Метаплазия при раке молочной железы

Врачи отделения маммологии проводят комплексное обследование пациенток, которые обращаются в Юсуповскую больницу с признаками сквамозной и апокриновой метаплазии. При наличии апокриновой метаплазии риск развития рака молочной железы увеличивается в 3 раза, а при сквамозной – в 2 раза. Ранняя диагностика метаплазии молочной железы с помощью современных методов исследования позволяет врачам отделения маммологии предотвратить развитие злокачественной опухоли груди у женщин.

Маммологи Юсуповской больницы для выявления факторов риска рака молочной железы, к которым относится сквамозная и апокриновая метаплазия, проводят комплексное обследование пациенток. Оно, кроме маммографии и ультразвукового исследования с помощью аппаратов экспертного класса, включает инновационные диагностические методики: трепан-биопсию ткани молочной железы, морфологическое и иммунологическое исследование.

При выявлении нормальной ткани, без признаков атипии, маммологи проводят динамическое наблюдение пациентки. При выявлении диспластического и предракового процесса проводят молекулярное и генетическое исследование. Если оно выявляет генетические нарушения, маммологи совместно с генетиками подбирают индивидуальную схему профилактической терапии или выполняют миниинвазивное оперативное вмешательство. При отсутствии генетических изменений проводят динамическое наблюдение. Если у больных сквамозной и апокриновой метастазией в морфологическом препарате выявляют признаки инвазивного рака, проводят лечение в соответствии с национальными и европейскими стандартами.

Наши специалисты

Цены на услуги *

Сквамозная или апокринная метаплазия

Заболевания молочной железы являются распространенной проблемой, с которой пациенты обращаются в Юсуповскую больницу. Женщины, у которых в ходе диагностики выявляются доброкачественные новообразования, испытывают тревогу, так как многие из них ошибочно предполагают, что она может стать причиной развития рака молочной железы. Сквамозная или апокринная метаплазия является примером заболевания, которое не увеличивает вероятность развития онкологии, однако требует регулярного наблюдения и комплексного лечения.

На базе Юсуповской больницы функционирует отделение маммологии, деятельность которого направлена на выявление и лечение заболеваний груди. Специалисты отделения онкологии владеют достижениями современной медицины для лечения доброкачественных новообразований. Многолетний опыт и мастерство позволяют оказывать пациентам качественные медицинские услуги, соответствующие мировым стандартам. Отделение маммологии оснащено современным и высокоточным оборудованием, применяемым для диагностики и проведения оперативных вмешательств.

Сквамозная и апокринная метаплазия: причины и симптомы

Метаплазия является защитной реакцией организма, при которой происходит замещение эпителиальных клеток молочной железы на более устойчивый тип клеток. Доброкачественное изменение эпителиальной ткани может происходить под действием физических или химических факторов. Определение причин заболевания на этапе диагностики является одной из основных задач, решением которой занимаются специалисты диагностического центра Юсуповской больницы.

Специалистами выявлены разновидности заболеваний в зависимости от типа клеток, вовлеченных в патологический процесс. Сквамозная метаплазия характеризуется развитием плоскоклеточного эпителия. При апокринной метаплазии в молочной железе формируются апокринные клетки.

Данные доброкачественные новообразования относятся врачами-маммологами к числу непролиферативных, так как они не повышают вероятность развития рака молочной железы. При выявлении данного заболевания важно взаимодействие лечащего врача с пациенткой, его главной задачей в данном случае является описание особенностей заболевания, его воздействия на организм.

Женщины, у которых развивается сквамозная и апокринная метаплазия, обращаются к врачу-маммологу с жалобами на болевые ощущения и появление уплотнений в молочной железе, так как при замещении образуются несколько слоев клеток.

Методы лечения сквамозной и апокринной метаплазии

Доброкачественные заболевания, не повышающие риск развития рака молочной железы, в большинстве случаев не требуют специального лечения. В подавляющем большинстве случаев пациентам с данным заболеванием требуется регулярное наблюдение и ограничение стрессового воздействия.

