Масляная кислота от рака


Что такое короткоцепочечные жирные кислоты?

Короткоцепочечными жирными кислотами называют органические кислоты, длина углеводной цепи которых не превышает 6 атомов.

95% коротких жирных кислот в организме приходится на три соединения:

  • уксусную кислоту (часто называемую просто ацетатом);
  • пропионовую кислоту, или пропионат;
  • масляную кислоту, или бутират.


Основной объем этих веществ образуется в результате работы кишечной микрофлоры, ферментирующей клетчатку.

Короткоцепочечные жирные кислоты являются источником питательных веществ для клеток, высылающих полость кишечника.

Те молекулы, которые не были использованы клетками кишечника, вступают в углеводный и жировой обмен.

Пропионат в основном идет на производство глюкозы в печени, а бутират с ацетатом включаются в обмен других жирных кислот и холестерина.

Полезные свойства коротких жирных кислот

  1. Наиболее ярко выраженную противовоспалительную активность проявляется в ЖКТ человека бутират, который помогает уменьшить выраженность симптомов таких тяжелых заболеваний, как язвенный колит и болезнь Крона. В экспериментах было показано, что дополнительное поступление бутирата и ацетата помогает лечить хронические воспалительные заболеваний кишечника. И, наоборот, если количество короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике оказывается недостаточным, воспаление разгорается сильнее.
  2. Существуют данные о том, что масляная кислота, вырабатываемая микрофлорой, помогает предотвратить возникновение рака кишечника, а также способствует его лечению. Точный биологический механизм подобного воздействия бутирата на организм пока не выяснен, но то, что положительное влияние имеет место, продемонстрировано во многих научных изысканиях, проводимых и на животных, и с участием волонтеров.

Продукты, содержание большое количество короткоцепочечных жирных кислот, входят в рацион питания, показанный при диабете 2-го типа.

Связано это с тем, что эти соединения усиливают активность ферментов печени и мышечной ткани, которые необходимы для поддержания нормального уровня сахара в крови. Что в очередной раз подтверждает гипотезу о том, что дисбаланс кишечной микрофлоры является одной из предпосылок для развития диабета.

Любопытно, что масляная кислота, пропионат и ацетат воздействуют на уровень глюкозы в крови лишь у тех людей, кто болен диабетом, имеет предиабетическое состояние (резистентность к инсулину) и/или лишний вес. Уровень сахара в крови у здоровых индивидов с нормальным весом короткоцепочечные жирные кислоты никак не изменяют.

Пропионат, ацетат и бутират поддерживают здоровье сердца и сосудов при помощи двух механизмов.

  1. Данные соединения обладают противовоспалительной активностью, которая проявляет себя не только в кишечнике, но и в сердечно-сосудистой системе. А поскольку риск болезней сердца возрастает не столько при повышенном холестерине, сколько при наличии воспаления, антивоспалительное влияние короткоцепочечных жирных кислот оказывается весьма кстати.
  2. Масляная кислота и пропионат ингибируют работу 9 генов, которые включены в биосинтез холестерина в организме. И таким образом снижают уровень этого соединения. То есть короткие жирные кислоты ведут себя как статины, только без их вреда.

Бутират, пропионат и ацетат помогают худеть

Как увеличить поступление в организм масляной и других коротких жирных кислот?

Чем больше потребляет человек растительной клетчатки, тем больше в его кишечнике образуется короткоцепочечных жирных кислот. Однако не вся растительная пища одинакова эффективна. Полезнее всего те растительные продукты, которые содержат в себе следующие пребиотики:

  • инулин – содержится в цикории (в том числе в растворимом), чесноке, разных сортах лука, пшенице, ржи, спарже и артишоках;
  • фруктоолигосахариды – найдены в разнообразных фруктах и овощах (много их в бананах, луке, чесноке);
  • резистентный крахмал – присутствует в ячмене, рисе, бобовых, зеленых бананах, а также в обычном отварном картофеле, если его употреблять в пищу холодным;
  • пектин – этим соединением богаты яблоки, абрикосы, морковь, апельсины;
  • арабиноксилан – присутствует в хлебных злаках, главным образом, в отрубях пшеницы (вот только с этим продуктом надо быть очень острожным, так как одна из опасностей диеты Дюкана заключается как раз в том, что она требует употреблять в пищу много отрубей, что может быть чревато серьезными осложнениями);
  • гуаровая камедь – содержится в бобовых.

