Мелкоклеточный рак предстательной железы

Заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) возросла во всем мире после того, как простатический специфический антиген (ПСА) стал использоваться в рамках скринингового обследования мужчин. В США ежегодно диагностируется 192,280 новых случая РПЖ [1].

На сегодняшний день РПЖ является второй по частоте причиной смерти в мужской популяции. Несмотря на то что злокачественные эпителиальные новообразования простаты обычно бывают представлены аденокарциномами, могут встречаться и другие подтипы РПЖ [2]. Они имеют специфические клинико-патологические особенности, клиническую значимость и прогноз. К ним относятся плоскоклеточный рак, саркоматоид, уротелиальный, базальноклеточный, аденоматозно-кистозный и мелкоклеточный рак [2].
Мелкоклеточный рак предстательной железы (МКРПЖ) характеризуется определенными клинико-патологическими особенностями и занимает до 0,5-2% в структуре всех злокачественных новообразований предстательной железы [2]. Примерно в половине случаев МКРПЖ сопутствует течению аденокарциномы [3]. Это очень агрессивный тип рака, который чаще всего диагностируется на поздних стадиях из-за отсутствия четкой корреляции между тяжестью патологического процесса и повышением уровня ПСА [4]. Основные клинические проявления заболевания представлены симптомами инфравезикальной обструкции (50% пациентов), болями в костях, неврологическими расстройствами, гидронефрозом или болями в животе (у 33% больных) [5]. Чаще всего МКРПЖ метастазирует в кости, печень, регионарные и отдаленные лимфатические узлы [6]. Агрессивный характер и особенности течения МКРПЖ значительно затрудняют выбор оптимального алгоритма лечения для данной группы пациентов. В частности установлено, что МКРПЖ очень плохо отвечает на андрогендепривационную терапию. Общепризнанными методами лечения этого состояния считаются лучевая терапия, химиотерапия, а также хирургическое лечение [6]. Локализация метастазов МКРПЖ в коже – очень редкое явление.

Анализ образца, полученного в ходе трансректальной биопсии простаты под ультразвуковым наведением, показал наличие МКРПЖ с элементами резидуальной аденокарциномы (рис. 2).

Аденокарцинома простаты, сопровождавшаяся МКРПЖ, была оценена по шкале Глисона в 2+2 балла. Как и в очаге метастазирования, образец имел признаки нейроэндокринной дифференцировки с положительной реакцией на хромогранин. Последующее обследование выявило метастатический очаг в печени размером около 1 см. При этом метастазов в костной ткани, по данным сцинтиграфии, обнаружено не было.
В качестве лечения онкологи предложили больному комбинированную химиотерапию с применением этопозида и цисплатина (6 циклов). После четвертого цикла был зарегистрирован частичный ответ на терапию, выражавшийся в уменьшении размеров метастатического очага в печени (по данным компьютерной томографии). Пациент скончался из-за инфаркта миокарда до начала пятого цикла химиотерапии.