Врачи-маммологи при лечении доброкачественных заболеваний в некоторых случаях назначают оперативное лечение, которое дополняется медикаментозной терапией. Специалисты отделения маммологии применяют мини-инвазивные щадящие методики, способствующие сохранению внешнего вида молочной железы и женского здоровья. Оперативному вмешательству предшествует комплексная диагностика с использованием высокоточного оборудования для проведения МРТ, маммологии, УЗИ и биопсии.

Лечение в Юсуповской больнице

Консультация врача-маммолога Юсуповской больницы необходима женщинам, которые имеют признаки развития патологического процесса в груди. С целью профилактики развития новообразований молочной железы в отделение маммологии обращаются женщины старше 40 лет или те пациентки, у родственниц которых диагностированы доброкачественные или злокачественные новообразования.

Специалисты Юсуповской больницы заинтересованы в оказании качественной медицинской помощи и выборе оптимальной тактики лечения. Обратившись в Юсуповскую больницу, пациенты могут пройти высокоточную диагностику, получить индивидуальную программу лечения и необходимые терапевтические мероприятия, воспользоваться услугами стационара и пройти реабилитацию после оперативного вмешательства.

Записаться на прием врача-маммолога можно по телефону Юсуповской больницы.

Метапластический рак характеризуется тем, что, в отличие от часто встречающихся раков молочной железы, он формируется из раковых клеток мезенхимального происхождения, а не из железистого эпителия, или в нем присутствует смесь этих компонентов. Это редкая форма рака молочной железы, которая часто диагностируется на поздних стадиях, имеет склонность к местному рецидивированию. Специфика лечения — обычно гормонотерапия не применяется, хорошо реагирует на лучевую терапию, а на химиотерапию плохо.

Метапластическая карцинома является гетерогенным заболеванием — эта форма рака молочной железы имеет несколько подтипов, отличающиеся друг от друга клеточным составом опухоли.

Метапластическая карцинома (или метапластическая карцинома молочной железы) — очень редкий тип рака молочной железы, в медицинской литературе часто можно встретить, что на его долю приходится не более 1% всех случаев, однако по последним данным его распространенность находится на уровне 5%. Относительно мало известно о причинах его возникновения и долгосрочном прогнозе.

Это агрессивная форма рака молочной железы и, как правило, его клетки не содержат рецепторы эстрогена и прогестерона, а также HER2 рецепторы, что ограничивает применение различных вариантов противоопухолевой терапии. Он также плохо реагируют на химиотерапию. Однако лучевая терапия, как показывает опыт ее применение, во многих случаях бывает полезной. Новые препараты таргетной терапии (такие, как ингибиторы mTOR) показали свою эффективность (проведено несколько крупных клинических исследований). Это вселяет надежду, что в ближайшее время удастся улучшить результаты лечения метапластического рака.

Метапластический рак молочной железы является вариантом инвазивной протоковой карциномы, то есть он образуется в молочных протоках, а затем распространяется в ближайшие тканевые структуры. Он отличаются от других типов рака молочной железы тем, что в нем содержатся компоненты ткани не характерные для молочной железы. Например, он может состоять из клеток плоского эпителия (кожа) или остеобластов (клетки кости).

Метапластический vs метастатический

Симптомы

Порой метапластический рак молочной железы никак себя не проявляет, выявляется при прохождении скрининговой маммографии. В целом, его клинические проявления ничем не отличаются от других типов рака молочной железы. Они могут быть следующими:

• Обнаружение опухоли или уплотнения в ткани молочной железы, которых не было ранее.
• Болезненность, выделения или деформация соска.
• Изменения внешнего вида кожи молочные железы: покраснение, шелушение, сморщивание или углубление.
• Отёк груди, болезненность, покраснение, появление сыпи.
• Необъяснимая боль в молочной железе, особенно, если она сочетается с любым из вышеперечисленных симптомов.