Масляная кислота также имеется в жирных молочных продуктах – в сыре, сливочном масле, сливках.

Надо ли принимать биодобавки?

В настоящий момент на рынке представлены в основном БАДы с солями масляной кислоты. Есть соли калия, натрия, магния, кальция.

Однако ни один из препаратов не может похвастаться высокой эффективностью. Дело в том, что бутират из БАДов всасывает в кровь уже в тонком кишечнике. То есть в толстую кишку он не проходит, а, следовательно, не может положительно влиять на микрофлору. И таким образом лишается большей части своих полезных свойств.

Поэтому более правильным является не прием добавок, а увеличение в рационе количества продуктов, богатых растительной клетчаткой, которую микрофлора кишечника может превратить в короткоцепочечные жирные кислоты самостоятельно.

Выводы

Короткоцепочечные жирные кислоты – масляная (бутират), пропионовая (пропионат), уксусная (ацетат) – обладают положительным воздействием на здоровье человека.

Эти соединения помогают нормализовать микрофлору кишечника, устраняют хроническое воспаление, помогают похудеть и предотвратить развитие атеросклероза и рака.

Оптимальный способ увеличения потребления коротких жирных кислот – это насыщение своего рациона растительной клетчаткой, а не прием биодобавок.


Масляная кислота — одна из причин симбиоза между бактериями и человеком. Наше сосуществование приносит пользу обеим сторонам.

Бактерии в кишечнике помогают переваривать растительные волокна и превращать их в органические элементы, например, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), польза которых доказана в ряде исследований.

К таким кислотам относится и масляная, которая питает клетки слизистой кишечника и защищает пищеварительный тракт от некоторых заболеваний. В этой группе кислот также выделяются ацетат и пропионат, но об их пользе для кишечника данных не так много, как для бутирата.

Что такое масляная кислота и откуда она берётся?

Интерес к микробиоте кишечника растет, но найти доступную и проверенную информацию все ещё нелегко. Это относится и к масляной кислоте. Начнем с того, что такое микробиота и короткоцепочечные жирные кислоты, а потом перейдём к бутирату.



Микробиота. Что это за орган и зачем он нам

Микробиота отвечает за производство, контроль и расщепление молекул, которые улучшают показатели нашего здоровья. Например, бактерии нашего кишечника производят жирные кислоты, витамины и аминокислоты. А они, в свою очередь, положительно влияют на наш организм: укрепляют иммунитет, поддерживают функции слизистой.

Бактерии нашего кишечника производят жирные кислоты, витамины и аминокислоты.

Одна из функций микробиоты — расщепление пищевых волокон, так как организм человека не способен перерабатывать сложные углеводы. Этот процесс называется ферментацией.

Ферментация способствует образованию метаболитов, в том числе бутирата — органического соединения из группы короткоцепочечных жирных кислот. Это важный источник энергии для организма, который обеспечивает порядка 5–15 % ежедневной нормы калорий.

Согласно статистике, существует взаимосвязь между нарушением метаболизма масляной кислоты и повреждениями слизистой оболочки кишечника. Это наблюдается у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, такими как язвенный колит и болезнь Крона.

Как масляная кислота влияет на наше здоровье?

Бутират положительно влияет на многие процессы в организме. Он помогает полноценно функционировать некоторым генам, которые отвечают за воспалительные процессы и иммунные реакции.

Масляная кислота — основной источник питания для клеток кишечника колоноцитов.

Масляная кислота обеспечивает до 90% энергии колоноцитов и помогает выполнять их главную функцию — поддерживать целостность стенок кишечника.

Лабораторные исследования на мышах показали, что недостаток бутирата вызывает разрушение колоноцитов. Тем не менее, процесс можно остановить, если увеличить производство масляной кислоты.