Обсуждение
МКРПЖ – крайне редкая патология, на долю которой приходится 0,5-2% всех случаев РПЖ [2]. Как и аденокарцинома, это заболевание может возникать в периферических отделах простаты и не сопровождаться симптомами со стороны мочевой системы [7]. МКРПЖ имеет агрессивный характер и тенденцию к раннему метастазированию в печень, кости, мочевой пузырь, прямую кишку, центральную нервную систему, легкие, отдаленные и тазовые лимфатические узлы, а также в перикард [8]. На сегодняшний день в литературе имеется всего несколько сообщений, указывающих на то, что МКРПЖ может метастазировать в кожу [9, 10]. В ряде случаев единственными проявлениями заболевания могут быть симптомы, связанные с метастазами опухоли. Из-за этого у большинства больных МКРПЖ диагностируется несвоевременно, когда онкологический процесс достигает поздней стадии развития. В данном случае при первом поступлении в больницу и в течение периода наблюдения пациент не предъявлял жалоб, связанных с мочевой системой, а верификация МКРПЖ основывалась только на результатах трансректальной биопсии простаты, проведенной после гистологического исследования образца, взятого из образования на коже. При повторном изучении биоптатов простаты была обнаружена резидуальная аденокарцинома, сопутствовавшая МКРПЖ. Она имела более дифференцированную структуру в сравнении с образцами, полученными при первичном обследовании больного (оценка по шкале Глисона 2+2 против 3+4 баллов), что, вероятно, было связано с проведенной лучевой терапией.
Клинико-патологические особенности МКРПЖ схожи с таковыми при мелкоклеточном раке легких (МКРЛ). Как для МКРЛ, так и для МКРПЖ характерны сосудистая инвазия, высокий митотический индекс и наличие некрозов. В настоящее время существует 3 теории гистогенеза МКРПЖ [7]. Наибольшее признание получила гипотеза, согласно которой МКРПЖ возникает из тотипотентных стволовых клеток предстательной железы, которые могут дифференцироваться в любые виды нейроэндокринных или эпителиальных клеток. Другая теория предполагает, что мелкоклеточный рак формируется в результате захвата клетками предшественников аминов и декарбоксилирования клеток энтодермы. Согласно последней гипотезе МКРПЖ относится к аденокарциномам простаты. Это предположение подтверждается тем фактом, что у половины пациентов с МКРПЖ обнаруживается сопутствующая аденокарцинома предстательной железы [3].
В связи с гистологическим сходством с МКРЛ паранеопластические синдромы при МКРПЖ также встречаются редко [2]. Они могут быть представлены гиперпаратиреозом, тиреотоксикозом, гиперкальциемией, гиперглюкагонемией и синдромом Иценко-Кушинга. В рассматриваемом случае признаки подобных изменений не были зарегистрированы. Результаты лабораторных тестов, включая уровень ПСА, в период наблюдения не выходили за пределы нормы. Повышенные значения ПСА в сыворотке крови могут наблюдаться только у мужчин с МКРПЖ, содержащим большое количество аденокарциноматозного компонента. В описываемом случае показатель ПСА был в пределах нормы, а удельный вес аденокарциномы, обнаруженной при биопсии, – очень низким.
Нарушения нейроэндокринной дифференцировки при МКРПЖ крайне слабо отвечают на андрогендепривационную терапию. Концентрация хромогранина А, являющегося нейроэндокринным маркером, может повышаться, если карцинома имеет признаки нейроэндокринной дифференцировки [2]. По мнению Berruti и соавт., наличие хромогранина при впервые выявленном РПЖ является независимым предиктором гормонорезистентного заболевания у пациентов, получающих андроген-депривационную терапию, и связано с уменьшением общей выживаемости [11]. Этот маркер способен активировать андрогенные рецепторы независимо от наличия в среде андрогенов. Учитывая то, что в рассматриваемом случае у пациента была обнаружена положительная реакция на хромогранин, назначение андрогендепривационной терапии вместо химиотерапии, скорее всего, ассоциировалось бы с плохим ответом опухоли на лечение.
Средняя выживаемость больных с МКРПЖ составляет 5-17 мес. Менее чем в 5% случаев она может достигать более 24 мес [5]. Редкость, агрессивный характер и особенности течения МКРПЖ значительно затрудняют выбор алгоритма лечения для данной группы пациентов. В целом подходы к лечению больных МКРПЖ схожи с таковыми у пациентов с МКРЛ. В качестве химиотерапевтических агентов при МКРПЖ могут использоваться циклофосфамид, этопозид, доксорубицин, винкристин и цисплатин в монотерапии или в комбинации с доксорубицином [9, 10]. Определенные преимущества и удовлетворительный профиль побочного действия в ходе исследований по изучению подходов к лечению МКРПЖ удалось продемонстрировать карбоплатину, гемцитабину и доцетакселу [12]. В рассматриваемом случае по рекомендациям онкологов пациенту была назначена комбинированная химиотерапия на основе этопозида и цисплатина (6 циклов), но курс лечения не был завершен из-за смерти больного после окончания четвертого цикла химиотерапии. Тем не менее проведенное лечение привело к уменьшению размеров метастатических очагов в печени.
Помимо химиотерапии, при МКРПЖ могут использоваться хирургические методы лечения и лучевая терапия. В литературе имеется всего одно сообщение об излечении от МКРПЖ после проведения радикальной простатэктомии [12]. В то же время Papandreou и соавт. предполагают, что оперативное вмешательство не может рассматриваться в качестве оптимальной лечебной стратегии для пациентов с МКРПЖ, поскольку у большинства из них на момент постановки диагноза уже присутствуют отдаленные метастазы [13]. Лучевую терапию целесообразно использовать в сочетании с химиотерапией для локального контроля над заболеванием [14]. В описываемом случае из-за наличия у больного метастазов в печени предпочтение было отдано химио-, а не лучевой терапии.

Выводы
МКРПЖ сопутствует аденокарциноме предстательной железы у 50% пациентов. Заподозрить МКРПЖ можно по распространению метастазов, не характерных для аденокарциномы. Следует помнить о том, что ранняя диагностика этой патологии крайне затруднена в связи с ранним метастазированием опухоли и отсутствием корреляции между тяжестью заболевания и повышением уровня ПСА. В настоящее время не существует общепринятого стандарта терапии МКРПЖ, а прогноз заболевания в целом плохой.
Литература
1. Eldefrawy A., Katkoori D., De Los Santos R., Manoharan M., Soloway M.S. Basal cell carcinoma of the prostate: a case report and review of the literature. Uro Today Int J 2009, 2(3).
2. Shohreh I.D. Premalignant and malignant prostate lesions: pathologic review. Cancer Control 2010, 17(4): 214-222.
3. Yashi M., Terauchi F., Nukui A., Ochi M., Yuzawa M., Hara Y., Morita T. Small-cell neuroendocrine carcinoma as a variant form of prostate cancer recurrence: a case report and short literature review. Urol Oncol 2006, 24: 313-317.
4. Helpap B., Kollermann J., Oehler U. Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinomas: histogenesis, biology, clinical relevance, and future therapeutical perspectives. Urol Int 1999, 62: 133-138.
5. Umar S.A., Maclenna G.T. Small cell carcinoma of the prostate. J Urol 2009, 181(2): 838-839.
6. Barcons L.A.L. Small cell neuroendocrine carcinoma of the prostate: are heterotransplants a better experimental model? Asian J Androl 2010, 12: 308-314.
7. Trotz C. Prostate cancer with a normal PSA: small cell carcinoma of the prostate – a rare entity. JABFP 2003, 16(4): 343-344.
8. Rubenstein J.H., Katin M.J., Mangano M.M., Dauphin J., Salenius S.A., Dosoretz D.E., Blitzer P.H. Small cell anaplastic carcinoma of the prostate: seven cases, review of the literature, and discussion of a therapeutic strategy. Am J Clin Oncol 1997, 20: 376-380.
9. Yildirim Y., Akcay Y., Ozyilkan O., Celasun B. Prostate small cell carcinoma and skin metastases: a rare entity. Med Princ Prac 2008, 17:250-252.
10. Aygun C. Small cell carcinoma of the prostate: a case report and review of the literature. Md Med J 1997, 46: 353-356.
11. Berruti A., Mosca A., Porpiglia F., Bollito E., Tucci M., Vana F., Cracco C., Torta M., Russo L., Cappia S., Saini A., Angeli A., Papotti M., Scarpa R.M., Dogliotti L. Chromogranin A expression in patients with hormone naive prostate cancer predicts the development of hormone refractory disease. J Urol 2007, 178: 838-843.
12. Aoki H., Ishidoya S., Ito A., Endoh M., Shimazui T., Arai Y. Experience of the treatment with gemcitabine, docetaxel, and carboplatin (GDC) chemotherapy for patients with small-cell carcinoma of the prostate. Int J Urol 2006, 13: 1254-1258.
13. Papandreou C.N., Daliani D.D., Thall P.F., Tu S.M., Wang X., Reyes A., Troncoso P., Logothetis C.J. Prostate cancer with small-cell morphology: an immunophenotypic subdivision. Scan J Urol Nephrol 2005, 39: 455-463.
14. Asmis T.R., Reaume M.N., Dahrouge S., Malone S. Genitourinary small cell carcinoma: a retrospective review of treatment and survival patterns at the Ottowa Hospital Regional Cancer Center. BJU Int 2006, 97: 711-715.