Диагностика

Диагностика метапластического рака ничем не отличается от диагностики других типов рака молочной железы. Используются следующие методы лучевой диагностики:

На маммографических снимках метапластический рак молочной железы может выглядеть как протоковая карцинома, а также быть похожим на доброкачественное образование, что затрудняет диагностику.

Биопсия молочной железы

Любой из приведённых выше методов лучевой визуализации предоставляет полезную информацию о опухоли, но они не могут заменить биопсию молочной железы. Только с ее помощью можно определить тип рака молочной железы и узнать, какая у неё степень злокачественности (агрессивность опухоли), а также определиться с рецепторным статусом опухоли.

Апокриновый рак

При апокриновом раке более 90% опухолевой массы составляют клетки с признаками апокринизации.

Нужно отметить, что данная форма не имеет практического значения, а только теоретический интерес.

Апокриновый рак не имеет особенностей клинического течения и прогноза.

Частота выявления рака зависит от метода исследования. При использовании световой микроскопии колеблется в пределах 0,3-4%, при электронном микроскопическом исследовании — 0,4%. При использовании иммуногистохимического маркера анти-GCDFP-15 частота выявления составляет 12-72%.

Апокриновый рак может быть представлен двумя типами клеток: А и В. Клетки типа А — крупные, с выраженной монотонной эозинофильной цитоплазмой, их ядра крупные, светлые, похожие на клетки зернисто-клеточной опухоли.

Клетки типа В подобны клеткам гистиоцитарно-макрофагального происхождения и клеткам сального (sebaceous) рака. Отличие клеток от рака последнего типа заключается в отсутствии мелких светлых вакуолей липидов, цитоплазма апокринового рака монотонно светлая.

Представляет большой интерес иммунопрофиль апокринового рака. Позитивная реакция с антителом GCDFP-15 сочетается с отсутствием рецепторов эстрогена и прогестерона. Хотя ER мРНК в избытке содержится в ядрах опухолевых клеток, сам белок в большинстве случаев не продуцируется. Апокринный рак в 97% случаев имеет рецепторы андрогенов.

Метапластический рак

Метапластические карциномы составляют менее 1% всех инвазивных раков молочной железы (РМЖ). По имеющимся данным средний возраст больных 55 лет.

Клинические признаки данной опухоли не отличаются от инвазивной протоковой карциномы. В большинстве случаев отмечают хорошо отграниченную опухоль размером 3-4 см, однако существуют образования более 20 см, которые могут смещать сосок и изъязвлять кожу. На маммограмме большинство случаев рака метапластического типа выглядит в виде четко очерченного узла, иногда с микрокальцинатами.

Опухоль плотная на ощупь, хорошо отграничена от окружающей ткани. Зоны с плоскоклеточной или хондроидной дифференцировкой на поверхности разреза серого цвета, блестящие. В толще больших плоскоклеточных опухолей может находиться одна большая киста или несколько мелких (фото 80).

Фото 80. Внешний вид злокачественной листовидной опухоли, содержащей малигнизированный эпителиальный и стромальный компоненты

В зависимости от морфологического строения метаплacтические карциномы разделяют на подтипы: плоскоклеточный рак, аденокарпинома с веретеноклеточной метаплазией, аденосквамозная (железисто-плоскоклеточная) карцинома, смешанная эпителиально/мезенхимальная метапластическая карцинома, высокодифференцированная железисто-плоскоклеточная карцинома и другие.

Метапластическая плоскоклеточная карцинома молочной железы полностью построена из малигнизированного плоского эпителия с признаками ороговения или без них. Как и в других органах, плоскоклеточный рак может быть представлен веретенообразными клетками (фото 77, 78). Однако для установления диагноза необходимо исключить рак кожи или метастаз плоскоклеточного рака.