Она подавляет работу слишком активных иммунных клеток, которые повышают риск воспаления. Уменьшение воспалительных процессов в кишечнике способствует образованию благоприятной среды для микробиоты и предотвращает развитие рака прямой кишки.

Бутират выполняет противовоспалительную функцию и снижает риск развития раковых клеток.

Эта короткоцепочечная жирная кислота стимулирует рост ворсинок на поверхности стенок желудочно-кишечного тракта, а также производство муцина — гелеобразного вещества, которое покрывает стенки кишечника.

Исследования показывают, что масляная кислота помогает прямой кишке впитывать электролиты, которые необходимы для правильной работы клеток и которые снижают вероятность некоторых типов диареи.


Она также регулирует перистальтику прямой кишки — естественную подвижность желудочно-кишечного тракта, которая помогает проталкивать пищу и усиливает кровоток в кишечнике.

Так масляная кислота помогает сохранить целостность стенок кишечника (защиту эпителия), которая не позволяет бактериям и токсинам проникать в кровоток из кишечника.

Как увеличить производство масляной кислоты в микробиоте?

В интернете много сомнительных советов о том, как увеличить концентрацию масляной кислоты в кишечнике. Например, употреблять больше сливочного масла или принимать добавки, которые содержат бутират.

Однако, прямое употребление масляной кислоты не всегда приносит желаемый эффект — желудок может впитать бутират и он не дойдет до толстого кишечника, чтобы дать питание клеткам.

Самый простой способ повысить уровень масляной кислоты — накормить бактерии, которые ее производят. Такие микроорганизмы питаются пребиотиками — определенными типами клетчатки, которые проходят через организм непереваренными и питают микробиоту.

Разнообразная диета, богатая пребиотическими продуктами способна увеличить уровень масляной кислоты.

К таким продуктам относятся овощи, бобовые, фрукты и цельные злаки, которые не всегда нам по вкусу, но необходимы для производства масляной кислоты.

Кишечные бактерии переваривают твёрдые растительные волокна и превращают их в органические соединения, среди которых и короткоцепоченые жирные кислоты (SCFAs).



Как занятия спортом улучшают микробиоту

В результате концентрация короткоцепочечных жирных кислот снизилась по сравнению с высокоуглеводной диетой (399 грамм углеводов в день). Это позволило сделать вывод о том, что при сокращении употребления углеводов концентрация бутирата также уменьшается.

Результатом этого исследования стало также подтверждение теории о том, что между концентрацией масляной кислоты и количеством некоторых представителей бактерий отдела Firmicutes, таких как Roseburia и E. rectale, существует прямая связь. Их количество снижается при уменьшении в рационе клетчатки.

Высокопротеиновые, низкоуглеводные диеты, как и диеты с высоким содержанием жира могут нарушить процесс производства масляной кислоты.

Замена сложных углеводов и клетчатки исключительно белковыми продуктами животного происхождения или жирами может негативно сказаться на благополучии организма и работе бактерий.

Лучший способ поддерживать баланс масляной кислоты — придерживаться рациона с высоким содержанием клетчатки. Это стимулирует определенные бактерии кишечника на производство бутирата в достаточном для организма количестве. Важно учитывать, что микробиота каждого человека уникальна, и для разных бактерий могут требоваться разные пребиотики.

Тест микробиоты Атлас анализирует уровень бактерий-производителей бутирата и оценивает способность микробиоты синтезировать масляную кислоту. Затем мы составляем список продуктов, которые содержат те типы пребиотиков, которые любят эти бактерии.


Бактерии отдела Firmicutes занимают особое место в производстве масляной кислоты. Если вы прошли Тест микробиоты, в личном кабинете представлены все данные по видам бактерий и масляной кислоте в разделе Питание.

Если вы сдали тест микробиоты в других компаниях, скорее всего, в личном кабинете вы найдете информацию о таких бактериях-производителях масляной кислоты, как Anaerostipes, Faecalibacterium, Roseburia, Eubacterium и Butyrivibrio.