Сокращенный перевод с англ. Антона Пройдака

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Урологія та андрологія

Інфекція сечових шляхів (ІСШ) – поліетіологічний синдром, який змушує мільйони жінок щороку страждати від частого та болісного сечовипускання, відчуття тиску в надлобковій зоні й термінової потреби в сечовипусканні [10]. Рекурентна (рецидивна) ІСШ передбачає виникнення трьох епізодів ІСШ протягом 1 року чи двох епізодів протягом 6 міс [22].

Обстежено 69 пацієнтів із загостренням хронічного пієлонефриту зі зниженою функцією нирок і швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) від 89 до 60 мл/хв/1,73 м2. .

- 1. Пролиферативная воспалительная атрофия (PIA).
- 2. Простатическая интраэпителиальная неоплазия (PIN).
  - — пучковидный тип
  - — микропапиллярный;
  - — плоский;
  - — крибриформный;
  - — мелкоклеточный;
  - — инвертированный.
- 3. Злокачественные образования.
  - А. Аденокарцинома
    - 1) Протоковый (эндометриоидный) рак (ductal or endometriod carcinoma)
    - 2) Муцинозная аденокарцинома (или коллоидная) (mucinous adenocarcinoma)
    - 3) Перстневидноклеточный рак (signet cell carcinoma)
    - 4) Мелкоклеточный рак
    - 5) Плоскоклеточный рак (железисто-плоскоклеточный)
    - 6) Базалоидный рак (базально-клеточная карцинома)
    - 7) Аденосквамозный рак.
    - 8) Кистозная аденокарцинома.
  - Б. Переходноклеточный (уротелиальный) рак
    - Первичный
    - Вторичный
  - В. Мезенхимальные опухоли
    - 1) Лейомиосаркома
    - 2) Рабдомиосаркома
  - Г. Лимфоэпителиальный рак.
II. Индекс Глисона
III. Экстрапростатическое распространение
- 1. Прорастание в семенные пузырьки
- 2. Рост по лимфатическим сосудам.
- 3. Метастазы в лимфоузлы
- 4. Прорастание опухоли в хирургический край
- 5. Периневральный рост опухоли

Невозможно правильно установить диагноз рака предстательной без гистологического исследования предстательной железы. Главной целью гистологического и цитологического исследования биопсийного и операционного материала является стадирование рака предстательной железы в целях определения дальнейшей тактики лечения, определения прогноза заболевания для каждого конкретного больного.

Пролиферативные изменения железистого эпителия простаты периферической зоны обозначаются как простатическая интраэпителиальная неоплазия (PIN-ПИН), центральной зоны – атипическая аденоматозная гиперплазия. Все виды атипической гиперплазии являются факультативным предраком и рассматриваются как предшественники аденокарциномы.

1. Пролиферативная воспалительная атрофия (PIA) — локальные участки эпителиальной атрофии, близкие к PIN или карциноме. Эти повреждения демонстрируют генетическую альтерацию, связанную с раком простаты и признаками клеточного стресса.

Клинически: вероятный предшественник рака простаты, особенно в сочетании с PIN.

2. Простатическая интраэпителиальная неоплазия (PIN) — клеточная пролиферация ацинарного эпителия на разных стадиях клеточных отклонений, характеризуется прогрессирующей утратой маркеров секреторной дифференцировки и патологическим изменением ядер и ядрышек, плотности микрососудов, генетической нестабильностью и содержанием ДНК.

PIN бывает высокой и низкой степени.

PIN высокой степени делится на 6 типов:

— пучковидный тип – увеличенные ядра, хорошо заметные вакуоли, резидуальные базальные клетки;

Рисунок 1. PIN высокой степени. Пучковидный тип.

— микропапиллярный;

— плоский;

— крибриформный;

— мелкоклеточный;

— инвертированный;

Клинически:

PIN высокой степени связан с 20-40% выявлением явного рака простаты при повторных биопсиях [ 1 ], по другим данным 30% [ 2 ]. Однако, при повторных биопсиях может выявляться стойкая PIN (до 5-43%);
если при гистологическом исследовании обнаружено сочетание PIN с очагами мелкоацинарной атипической гиперплазии, то в 53% случаев в последующем выявляется карцинома;
является гистологической находкой, не выявляется при пальцевом ректальном исследовании, УЗИ и ТРУЗИ и другими методами визуализации, не вызывает повышения ПСА, не влияет на плотность ПСА и коэффициент соотношения свободного и общего ПСА [ 3 ];
больным с изолированной PIN высокой степени в течение 6 месяцев выполнялась повторная полифокальная биопсия, независимо от уровня ПСА и результатов пальцевого ректального исследования;
в настоящее время при обнаружении PIN лечение больному не показано [ 4 ]. Блокаторы 5-альфа-редуктазы (финастерид) мало или вообще не оказывает влияния на PIN (частота PIN не изменилась через год приема финастерида) [ 5 ], [ 6 ];
PIN является прогностическим фактором развития рака простаты.