Фото 77. Метапластический рак. Видны очаги плоскоклеточной метаплазии с ороговением. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 78. Метапластический рак. Опухоль из веретенообразных клеток с очагами плоскоклеточной метаплазии. Гематоксилин-эозин, х 100

Плоскоклеточный рак молочной железы делят на фенотипы: крупноклеточный ороговевающий, неороговевающий, веретеноклеточный и акантотический. Возможны комбинации этих типов. Наиболее высокодифференцированные клетки часто ограничивают кистозные полости, в ходе распространения опухолевых клеток в окружающую строму эти клетки принимают всретеновидную форму и теряют черты, характерные для плоского эпителия.

В участках веретеноклеточной карциномы нередко отмечают пролиферацию стромальных клеточных элементов. Степень дифференцировки плоскоклеточной карциномы молочной железы зависит в основном от ядерной атипии.

При веретеноклеточном и акантотическом вариантах рака необходимо иммуногистохимическое подтверждение их эпителиальной природы. Эпителиальные опухолевые клетки дают позитивную реакцию с высокомолекулярными цитокератинами (СК5 и CK34betaE12), но негативную с маркерами сарком. Практически во всех метапластических карциномах молочной железы не выявляют рецепторов эстрогена и прогестерона (фото 77-79).

Аденокарцинома с веретеноклеточной метаплазией — это инвазивная карцинома с выраженной веретеноклеточной трансформацией (фото 79). Веретеновидныс клетки скорее всего образуются из железистого эпителия. Эту опухоль диагностируют главным образом у жен-шин в постменопаузальный период.

Фото 79. Метапластический рак. Опухоль из веретенообразных клеток. Гематоксилин-эозин, х 100

Опухоль состоит из тубулярных структур аденокарциномы, смешанных с опухолевыми веретеновидными клетками. Всретеновидные клетки имеют позитивную реакцию с эпителиальными маркерами, в том числе с цитокератином 7, но не с цитокератинами 5 и 6 или другими маркерами плоскоклеточной и миоэпителиальной дифференцировки.

Аденосквамозная (железисто-плоскоклеточная) карцинома — инвазивная карцинома с зонами хорошо развитых трубчато-железистых образований и широко распространенными солидными гнездами плоского эпителия.

Участки плоскоклеточной дифференцировки отмечали в 3,7% случаев инвазивной протоковой карциномы молочной железы, однако большая доля плоскоклеточной карциномы в опухолевой массе отмечается редко. Плоскоклеточный компонент, как правило, ороговевающий, однако зоны с выраженным ороговением могут соседствовать с участками неороговевающего рака.

Плоскоклеточный компонент дает отрицательную реакцию с антителами, выявляющими рецепторы эстрогена и прогестерона, в то время как протоковый компонент этих опухолей чаще позитивную.

Высокодифференцированная железисто-плоскоклеточная карцинома — это вариант метапластической карциномы, морфологическое строение которой похоже на аденосквамозную карциному кожи. Поэтому этот тип рака некоторые авторы классифицировали как сирингоматозную плоскоклеточную опухоль. Другие авторы обозначали ее как инфильтративную сирингоаденому с часто рецидивирующим после локального иссечения течением.

Возрастной диапазон заболевания широк. Опухоль, как правило, выявляют в виде небольшой пальпируемой массы размером от 5 до 80 мм.

Строма построена из бледных веретеновидных клеток. Стромальный компонент может содержать значительное количество коллагена, быть гиалинизированным, иметь клеточное строение, изредка выявляют фокусы хрящевой и костной ткани.

Высокодифференцированную железисто-плоскоклеточную карциному могут диагностировать в ассоциации с центральной склерозирующей пролиферацией (типа радиального рубца), склерозирующими папиллярными поражениями или склерозирующим аденозом.

Частота протоковой аденокарциномы in situ, ассоциированной с высокодифференцированной железисто-плоскоклеточной карциномой, вариабельна. Эти опухоли редко экспрессируют рецепторы эстрогена.