Коротко о масляной кислоте

  • Масляная кислота — короткоцепочечная жирная кислота, которую производят бактерии в микробиоте.
  • Образуется в результате ферментации пищевых волокон бактериями.
  • Важный источник питания клеток слизистой оболочки кишечника.
  • Способствует предотвращению воспалительных процессов в желудочно-кишечном тракте.
  • Стимулирует рост ворсинок и производство муцина.
  • Высокобелковые, низкоуглеводные диеты и диеты с низким содержанием жира оказывают негативное воздействие на ее уровень.


На этой странице находиться только текст статьи. Полная статья с картинками и таблицами находится здесь.

Лечение заболеваний кишечника масляной кислотой

Введение
В ходе ферментации пищевых углеводородов бактериями толстой кишки вырабатываются короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), из которых ключевой является масляная кислота или бутират [1]. Это соединение оказывает широкий спектр воздействия на эпителий толстой кишки, являясь основным энергетическим субстратом для эпителиоцитов [2]. Кроме того, в последние годы было подробно изучено его действие и при различных патологических процессах, таких как неспецифическое воспаление, канцерогенез и окислительный стресс, а специально разработанные лекарственные препараты масляной кислоты стали успешно применяться как в научных исследованиях, так и в клинической практике.

Начало разработки препаратов масляной кислоты положили эпидемиологические исследования, в которых было изучено благоприятное влияние приема пищевых волокон – источника масляной кислоты – на частоту возникновения колоректального рака [3–4], воспалительных заболеваний толстой кишки [5–6] и колита отключенной кишки [7]. Поскольку современная западная диета содержит относительно небольшую долю пищевых волокон, с 1990­х гг были предприняты попытки терапевтического применения как пищевых волокон, так и самой масляной кислоты [8]. Для лечения заболеваний кишечника масляная кислота первоначально вводилась ректально, так как при пероральном употреблении она быстро разлагалась и всасывалась в желудке. Кроме того, местное применение препарата ограничивали его специфический запах, а также невозможность доставить вещество в более проксимальные отделы толстой кишки. В связи с этим, в 1999 г был разработан препарат в форме таблеток, содержащих бутират натрия в полимерной оболочке, обеспечивающей рН­зависимое высвобождение молекулы активного вещества. В попытке увеличить выделение лекарственного вещества в дистальных отделах толстой кишки, где масляная кислота оказывает максимальный эффект, компанией Cosmo в 2009 г был разработан препарат Закол (Zacol), содержащий масляную кислоту в форме бутирата кальция и пребиотик инулин [5], а в 2011 году Закол появился на отечественном фармацевтическом рынке под торговым названием Закофальк.
В таблетках Закофальк реализована полимерная мультиматриксная система (NMX) [108], использующая липофильные и гидрофильные вспомогательные вещества, заключенные в оболочку с рН­зависимым высвобождением. После распада этой оболочки в терминальном отделе подвздошной кишки жидкость, содержащаяся в просвете кишки, взаимодействует с таблеткой, приводя к набуханию ядра и образованию вязкой внешней гелеобразной массы. По мере продвижения таблетки по толстой кишке эта вязкая масса постепенно отделяется от ядра таблетки, доставляя масляную кислоту к слизистой оболочке. Липофильные компоненты замедляют проникновение воды к ядру клетки, тем самым пролонгируя действие препарата. Эффективное распределение препаратов, заключенных в NMX – оболочку, подтверждается результатами сцинтиграфии, по данным которой радиоактивная метка (152Sm2O3) через 7,5 ч после приема препарата обнаруживалась во всех отделах толстой кишки [109]. Пролонгированное действие лекарственных средств в такой оболочке позволяет назначать таблетки один или два раза в день, а не многократно.