3. Злокачественные образования.

А. Аденокарцинома — мелкоацинарный рак (small acinar carcinoma), составляет 95-97% всех случаев рака простаты. Этот вид рака происходит из ацинарного эпителия преимущественно периферической зоны предстательной железы. Но около 20-25% аденокарцином возникает в переходной зоне простаты. В этих случаях рак может быть диагностирован в ходе гистологического исследования после трансуретральной резекции предстательной железы, и он будет соответствовать стадиям Т1а или Т1b.

Рисунок 2. Мелкоклеточная аденокарцинома.

клетки не имеют рецепторов к эстрогенам и прогестерону
часть клеток не имеет рецепторов к андрогенам (в отличие от своих нормальных аналогов) [ 12 ].

Аденокарцинома может быть следующих гистологических вариантов:

1) Протоковый (эндометриоидный) рак (ductal or endometriod carcinoma) — характеризуется папиллярным ростом, локализуется в протоках простаты.

Клинически:

проявляется гематурией и острой задержкой мочи;
ПСА может быть нормальным или повышаться;
цистоскопически – в области семенного бугорка можно увидеть белые папиллярные разрастания;
метастазирует в легкие и половой член [ 9 ];
по сравнению с обычной аденокарциномой отличается худшим прогнозом.

Рисунок 3. Протоковая (эндометриоидная) аденокарцинома.

Клинически:

клетки не имеют рецепторов к андрогенам;
критерии Глисона НЕПРИМЕНИМЫ;
прогноз такой формы рака простаты более неблагоприятный по сравнению с обычной аденокарциномой;
устойчива к традиционной терапии;
средняя продолжительность жизни не более 3 лет [ 4 ].

Рисунок 4. Муцинозная аденокарцинома.

Рисунок 5. Коллоидная аденокарцинома.

Клинически:

крайне неблагоприятный вид рака;
больные погибают в течение 3х лет после установления диагноза.

Рисунок 6. Перстневидноклеточная карцинома.

4) Мелкоклеточный рак — нейроэндокринный рак (small cell carcinoma, neuroendocrine carcinoma) - который трудно отличить от низкодифференцированной аденокарциномы. Характерны большие нейроэндокринные клетки с большими эозинофильными гранулами. Гранулы содержат хромогранин А, серотонин, бомбезин, васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF).

Клинически:

нейроэндокринные клетки адрогеннезависимы и не вызывают повышения ПСА;
клетки-предшественницы выделяют нейропептиды, что может иметь значение в клинике в виде формирования гормонорефрактерного фенотипа рака простаты. Однако клетки могут быть чувствительными к лучевой и химиотерапии (VP-16 этопозид, цисплатин);
наряду с типичными признаками аденокарциномы предстательной железы могут иметь место паранеопластические синдромы в виде синдрома Кушинга, злокачественной геперкальциемии, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона, миастенический синдром;
средняя выживаемость – менее 1 года.

Рисунок 7. Нейроэндокринная аденокарцинома.

5) Плоскоклеточный рак (железисто-плоскоклеточный) — опухоли с плоскоклеточной дифференцировкой, возникающие из выстилающих базальных клеток в периуретральных железах, простатических ацинусах, не содержат железистых элементов.

Клинически: характерно агрессивное течение.

Вариант плоскоклеточной опухоли — аденоакантокарцинома — менее 0,6% опухолей простаты.

Клинически:

возраст больных 50-80 лет;
около 50% аденоакантокарцином возникает у больных карциномой после гормональной и лучевой терапии;
описаны случаи взаимосвязи с инфекцией – шистосомозом;
проявляется мочевой обструкцией, болью в костях, гематурией;
быстро метастазирует в кости, вызывая остеолитическое их поражение;
не вызывает повышение ПСА;
гормональная, лучевая и химиотерапия неэффективны. Рекомендуется выполнить радикальную простатэктомию, цистопростэктомию, тотальную уретроэктомию [ 8 ].

6) Базалоидный рак (базально-клеточная карцинома) — на рисунке 8 — солидные скопления крупных базалоидных клеток, часто с периферическим некрозом, растет по периневральным пространствам. Клетки не имеют рецепторов к андрогенам, но имеют к эстрогенам и прогестерону [ 7 ].

Клинически: опухоль низкой степени злокачественности, но с высоким потенциалом быстрого злокачественного роста и образования отдаленных метастазов (биологическое поведение изучено недостаточно из-за малого количества случаев и непродолжительности наблюдений). Чаще всего проявляется мочевой обструкцией. Может наблюдаться местное экстрапростатическое распространение.

Рисунок 8. Базально-клеточная карцинома.

7) Аденосквамозный рак.

8) Кистозная аденокарцинома.

Б. Переходноклеточный (уротелиальный) рак — происходит из главных протоков предстательной железы, которые лежат вблизи мочеиспускательного канала, что и обусловливает его название. Он может как самостоятельным очагом рака простаты, так и быть одним из вариантов перехода рака из мочевого пузыря.

Бывает двух видов — первичный и вторичный.