Аденосквамозный рак, как правило, имеет очень хороший прогноз, но в ряде случаев может давать рецидивы, что связано с неадекватностью локального иссечения. Метастатическое поражение лимфатических узлов отмечают редко.

Фото 81. Смешанная эпителиально-мезенхимальная опухоль с участком рабдоидной дифференцировки. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 82. Смешанная эпителиально-мезенхимальная опухоль, рабдоидная дифференцировка. Экспрессия Myogenina (клон F5D, производство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуализации EnVision, хромоген DAB. Отмечается позитивное окрашивание ядра опухолевых клеток, что характерно для РМЖ, х 200

Фото 83. Смешанная эпителиально-мезенхимальная опухоль, участок с остеогенной дифференцировкой. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 84. Карциносаркома молочной железы. Гематоксилин-эозин, х 100

Верстеноклеточные элементы часто экспрессируют цитокератины, хондроидные элементы белок S-100, однако могут отмечать коэкспрессию цитокератинов. Гладкомышечный актин в этих опухолях не выявляют. Как правило, рецепторы эстрогена и прогестерона как в участках аденокарциномы, так и мезенхимальной дифференцировки отсутствуют.

В случаях низкой дифференцировки карциносарком мезенхимальный компонент теряет любую иммунореактивность.

Дифференциальную диагностику между различными вариантами сарком и карциносаркомой проводят с помощью иммуногистохимических исследований.

Ангиосаркома по морфологическому строению похожа на веретеноклеточную плоскоклеточную карциному, однако наличие участков сквамозной дифференцировки облегчает диагностику. Наличие участков эпителиальной опухоли подтверждает негативная реакция с сосудистыми эндотелиальными маркерами (CD34, CD31) и позитивная — с цитокератинами.

Плоскоклеточную и железисто-плоскоклеточную карциному следует отличать от плеоморфной карциномы, для которой характерна смесь любого вида роста с большим количеством причудливых гигантских клеток; это важно, так как плеоморфная карцинома более агрессивна, чем любая разновидность плоскоклеточной или железисто-плоскоклеточной карциномы молочной железы.

Аденокарциному с хондроидной дифференцировкой нужно отличать от плеоморфной аденомы. Последняя неизменно имеет миоэпителиальный компонент (который иногда может доминировать), растущий вокруг пространств, ограниченных доброкачественными эпителиальными клетками. Миоэпителиальные клетки не определяют в аденокарциномах с хондроидной дифференцировкой.

Большинство известных метапластических карцином имели размер более 3-4 см. Метастазы в регионарных лимфатических узлах выявляли относительно редко. В подмышечные лимфатические узлы метастазируют приблизительно 10-15% опухоли с плоскоклеточной метаплазией, около 19-25% с костно-хрящевой. Отдаленные метастазы отмечены в 21 % случаев смешанной эпителиально-мезенхимальной метапластической карциномы.

Метапластические карциномы в лимфатических узлах сохраняют кроме участков рака и очаги метаплазии, как и в первичной опухоли.

Карциносаркомы очень агрессивные опухоли. При этом эпителиальный и мезенхимальный компоненты опухоли могут метастазировать как совместно, так и поодиночке.

5-летняя выживаемость больных карциносаркомами с костно-хряшевой дифференцировкой составляет 28-68%. Выживаемость больных с верстеноклеточной или плоскоклеточной карциномой составляет 5 лет в 63% случаев. Вовлечение лимфатических узлов в опухолевый процесс всегда связано с более агрессивным клиническим течением.

Среди плоскоклеточных карцином акантотический вариант является самым агрессивным.
На сегодня существует недостаточно информации об эффективности лечения метапластических карцином.