Таблетка Закофальк содержит 250 мг масляной кислоты (в виде кальциевой соли), а также 250 мг инулина – природного неперевариваемого пищевого волокна, являющегося пребиотиком, стимулирующим рост нормофлоры, а также источником эндогенной масляной кислоты, выделяющейся при ферментировании инулина бактериями.
В данной статье будут представлены патогенетические обоснованные подходы к терапии органических и функциональных заболеваниях кишечника, а также результаты клинических испытаний этого перспективного лекарственного средства.
Полипоз толстой кишки и профилактика колоректального рака
Влияние масляной кислоты на патогенез опухолевого роста
Опухолевых клетки, по сравнению со здоровой слизистой оболочкой толстой кишки, имеют сниженное количество переносчиков масляной кислоты (MCT1 и SMCT1) [22] и рецепторов к этому соединению (GPR43) [23]. Это наблюдение заставило многих исследователей изучить влияние масляной кислоты на клеточные линии раковых опухолей. Масляная кислота, как было продемонстрировано in vitro, вызывает подавление пролиферации [24], запускает апоптоз [25] и повышает степень дифференцировки опухолевых клеток [26]. В то же время бутират является мощным стимулятором физиологичной пролиферации в базальных криптах слизистой оболочки толстой кишки [27] и препятствует распространению зоны пролиферации в сторону поверхности крипт, обнаруживаемому при тенденции к злокачественному росту.[28] Бутират также снижает число и размер аберрантных крипт­фокусов (микроаденом), являющихся наиболее рано выявляемыми очагами кишечной неоплазии [29].

Нормальная слизистая оболочка толстой кишки экспрессирует GPR109A – рецептор к никотиновой кислоте, сцепленный с G­белками, обладающий сродством к бутирату[37] и ответственный за инициацию апоптоза. Экспрессия этого рецептора в раковых опухолях подавляется за счет метилирования ДНК. Масляная кислота, как было продемонстрировано в ходе исследования [38], предотвращает метилирование ДНК и тем самым увеличивает экспрессию GPR109A, что запускает клеточно­специфичный апоптоз.
Кроме того, бутират угнетает активность Нейропилина­1 (NRP­1) [34] – основного регулятора ангиогенеза и апоптоза раковых клеток, усиливающего миграцию опухолевых клеток под действием эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF). При этом, как было продемонстрировано in vitro, апоптоз под действием бутирата осуществляется не за счет прямого повреждения клеток, а путем повышения экспрессии инициирующего апоптоз белка BAK (Bcl­2) [35] и угнетения активности BclxL [36]– молекулы, экспрессированной на поверхности митохондрий и обладающей антиапоптотической активностью. Наконец, бутират также усиливает транскрипцию генов глутатион­S­трансферазы – фермента, повышающего устойчивость клеток к генотоксичным канцерогенам, таким как Н2О2 и 4­гидроксиноненал (HNE) [40–41].

Эпидемиологические исследования
Клинические исследования терапевтического применения масляной кислоты с целью профилактики колоректального рака при полипозе толстой кишки на сегодняшний момент не проводились. Однако многочисленные эпидемиологические исследования пищевых волокон – предшественников бутирата – продемонстрировали их благоприятное влияние на риск злокачественных новообразований толстой кишки. Так при анализе пациентов с колоректальным раком в Испании за 1995–2000 гг. была выявлена обратная зависимость смертности, обусловленной этим заболеванием, от уровня потребления пищевых волокон [105]. Аналогичная закономерность наблюдалась и для японской популяции [106]. Малое потребление фруктов, овощей и других источников пищевых волокон по результатам исследовании 500 000 американцев также было признано значимым фактором риска рака толстой кишки. Мета­анализ публикаций, посвященных факторам риска рака толстой кишки, опубликованных к 2006 г, продемонстрировал благоприятное профилактическое воздействие пищевых волокон [107].
Воспалительные заболевания толстой кишки
Противовоспалительное действие масляной кислоты
Подавление воспаления под действием масляной кислоты происходит в первую очередь за счет снижения активности гистоновой ацетилазы, что сопровождается ингибированием активации ядерного фактора NF­?В в клетках слизистой оболочки кишки. Ядерный фактор кВ (NF­?В) в отсутствии воспаления связан с ингибирующим белком (I?В) и присутствует в цитоплазме в неактивной форме. Воспаление приводит к распаду его комплекса с I?В и перемещению свободного ядерного фактора в ядро, где он активирует экспрессию генов, ответственных за синтез различных белков иммунного ответа: ИЛ­1b, ФНО­?, ИЛ­2, ИЛ­6, ИЛ­8, ИЛ­12, индуцибельной NO­синтазы (iNOS), циклооксигеназы­2 (ЦОГ­2), молекулы межклеточной адгезии­1 (ICAM­1), молекулы адгезии сосудистого эндотелия (VCAM­1), Т­клеточного рецептора­? и молекулы MHC II класса. Нарушение активности NF­?В лежит в основе воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит и болезнь Крона [44–45].
Другие механизмы действия бутирата связаны с усилением экспрессии ?­рецепторов, активируемых пролифератом пероксисом (PPAR?) [48], а также c ингибированием продукции интерферона­? [49]. Экспрессия белка PPAR? у больных язвенным колитом в стадии ремиссии оказывается на 60% ниже, чем у здоровых лиц из контрольной группы [50], а сам белок является естественным модулятором воспаления, подавляющим выработку С­реактивного белка и оксида азота [51]. Масляная кислота также способна воздействовать на иммунные клетки при помощи специфических сцепленных с G­белками рецепторов к КЦЖК: GPR41 (или FFA3) и GPR43 (или FFA2), экспрессируемых различными иммунными клетками, в том числе полиморфоядерными, что указывает на участие бутирата в регуляции активации лейкоцитов [52].