Первичный — встречается в 0,7-2,8% случаев всех видов рака предстательной железы, происходит из уротелиальной выстилки простатической уретры и проксимальной части простатических протоков.
Вторичный — обусловлена прорастанием уроуротелиальных опухолей мочевого пузыря и уретры в простату [ 4 ]. Может наблюдаться сочетание инвазивной уротелиальной карциномы мочевого пузыря и вторичной уротелиальной карциномы предстательной железы.

Клинически:

Рисунок 9. Переходноклеточный рак.

В. Мезенхимальные опухоли — саркомы (лейомиосаркома, рабдомиосаркома) - встречаются редко (0,1-0,2% всех опухолей предстательной железы).

1) Лейомиосаркома — чаще встречается у взрослых (40-70 лет), однако 20% лейомиосарком может встречаться в молодом возрасте.

Клинически: прогноз крайне неблагоприятный, часто и быстро метастазирует (чаще в легкие), рецидивирует. 5-летняя выживаемость составляет около 40%.

2) Рабдомиосаркома — встречается у детей, относится к эмбриональному подтипу опухолей, для подтверждения необходимо иммуногистохическое подтвреждение. отдаленные метастазы встречаются редко. Наиболее агрессивный тип – альвеолярная рабдомиосаркома.

Клинически: отдаленные метастазы встречаются редко, прогноз крайне неблагоприятный, 5-летняя выживаемость составляет 0-10%. После биопсии и получения такого гистоответа проводится интенсивная лучевая и химиотерапия.

Г. Лимфоэпителиальный рак.

Гистологическая степень (индекс Глисона) — наиболее значимым предиктором прогрессирования РПЖ после биопсии и радикальной простатэктомии является сумма Глисона, определенная в препарате. Исследование индекса Глисона выполняется в случаях, если опухоль происходит из секреторных клеток. Сумма Глисона состоит из двух слагаемых: первичного (наиболее распространенного) и вторичного (второй по распространенности) показателей Глисона (Gleason grade). Если в препарате не выявляется вторичный показатель Глисона, то для получения сумы Глисона первичный показатель Глисона удваивается. Первичный и вторичный показатели Глисона должны указываться в скобках после указания суммы Глисона (например: сумма Глисона 7 (3 + 4)).

Табл. 1. Степени злокачественности по Глисону (Gleason grade) [ 10 ].

Grade 2 — одиночные железы, более тесно располагающиеся, менее единообразные

Grade 3 — одиночные железы различного размера и взаимоотношения, крибриформные и папиллярные структуры

Grade 4 — неправильные скопления желез и сливающиеся пласты эпителия, могут наблюдаться светлые клетки

Grade 5 — анапластический рак

Табл. 2. Группировка сумм Глисона по прогностическим категориям [ 11 ].

Низко дифференцированный РПЖ

Клинически: чем больше утрачена дифференцировка клеток, тем хуже прогноз у данного больного.

1. Прорастание в семенные пузырьки — прорастание карциномы в мышечный слой семенных пузырьков. Распространение идет по трем путям:

вверх по ходу семявыносящих протоков;
через основание предстательной железы или прорастание из жировой ткани перипростатической зоны или жировой ткани семенных пузырьков;
изолированный депозит в семенные пузырьки.

Клинически:

значительное ухудшение прогноза и выживаемости больных;
требует изменения стадирования по системе TNM.

2. Рост по лимфатическим сосудам.

Клинически:

встречается более, чем в 1/3 случаев при радикальной простатэктомии;
не взаимосвязано с обнаружением метастазов опухоли в лимфатические узлы.

3. Метастазы в лимфоузлы — последовательность поражения: подчревные, запирательные, наружные, подвздошные, крестцовые, общие подвздошные, парааортальные .

Клинически:

чаще всего опухоль предстательной железы метастазирует в паховые лимфоузлы;
плохой прогноз;
для обнаружения микрометастазов требуется иммуногистохимическое исследование с использованием антител против ПСА.

4. Прорастание опухоли в хирургический край — показывает, что во время операции опухоль иссечена не полностью, операция не радикальная. Если хирургический край положительный, то в этой зоне нельзя исключить экстрапростатическую инвазию опухоли.

5. Периневральный рост опухоли — распространение опухоли по сосудисто-нервным пучкам в заднелатеральных узлах предстательной железы. Наблюдается в 75-84% случаев [ 4 ].

Клинически:

может привести к более быстрой распространенности опухоли и прогрессированию опухоли после лучевой терапии и радикальной простатэктомии.

Авторы статьи надеются, что использование приведенных данных поможет урологам в их повседневной работе.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Иванов А.М., Скворцов И.Я., Делекторская В.В., Горбунова В.А.

Мелкоклеточный рак предстательной железы является очень редким заболеванием. На сегодняшний день нет обоснованных рекомендаций по лечению пациентов с данной патологией. В настоящей статье представлено клиническое наблюдение больного мелкоклеточным раком предстательной железы, приводится обсуждение возможных подходов к лечению таких пациентов с использованием собственных результатов и данных литературы.

Small cell prostate cancer: a clinical case

Small cell cancer of the prostate is extremely rare. No sound on the research recommendations for the treatment of patients with small cell cancer of the prostate . The article gives its own observation of the patient’s small cell cancer of the prostate. A discussion of possible methods to treat such patients using own results and literature data.

Мелкоклеточный рак предстательной железы: случай из клинической практики

А.М. Иванов1, И.Я. Скворцов2, В.В. Делекторская2, В.А. Горбунова2

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 23

Контакты: Алексей Михайлович Иванов doc-ivanov@bk.ru

Ключевые слова: мелкоклеточный рак, нейроэндокринная опухоль, мелкоклеточный рак предстательной железы

Для цитирования: Иванов А.М., Скворцов И.Я., Делекторская В.В., Горбунова В.А. Мелкоклеточный рак предстательной железы: случай из клинической практики. Онкоурология 2019;15(1):131—6.