Л.М. Захарцева, М.В. Дятел, А.В. Григорук

Метаплазия. Сущность метаплазии заключается в том, что камбиальные клетки тканей в необычных условиях начинают дифференцироваться в структуры, не свойственные данному органу, т.е. одна дифференцированная ткань замещается другой дифференцированной. При этом метаплазированная ткань и ее клетки не имеют признаков атипизма, а сама метаплазия обратима, что характеризует ее, в отличие от дисплазии, как доброкачественный процесс. Метаплазия обычно является реакцией на повреждающие воздействия и позволяет ткани выживать в неблагоприятных условиях. Например, появление филогенетически более древнего кишечного эпителия в желудке расценивается как приспособительный механизм в ответ на инфицирование желудка Н. pylori.

Принято считать, что в большинстве случаев нет прямой связи между метаплазией и раком. Однако в метапластических очагах могут в последующем появляться признаки неопластического развития - дисплазии, что и составляет повышенный риск возникновения рака. С этих позиций метаплазия обычно рассматривается как фоновое состояние.

Дисплазия. По рекомендации экспертов ВОЗ к предраковым изменениям относят дисплазию, которая характеризуется недостаточной и неполной дифференцировкой стволовых клеток, нарушениями координации между пролиферацией и созрёванием клеток. В большинстве органов дисплазия развивается на фоне предшествующей гиперплазии, связанной с хроническим воспалением или дисгормональными нарушениями, но может возникать и de novo, т.е. сразу как таковая.

Под термином ≪дисплазия≫ понимают отклонения от нормальной структуры всего тканевого комплекса (а не только появление клеток с признаками клеточной атипии).

Во всех органах при дисплазии эпителия всегда наблюдается расширение герминативных зон, сопровождающееся нарушением гистоструктуры и пролиферацией камбиальных, незрелых клеток с различной степенью атипии. Исходя из этого, эксперты ВОЗ определили дисплазию эпителия триадой: 1) клеточной атипией; 2) нарушенной дифференцировкой клеток; 3) нарушением архитектоники ткани.

В нормальном эпителии имеется четкая стратификация , т.е. расположение клеток упорядоченными слоями, а герминативная зона - базальный слой клеток эпителия - незначительной ширины.

При дисплазии I степени эпителий отличается от нормального лишь тенденцией к пролиферации базального слоя клеток (т.е. расширением герминативной зоны), а у клеток только намечаются признаки атипизма. Эпителиоциты начинают терять свою полярную ориентацию в архитектонике покровного пласта, что приводит к изменению стратификации.

При II степени дисплазии пролиферирующие базальные клетки занимают более половины высоты эпителиального пласта, атипия клеток наблюдается преимущественно в его средних слоях, т.е стратификация усугубляется и эпителий в таких очагах приобретает многорядно-многослойное строение. Ill степень дисплазии характеризуется замещением незрелыми клетками из базального слоя практически всего эпителиального пласта. Только в верхнем его ряду сохраняются зрелые клетки. Наблюдаются патологические митозы. Клеточный атипизм увеличивается, многослойный эпителий теряет зональное строение, приобретая ≪анархию архитектоники≫. Прогрессирует нарушение стратификации клеток и превращение эпителия в многорядно-многослоиный пласт. Базальная мембрана сохранена. Указанные изменения близки к уровню карциномы in situ,

При дисплазии обнаруживаются отчетливые изменения деятельности всех регуляторов межклеточных взаимоотношений: адгезивных молекул и их рецепторов, факторов роста, протоонкогенов и продуцируемых ими онкобелков. Более того, генетические перестройки могут значительно опережать морфологические изменения и служить ранними признаками предопухолевых изменений. С течением времени дисплазия может регрессировать, носить стабильный характер или прогрессировать. Динамика морфологических проявлений дисплазии эпителиев в значительной мере зависит от степени выраженности и длительности ее существования. Слабая степень дисплазии практически не имеет отношения к раку. Обратное развитие слабой и умеренной дисплазии наблюдается повсеместно. Поэтому дисплазию I -II степени часто относят к факультативному предраку.

Этапы формирования опухоли: 1) гиперплазия ≫ 2) доброкачественные опухоли≫ 3) дисплазия ≫ 4) cancerinsitu≫ 5) инвазивный рак. Зачастую в этой цепочке может отсутствовать одно из звеньев, чаще всего второе. Данная цепь последовательных изменений называется еще морфологическим континуумом.

Термин ≪ранний рак впервые предложен для рака желудка. Позднее были сформулированы основные критерии раннего рака любой локализации. В основном, это высокодифференцированная опухоль в

пределах Т1, чаще с экзофитной формой роста, без регионарных и отдаленных метастазов, то есть это рак не выходящий за пределы слизистой, эпидермиса кожи, или другой ткани, на которой он возник. Практически опухоль не должна выходить за рамки T1NOMO.

Ранний рак - понятие клинико-морфологическое, основанное на тщательном изучении операционных данных и удаленного препарата. Точная характеристика раннего рака зависит от пораженного органа, но главный признак при раннемраке - ограничение опухоли пределами слизистой оболочки. Для некоторых

локализаций (слизистая губ и полости рта, пищевода, гортани, бронхов, шейки матки и др.) ранним раком является карцинома in situ. Для рака внутренних органов, выстланных железистым эпителием (желудок, кишечник, эндометрий) и паренхиматозных органов (молочная, щитовидная, предстательная железа и др.) понятие ≪ранний рак≫ может быть несколько шире и не совпадать с понятием ≪карцинома in situ≫ в силу особенностей архитектоники слизистых оболочек этих органов. В принципе ранним раком можно было бы назвать I стадию заболевания - опухоль в пределах паренхимы органа без метастазов. Однако в связи с отсутствием единообразия в биологическом поведении новообразований различных локализаций, а также в различии возможностей диагностики, термин ≪ранний рак≫ должен уточняться в каждой конкретной ситуации. В одном случае это может быть только carcinoma in situ, в другом - минимальный или малый рак без метастазов, в третьем - T1N0M0.

Малый рак - это инвазивный рак, наименьшая опухоль (чаще 1 см в диаметре), уверенно определяемая клиническими методами исследования.

Термин же ≪ранний≫ предполагает определенный этап малигнизации, когда опухоль локализована, отсутствуют метастазы и можно с большой достоверностью предсказать благоприятный исход радикального лечения.

Так, например, карцинома in situ желудка, являющаяся примером раннего рака, может занимать площадь до 10-12 см в диаметре; метастазы, как правило, отсутствуют, отдаленные результаты лечения самые благоприятные. С другой стороны, очень маленький по размерам рак желудка может обладать инвазивными свойствами и являться источником обширных метастазов (лимфо- и гематогенных).

Злокачественные новообразования характеризуется чрезвычайной вариабельностью клинического течения: от агрессивного до относительно доброкачественного.

≪Естественная история≫ развития рака - это период времени от гипотетической ≪первой≫ раковой клетки до смерти больного после достижения опухолью ≪критической≫ массы. Продолжительность ≪естественной истории≫ рака изучается методом математического моделирования в основном по показателю скорости роста опухоли и ее метастазов. Для количественной оценки темпов роста опухоли предложена условная единица - время удвоения (ВУ) - время, за которое опухоль удваивает свой объем.-Определяется ВУ на основании показателя скорости роста опухоли.

Для различия между возможной, когда отсутствуют клеточные потери, и действительной скоростью роста были предложены понятия потенциального и фактического ВУ опухоли.

Потенциальная скорость роста опухоли рассчитывается условно, по уровню ее пролиферативной активности.

Фактическая скорость отражает реальное увеличение объема опухоли за определенное время.

Темпы удвоения различных опухолей различны и зависят от целого ряда факторов. Общее правило заключается в том. что у недифференцированных опухолей скорость роста, как правило, выше. Среднее ВУ объема солидных новообразований, как показывают расчеты, составляет около 90 дней. Вместе с тем. Количественная характеристика ВУ положена в основу деления всех злокачественных новообразований на быстро растущие (ВУ менее 30 дней); умеренно растущие (ВУ 90-100 дней), которые составляют около 50% всех солидных опухолей, и медленно растущие (ВУ более 110 дней).

Исследования соотношения между параметрами фактической и потенциальной скорости роста показывают, что фактическая скорость всегда значительно ниже потенциальной. Это связано с тем, что в процессе роста опухоли всегда есть клеточные потери, которые достигают 80-96% и связаны с некрозом, метастазированием, переходом„клеток в фазу GO.

При описании динамики развития первичной опухоли используется ряд математических моделей ее роста. Среди них наибольшее признание получила модель, разработанная Шварцом. Она предложена для рака молочной железы, но, вероятно, может при определенных условиях использована и для других солидных опухолей. Согласно модели Швартца ≪естественная история≫ роста опухоли начинается от

гипотетической ≪первой≫ клетки диаметром примерно в 10 мкм и завершается гибелью организма после 40 удвоений ее объема, когда клеточная ПОПУЛЯЦИЯ достигает 10, г и опухолевая масса 1 кг. При этом предполагается, что опухоль растет экспоненциально (с постоянной скоростью)

Таким образом, на основе модели Швартца в ≪естественной истории≫ рака можно выделить два последовательных периода: доклинический и клинический.

Считается, что именно численность опухолевого клона в миллиард клеток (10R клеток) при весе опухоли 1 г и являются той минимальной, клинически распознаваемой массой для первично-локализованных (но не первично-системных) новообразований и находится на линии раздела этих периодов ее развития.

Доклинический период - длительный этап бессимптомного роста новообразования, в течение которого происходит 30 удвоений объема опухоли.

Клинический период - характеризуется проявлением многочисленных и разнообразных симптомов, обусловленных физическими и биологическими особенностями новообразований.

Модель Швартца позволяет также сделать очень важные с теоретической и практической точки зрения выводы. Во-первых, доклиническая фаза представляет собой подводную часть ≪айсберга≫ и доминирует в ≪ естественной истории развития рака над клинической. Следовательно, каким бы ≪ранним≫ ни был рак, с клинической точки зрения, с биологической - он всегда будет ≪поздним≫, так как существует уже в течение длительного времени.

На “основе данной модели, зная размеры опухоли и среднее время удвоения можно рассчитать продолжительность ее ≪естественной истории≫ роста до клинической манифестации.

Надо отметить, что слабой стороной рассуждений о ≪естественной истории≫ рака является фактическое исключение из ее продолжительности фазы карциномы in situ. Обычно все расчеты строятся на допущении, что с самого начала опухолевые клетки обладают ≪инвазивными≫ свойствами и могут даже попадать в сосуды и метастазировать. На самом же деле иногда опухоль может достигать достаточно больших размеров (50 мм в диаметре и 10’° клеток) и все еще сохранять черты карциномы in situ.

Обычно считается, что средние сроки перехода неинвазивного рака в инвазивный составляют около 9 лет. Однако, возможно, для части опухолей фаза in situ не является обязательной

Вторым по значимости событием в ≪естественной истории≫ после возникновения опухоли является начало метастаэирования. которое, в конечном счете, и определяет исход заболевания. Предполагается,

что формирование метастазов является длительным процессом, начинающимся на ранних этапах ≪естественной истории≫ и нарастающим со временем.

Принципиальная возможность метастаэирования появляется с началом ангиогенеза в опухоли При этом считается, что ангиогенез уже возможен после того, как количество опухолевых клеток превысит 1000 клеток, а диаметр опухоли будет 0,5 мм (. ), Однако недавно быта показано, что процесс формирования в опухоли сосудов может начинаться еще раньше - при 100-200 клетках

Клинический период ≪естественной истории≫ рака состоит из времени до появления клинически определяемых метастазов и времени клинических проявлений метастаирования, ведущих к смерти больного. Промежуток времени от операции до клинической манифестации метастазов называется без-рецидивным периодом. Его продолжительность определяется скоростью роста метастаза в доклинической фазе и после хирургического удаления.