Клинические испытания масляной кислоты при воспалительных заболеваниях кишечника
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) – язвенный колит и болезнь Крона – являются тяжелыми патологиями, нередко приводящими к инвалидизации и хирургическому удалению толстой кишки. Все пациенты, страдающие ВЗК, вынуждены получать постоянную терапию противовоспалительными препаратами, многие из которых (в первую очередь, глюкокортикостероиды) обладают выраженными побочными эффектами. В попытках расширить терапевтический арсенал для профилактики обострений ВЗК многие исследователи применяли препараты масляной кислоты.

В 2003 г Vernia с соавт. опубликовали результаты двойного слепого плацебо­контролируемого мультицентрового испытания [87], в ходе которого 51 пациент с дистальной формой язвенного колита, резистентной к местной терапии 5­аминосалицилатами/гидрокортизоном случайным образом получали местный препарат 5­АСК в дозе 2 г, а также 80 ммоль/л бутирата натрия дважды в день, либо эту же дозу 5–АСК с плацебо в течение 6 недель. Группе пациентов, получавших комбинированную терапию соответствовала большая частота клинической ремиссии (6 из 24 против 1 из 27), более интенсивное снижение частоты стула, меньшая частота возникновения недержания.

Позднее Scheppach с соавт. успешно применили клизмы с масляной кислотой (100 мМ/л) у больных дистальными формами язвенного колита в стадии обострения[88]. На фоне лечения отмечалось существенное уменьшение частоты стула, выделения крови и снижение показателей эндоскопической активности. При более длительном применении – в течение 6 недель – масляная кислота при язвенном проктите, оказывалась сопоставимой по эффективности с микроклизмами с аминосалицилатами и даже глюкокортикостероидами [89]. Эти результаты позднее были неоднократно воспроизведены у пациентов с проктитом и проктосигмоидитом умеренной или выраженной активности [88–92].
Разработка новых средств доставки лекарственных средств в толстую кишку, сделала возможным применение пероральных препаратов масляной кислоты для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Испытание первого такого препарата, выпущенного под маркой Закол, было проведено на базе 19 гастроэнтерологических отделений в Италии и включило 216 пациентов с неустойчивой ремиссией на фоне стандартной противорецидивной терапии при помощи перорального месалазина в дозе 2,4 г [93]. У пациентов, получавших дополнительно по три таблетки, содержавших 300 г бутирата и 250 мг инулина, отмечалось значительное снижение клинической и эндоскопической активности язвенного колита. Применение 4 г масляной кислоты в форме пероральных таблеток у пациентов с легкими и средне­тяжелыми обострениями болезни Крона на фоне стандартной противорецидивной терапии позволило добиться клинической ремиссии у 53% [94]. Прием препарата сопровождался значительным снижением эндоскопической и гистологической активности, уменьшения уровня лейкоцитов, СОЭ, а также содержания NF?B и ИЛ­1 ? в слизистой оболочке илеоцекальной зоны.
Диарея различного генеза
Влияние масляной кислоты на трансэпителиальный транспорт ионов и барьерные механизмы толстой кишки