Small cell prostate cancer: a clinical case

A.M. Ivanov1, I.Ya. Skvortsov2, V.V. Delektorskaya2, V.A. Gorbunova2

MEDSIgroup, Clinical Hospital 2; 5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia;

2N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia

Small cell cancer of the prostate is extremely rare. No sound on the research recommendations for the treatment of patients with small cell cancer of the prostate. The article gives its own observation of the patient's small cell cancer of the prostate. A discussion of possible methods to treat such patients using own results and literature data.

Key words: small cell cancer, neuroendocrine tumor, small cell cancer of the prostate

For citation: Ivanov A.M., Skvortsov I.Ya., Delektorskaya V.V., Gorbunova V.A. Small cellprostate cancer: a clinical case. Onkourologiya = Cancer Urology 2019;15(1):131-6.

Мелкоклеточный рак является наиболее злокачественным низкодифференцированным подтипом в группе эпителиальных нейроэндокринных новообразований. Наиболее часто мелкоклеточный рак выявляется в легких. Внелегочные локализации опухоли составляют около 5 % случаев мелкоклеточного рака и могут вовлекать различные ткани [1]. Органы мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта относятся к самым частым внелегочным локализациям мелкоклеточного рака.

Предстательная железа (ПЖ) является наиболее частой внелегочной локализацией мелкоклеточного рака у мужчин. Мелкоклеточный рак ПЖ (МРПЖ), по данным литературы, составляет около 2 % всех случаев рака ПЖ (РПЖ) и около 10 % мелкоклеточного рака внелегочных локализаций [2, 3]. Первое наблюдение МРПЖ было описано в 1977 г. R.E. Wenk и соавт. [4]. Чаще в литературе встречаются описания

единичных случаев или небольших серий наблюдений больных МРПЖ 6.

Важно отметить, что МРПЖ может являться самостоятельным заболеванием или сочетаться с аденокар-циномой ПЖ. Развитие МРПЖ характеризуется бурным ростом, ранним метастазированием и плохим прогнозом. У большинства пациентов на момент постановки диагноза уже выявляются отдаленные метастазы. Клинические проявления МРПЖ неспецифичны и могут включать боль внизу живота, в промежности, затрудненное мочеиспускание, вплоть до полной задержки, гематурию и другие симптомы, характерные для опухолей ПЖ. Надо отметить, что у таких больных нет корреляции распространенности опухоли с уровнем простатического специфического антигена (ПСА), который остается низким в отличие от пациентов с аденокарциномой ПЖ. В то же время существуют специфические маркеры

нейроэндокринных опухолей, которые могут помочь в постановке диагноза и дальнейшем наблюдении за больными. В первую очередь к ним относятся хро-могранин А и нейронспецифическая енолаза, а также в меньшей степени серотонин. Мы настоятельно рекомендуем определять их уровень у всех больных с подозрением на нейроэндокринные опухоли, в частности на МРПЖ. К сожалению, несмотря на все успехи современной диагностики, подходы к лечению этой категории больных остаются весьма ограниченными. Их нельзя признать удовлетворительными, так как продолжительность жизни больных МРПЖ после установления диагноза составляет от 5 до 17,5 мес [8].

Окончательный диагноз должен основываться на результатах морфологического исследования, которое включает изучение гистологических особенностей опухоли и иммуногистохимический (ИГХ) анализ с использованием специфических белковых маркеров [9].

В связи с редкостью МРПЖ не существует общепринятых стандартов и рекомендаций по его лечению. Большинство авторов склоняются к использованию тех же подходов, которые рекомендованы для больных мелкоклеточным раком легкого. Чаще всего применяют комбинированную химиотерапию препаратами платины и этопозидом, лучевую терапию и хирургическое лечение на ранних стадиях. К сожалению, очень часто заболевание диагностируют на поздней стадии.

Приводим собственное наблюдение больного МРПЖ.

У пациента С., 1986 года рождения, в августе 2015 г. появились жалобы на ослабленное мочеиспускание, учащенные позывы к мочеиспусканию, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря. Урологом по месту жительства установлен диагноз: простатит; назначено и проведено консервативное лечение без эффекта. Вышеуказанные жалобы нарастали, самочувствие пациента ухудшалось. В октябре 2015 г. больной был экстренно госпитализирован в городскую клиническую больницу г. Москвы с клинической картиной острой задержки мочи. При обследовании по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов малого таза выявлена опухоль ПЖ: массивное кистозно-солидное образование гетерогенной структуры с четкими неровными контурами, субтотально инфильтрирующее ПЖ и семенные пузырьки, размером 8,9 х 5,2 х 5,1 см. Самостоятельное мочеиспускание консервативно восстановить не удалось. Больному 26.10.2015 была выполнена троакарная эпици-стостомия, 27.10.2015 — биопсия ПЖ.

При гистологическом исследовании биоптатов в ПЖ на фоне склероза и атрофии выявлены очаговые разрастания опухоли, состоящей из мономорфного вида клеток с гиперхромными ядрами с нежнодисперсным

хроматином. Отмечалась выраженная митотическая активность опухолевых клеток, в просвете сосудов — опухолевые эмболы. Дифференциальный диагноз проводили между недифференцированным раком и опухолью неэпителиальной природы.

В целях верификации диагноза проведено ИГХ-иссле-дование с использованием следующих антител: PLAP, a-fetoprotein, PSA, р63, AMACR, PanCK (AE1/3), EMA, LCA (CD45), CD56, chromagranin A, synaptophysin, Ki-67. В клетках опухоли отмечена слабо выраженная фокальная экспрессия хромогранина A и синаптофизина. Индекс пролиферативной активности опухолевых клеток Ki-67 составил 50 %. Специфическая иммунореактивность с остальными антителами в клетках опухоли не выявлена. На основании гистологической картины и клеточного иммунофенотипа поражение ПЖ расценили как опухоль с нейроэндокринной дифференцировкой и высоким потенциалом злокачественности.

В ноябре 2015 г. пациент обратился в НМИЦонкологии им. Н.Н. Блохина. При обращении предъявлял жалобы на тянущие боли в промежности, слабость, утомляемость. Карциноидный синдром отсутствовал.

При пересмотре гистологических препаратов биоп-татов ПЖ выявлено разрастание злокачественной опухоли из мелких клеток со слабо развитой цитоплазмой и овальными гиперхромными ядрами без ядрышек, с очагами некроза и фигурами митозов. Опухоль ПЖ была классифицирована как низкодифференцированный рак, наиболее вероятно, нейроэндокринный. При дополнительном ИГХ-исследовании выявлена слабая точечная (dot-like) экспрессия общего цитокератина (АЕ1/3) и ци-токератина 18, а также основных нейроэндокринных маркеров, включая CD56, хромогранин А и синаптофи-зин. Кроме того, клетки опухоли демонстрировали фокальную экспрессию рецепторов соматостатина 2А и 5 типов в виде неполной слабой мембранной иммуноре-активности. В клетках опухоли отсутствовала экспрессия TTF-1, CD99, CD45, CD20, S100, виментина. Индекс пролиферации Ki-67 (клон MIB-1) составлял не менее 50 % окрашенных ядер опухолевых клеток. С учетом результатов дополнительного ИГХ-исследова-ния установлен диагноз МРПЖ (рис. 1).

Проведены биохимическое исследование и анализ сывороточных маркеров нейроэндокринных опухолей: уровни серотонина 235 нг/мл (норма Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

динамика: увеличение опухолевого образования в малом тазу до 12,3 х 8,2 х 7,5 см, конгломераты лимфатических узлов по ходу общих подвздошных сосудов: слева 2,68 х 1,8, справа 4,2 х 2,45 (рис. 2). Отдаленные метастазы не выявлены.

Проведение хирургического лечения на данном этапе было признано нецелесообразным.

Больному рекомендовано проведение химиотерапии 2-й линии препаратом доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в 1-й день, каждый 21 день, терапии октреотидом в дозе 30мг 1 раз в 28 дней и продолжение АДТ.

С 22.03.2016 по 25.05.2016 больному было проведено 3 курса химиотерапии 2-й линии препаратом доцетаксел. По данным МРТотмечена отрицательная динамика в виде увеличения размера опухоли в ПЖ и конгломерата тазовых лимфатических узлов.

Пациенту рекомендована 3-я линия химиотерапии по схеме темозоломид в дозе 150 мг/м2 внутрь с 10-го по 14-й день, капецитабин в дозе 2000 мг/м2 внутрь с 1-го по 14-й день (цикл 21 день) на фоне продолжения АДТ и терапии аналогами соматостатина. С июня 2016 г. проведен 1 курс химиотерапии 3-й линии. Клинически отмечалась положительная динамика: уменьшение болей в поясничной области, улучшение общего состояния, снижение количества применяемых анальгетиков. Однако к концу 2-го курса 3-й линии химиотерапии вновь появились жалобы на слабость, отеки нижних конечностей, боли в поясничной области.

Рис. 3. Магнитно-резонансная томография органов малого таза, сагиттальный срез: массивное многокамерное кистозно-солидное образование гетерогенной структуры; отмечаются выраженная субтотальная инфильтрация ПЖ, семенных пузырьков, мезоректальной фасции и клетчатки таза со сдавлением мочеточников, увеличение опухолевого образования на 30 % при сравнении с исследованием от февраля 2016 г.

Fig. 3. Magnetic resonance imaging of pelvic organs, sagittal projection: massive multichamber cystic-solid growth with heterogenous structure; pronounced subtotal infiltration of the prostate, seminal vesicles, mesorectal fascia and pelvic tissue with compression of the ureters is observed; the tumor has grown 30 % compared to examination in February of 2016

По результатам контрольного обследования в августе 2016 г., после 3 курсов 3-й линии химиотерапии, у больного отмечено прогрессирование заболевания: увеличение первичного очага со сдавлением мочеточников и, как следствие, развитие хронической почечной недостаточности (рис. 3), появление метастазов в легких. Состояние больного соматически ухудшалось. Пациенту 18.08.2016 выполнена двусторонняя нефростомия для восстановления оттока мочи из почек. На фоне проводимого лечения наблюдалась положительная динамика: рост уровня гемоглобина, снижение уровней креатинина и мочевины, улучшение общего состояния больного.

С учетом нарастания болевого синдрома в области промежности, плохо купирующегося анальгетиками, и неэффективности химиотерапии было рекомендовано проведение курса паллиативной лучевой терапии на опухоль ПЖ. С 06.10.2016 по 11.11.2016 проведен курс лучевой терапии в режиме разовой очаговой дозы 2,5 Гр, суммарной очаговой дозы 45 Гр с положительным эффектом в виде купирования болевого синдрома.

При контрольном обследовании в декабре 2016 г. выявлено прогрессирование заболевания в виде роста первичного очага с прорастанием семенных пузырьков и мочевого пузыря, появления метастазов в костях таза. С 13.01.2017 по 24.01.2017 проведен курс паллиативной лучевой терапии на кости таза и поясничный отдел

позвоночника в режиме фракционирования 1 раз в день, 5раз в неделю, разовой очаговой дозы 5 Гр, суммарной очаговой дозы 25 Гр. Больной лечение перенес удовлетворительно. Достигнут положительный эффект в виде уменьшения болевого синдрома. Несмотря на проводимую гемостимулирующую терапию эритропоэтином и препаратами железа, у пациента сохранялась анемия III степени, что не позволяло возобновить системную химиотерапию. Несмотря на проводимую симптоматическую терапию, состояние больного ухудшалось.

Больной 04.04.2017умер от прогрессирования заболевания. Продолжительность жизни с момента появления клинических симптомов до смерти составила 21 мес.

У больного оказался МРПЖ, не чувствительный к стандартным схемам терапии мелкоклеточного рака легкого. Таким образом, не оправдались надежды на эффективность терапии, показанной для лечения мелкоклеточного рака легкого, и выявлена высокая агрессивность опухоли, не отвечавшей ни на одну линию химиотерапии. Продолжительность химиотерапевтического лечения составила 9мес (с декабря 2015 г. по август 2016 г.).

У большинства пациентов МРПЖ опухоль диагностируется на стадии метастатической болезни. Средняя продолжительность жизни больных МРПЖ составляет от 5 до 17,5 мес с момента установления диагноза [8]. Важным аспектом в выборе тактики лечения больных МРПЖ является ответ на вопрос, развивается ли опухоль de novo или в сочетании с адено-карциномой ПЖ.

Основным методом лечения такой категории больных является системная химиотерапия, часто в сочетании с лучевой терапией. До сих пор не существует общепринятых рекомендаций по лечению МРПЖ. Выбор тактики лечения зависит от клинической ситуации (первичное заболевание или проявившееся в ходе лечения) и гистологических особенностей (МРПЖ или очаговая нейроэндокринная дифференцировка РПЖ). Истинный МРПЖ составляет около 2 % всех случаев РПЖ и его следует лечить с использованием комбинации этопозида и препаратов платины, как мелкоклеточный рак легкого [1, 10].

Наиболее часто нейроэндокринная дифференци-ровка и развитие нейроэндокринных опухолей ПЖ наблюдаются в ходе лечения пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным РПЖ после лечения их с использованием АДТ. Данный феномен выявляется у 30—40 % пациентов с метастатическим кастраци-онно-резистентным РПЖ, включая 10—15 % больных истинным мелкоклеточным раком и около 25 % пациентов со смешанными опухолями, демонстрирующими фенотип аденокарциномы и мелкоклеточного рака [1]. В повседневной клинической практике заподозрить развитие нейроэндокринной дифференцировки

у больного, уже получавшего лечение по поводу аденокарциномы ПЖ, можно по несоответствию увеличения объема опухолевой массы и неменяющимся или незначительно меняющимся уровнем ПСА на фоне проводимой АДТ или химиотерапии. В такой ситуации рекомендованы проведение биопсии наиболее быстро растущих опухолевых очагов и определение в сыворотке крови нейроэндокринных маркеров (хромогранин А, нейронспецифическая енолаза, серотонин и т. д.).

Несмотря на относительно большую частоту, диагностика нейроэндокринных опухолей ПЖ остается сложной проблемой. Сывороточные нейроэндокрин-ные маркеры, такие как хромогранин А и нейронспе-цифическая энолаза, имеют низкую чувствительность. Циркулирующие опухолевые клетки, как было недавно показано, могут помочь в установке диагноза, но остаются пока исследовательским методом [11]. Биопсия пораженных опухолью органов на сегодняшний день является основным методом диагностики нейроэндокринных опухолей ПЖ.

В случае МРПЖ, подтвержденного биопсией, с одновременным присутствием андрогенных рецепторов (высокий уровень ПСА, наличие экспрессии андрогенных рецепторов по данным ИГХ-исследова-ния) карбоплатин и доцетаксел являются обоснованным выбором для лечения пациентов, которые способны перенести химиотерапию [12].

В случаях, когда нет зависимости от андрогенов (очень низкий уровень ПСА, отсутствие экспрессии андрогенных рецепторов по данным ИГХ-исследова-ния и первичная резистентность к АДТ), использование этопозида и препаратов платины является обоснованным выбором 1-й линии химиотерапии [1].

Для пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным РПЖ, у которых при биопсии выявлена высокодифференцированная аденокарцинома с фокусами нейроэндокринной дифференцировки, или для пациентов с промежуточным фенотипом без явных признаков мелкоклеточного рака могут быть использованы стандартные рекомендации [10], которые включают химиотерапию и/или ингибиторы андрогенов. Доцетаксел в сочетании с карбоплатином может применяться для пациентов, которые перенесут лечение, однако результаты клинических исследований не показали преимущества данной схемы над монотерапией доцетакселом [1].

В случаях с локализованным раком хирургическое лечение в объеме радикальной простатэктомии может существенно улучшить прогноз таких больных, особенно в сочетании с адъювантной химиотерапией.

К сожалению, прогноз для группы больных диссе-минированным МРПЖ остается неблагоприятным. Требуются дальнейшие исследования для определения механизмов развития заболевания и выработки на их основе эффективных подходов к лечению МРПЖ.

Читайте также:

Мелкоклеточный рак предстательной железы

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Урологія та андрологія

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Иванов А.М., Скворцов И.Я., Делекторская В.В., Горбунова В.А.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Иванов А.М., Скворцов И.Я., Делекторская В.В., Горбунова В.А.

Small cell prostate cancer: a clinical case