди всех цитостатиков описаны именно для моноХТ доцетакселом — 53-87% объективных ответов со средней продолжительностью Рм 8,3 мес. Особенно следует подчеркнуть высокую вероятность достижения Рм у больных с МТС-ими поражениями печени — до 60% полного и частичного регресса. Во многих странах доцетаксел рекомендован в качестве терапии II и последующих линий в случае возникновения резистентности к антрациклиновым антибиотикам. По итогам многоцентровых исследований у данных контингентов больных МТС-им РМЖ частота объективных эффектов в результате ХТ доцетакселом достигает 41% со средней их продолжительностью 6 мес. У больных, подвергавшихся ранее ХТ, установлена большая эффективность доцетаксела (100мг/м2/1 ч/3 нед.) по сравнению с доксорубицином (75мг/м2/3 нед.): соответственно 47% и 32%.

В отношении эффективности таксанов при МТС-их формах РМЖ (I линия) усредненно считается, что паклитаксел уступает доксорубицину 15-20%, а доцетаксел превосходит на 10-15% моноХТ антрациклиновым антибиотиком. С точки зрения возможной последовательности применения цитостатиков при МТС-ом РМЖ можно сослаться на установленные положения:
а) продемонстрирована вероятность достижения Рм за счет доцетаксела при резистентности к паклитакселу;
б) антрациклиновые антибиотики дают положительный эффект у 30% больных при резистентности к доцетакселу (может обсуждаться следующая последовательность ведения больных: схема CMF>доцетаксел>доксорубицин);
в) из-за нарушений водного обмена и задержки жидкости в организме, характерных для доцетаксела, при МТС-их плевритах и асцитах предпочтение должно отдаваться паклитакселу.

Проведена клиническая апробация разнообразных вариантов полиХТ с включением паклитаксела и достижений положительных эффектов в 35-79% наблюдений. В отношении полиХТ доцетакселом исследовано меньшее число комбинаций, но с указанием на более высокие показатели объективных эффектов — от 60% до 85%. ПолиХТ доцетаксел + доксорубицин считается первой комбинацией, которая превзошла возможности стандартных схем цитостатического лечения на основе антрациклиновых антибиотиков. Следует отметить, что комбинация паклитаксела с доксорубицином отличается кардиотоксичностью (у 20% больных), в связи с чем при ее использовании приходится ограничивать допустимую суммарную дозу доксорубицина на уровне 340-360 мг/м2 и воздерживаться от сочетания данной комбинации с трастузумабом (гуманизированным рекомбинантным анти-HER-2 антителом). Последний, как было показано, усиливает кардиотоксичность цитостатиков. В качестве претендента на сочетание с трастузумабом обсуждается двухкомпонентная полиХТ паклитаксел + карбоплатин, эффективность которой при I линии ХТ МТС-го РМЖ составляет 53-62%.

Следует также отметить новый полусинтетический винкаалкалоид винорельбин, который в моноХТ МТС-го РМЖ эффективен у 35-60% больных (при ХТ II и последующих линий — в 20-31% случаев) со средней продолжительностью Рм 5-9 мес. Препарат дает более высокие результаты при сочетании с другими цитостатиками. На этапе применения антрациклиновых антибиотиков вполне может рассматриваться сочетание доксорубицина (эпирубицина) с винорельбином.

В связи с разработкой и внедрением в практику новых эффективных при РМЖ цитостатиков и их сочетаний, как ни странно, в значительной степени усложняется выработка оптимального алгоритма ведения больных, особенно на этапе метастазирования. Научные онкологические центры рекомендуют использовать как для адъювантной ХТ, так и на I этапе лечения МТС-го РМЖ самые эффективные препараты и их комбинации. В нашей стране значительные контингенты больных с распространенными формами данного заболевания все еще лечатся и, по-видимому, будут лечиться со следующей привычной последовательностью программ ХТ:
1) схема CMFP в качестве I линии ХТ;
2) антрациклиновые антибиотики в виде ХТ II линии при развитии резистентности к алкилирующим агентам и входящим в схему CMFP антиметаболитам;
3) обсуждение варианта ХТ III и последующих линий, скорее всего с применением при резистентности к антрациклинам первоначально таксанов и с использованием на 4 этапе цитостатического лечения капецитабина.

Но и в условиях доступности любого варианта ХТ РМЖ сохраняются сомнения в отношении наиболее рациональной тактики ведения больных с МТС-ми формами заболевания. Нет однозначного ответа на вопрос, использовать ли при первичной констатации МТС-го процесса наиболее эффективные препараты и их сочетания с достижением после I линии терапии примечательных результатов и со скромными эффектами спасательной ХТ (II и последующих линий). С точки зрения повышения продолжительности жизни больных МТС-им РМЖ более выгодным может оказаться поэтапное использование с достижением максимально возможных лечебных эффектов известных и новых программ ХТ (как складывается в пользу больных последовательное, но не одновременное!, назначение препаратов гормонального действия).