Переносчики масляной кислоты преимущественно осуществляется за счет активного транспорта кислоты при помощи белка MCT1, сцепленного с трансмембранным Н+­градиентом [15], а также SLC5A8, зависящего от Na+­градиента [16]. Эта взаимосвязь абсорбции жирных кислот с транспортом ионов объясняет тот факт, что масляная кислота оказывает существенное влияние на всасывание NaCl и на баланс электролитов в целом, что было неоднократно подтверждено in vitro и in vivo [17].
Масляная кислота является мощным ингибитором транспорта NaCl через эпителиальный барьер и, кроме того, оказывает антисекреторное действие за счет подавления секреции ионов хлора в просвет кишки. Бутират успешно подавляет секрецию ионов хлора, вызываемую простагландином Е2, токсином холеры и фосфохолином. Этот эффект опосредуется снижением продукции внутриклеточного цАМФ, достигающимся за счет изменения экспрессии и активности аделинатциклазы [18]. Кроме того, масляная кислота способна увеличивать активность бутират/Cl–­обменника [20], а также регулировать правильный фолдинг (сворачивание в третичную структуру) Cl–/HCO3 белка­переносчика SLC26A3[21], мутация которого является причиной редкого генетического заболевания – врожденной хлоридной диареи.
Кроме того, масляная кислота благоприятно влияет и на неспецифические барьерные свойства кишечной стенки. Бутират усиливает экспрессию гена MUC2 [54], вызывающего увеличение продукции муцина – основного компонента слизи, дефицит которой выявляется при язвенном колите [55]. Повышение экспрессии гена MUC2 и продукции слизи под действием бутирата было подтверждено на примере клеточной линии колоноцитов (LS174T) [56–57], а также в изолированной перфузируемой кишке крысы [58]. В ходе еще одного эксперимента на крысах была продемонстрирована корреляция толщины слоя слизи с концентрацией КЦЖК в слепой кишке и в стуле [55].

Другим важным компонентом слизи, отвечающим за ее вязко­эластичные свойства, являются муцин­ассоциированными пептиды – факторы трилистника (TTF), – секретируемые бокаловидными клетками кишечника [59] и подавляющие миграцию воспалительных клеток в слизистую оболочку[60]. Масляная кислота значительно усиливает экспрессию этого фактора, что было продемонстрировано в эксперименте, в ходе которого крысам в кишку вводилась тринитробензолсульфоновая кислота – токсичное соединение, вызывающее явления колита и существенное угнетение синтеза TTF. Ректальное введение бутирата приводило к нормализации экспрессии фактора и увеличивало слой слизи [61].
Другим составляющим защитного барьера толстой кишки, является трансглутаминаза, необходимая для физиологичной регенерации слизистой оболочки. Активность этого фермента снижается на фоне тяжелого воспаления при язвенном колите [64]. Как было показано на модели химически индуцированного колита у крыс, масляная кислота при местном применении нормализует уровень трасглутаминазы [65]. Белки теплового шока (HSP). Кроме того, бутират ускоряет экспрессию белков теплового шока HSP–70 и HSP–25 [72], оказывающих противовоспалительное действие и подавляющих выработку модуляторов воспаления.
Наконец, масляная кислота усиливает экспрессию кателицидина (LL–37) и дефенсинов – антибактериальных белков, препятствующих прикреплению и инвазии бактерий через слизистую оболочку желудочно­кишечного тракта [66] [67]. Молекулярный механизм этого действия, вероятно, связан с усилением ацетилирования гистонов и сигнальным путем, включающим митогенактивируемую протеинкиназу [68–69].

Читайте также: