Лимфома не-ходжкина в полости рта

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) — это группа системных злокачественных опухолей из клеток лимфоидной ткани, возникающих вне костного мозга. В норме эти клетки обеспечивают иммунную защиту организма и представлены:

В-лимфоцитами, которые синтезируют антитела и обеспечивают гуморальный иммунитет;

Т-лимфоцитами, которые отвечают за клеточный иммунитет, непосредственно взаимодействуя с инородными телами (вирусами и бактериями).


Содержание:

Все клетки иммунной системы образуются в костном мозге. Часть незрелых клеток, предшественники лимфоцитов, поступает в тимус, где они созревают и преобразуются в Т-лимфоциты (тимусзависимые лимфоциты). Другая часть лимфоцитов заканчивает свое созревание в селезёнке и лимфатических узлах (В-лимфоциты, bursa-зависимые). На пути возможного попадания в организм чужеродных агентов находятся периферические лимфоидные органы, выполняющие барьерную функцию: миндалины и другие скопления лимфоидной ткани глоточного кольца, лимфоидные узелки в слизистой оболочке органов пищеварения, дыхания и мочевыводящих путей.

Неходжкинская лимфома может развиться из любого типа лимфоцитов на любом этапе их созревания, что и обуславливает разнообразие клеточного строения, особенности течения и клинической картины опухоли. В соответствии с морфологическим (клеточным) строением выделяют: В-клеточные и Т/NK- клеточные лимфомы со своими подвидами. Каждая лимфома имеет свой уникальный набор антигенов (иммунофенотип). Определение иммунофенотипа широко используется для диагностики конкретного типа НХЛ.

В зависимости от течения неходжкинские лимфомы делятся на:

  • индолентные лимфомы. Характеризуются медленным, благоприятным течением, длительно не требующие специфического лечения.
  • агрессивные лимфомы. Характеризуются быстрым прогрессированием опухоли, с выраженной клинической картиной, требуют немедленного лечения.

Причины и механизм развития неходжкинских лимфом

Причины развития большинства лимфом остаются неизвестными. Выделяют ряд этиологических факторов, общих для всех опухолей, которые могут способствовать возникновению НХЛ:

  • Ионизирующая радиация.
  • Химические вещества, обладающие канцерогенными свойствами.
  • Неблагоприятные факторы внешней среды.


Доказана вирусная природа некоторых форм лимфом, в частности, лимфомы Беркитта (вирус Эпштейн-Барр), некоторых Т-клеточных лимфом (ретровирус HTLV-1).

Приблизительно 90 % случаев MALT-лимфом желудка (экстронодальная В-клеточная лимфома) связывают с инфицированием H. pylori.

Риск развития лимфом повышен при иммунодефицитных состояниях различной природы (ВИЧ-инфекция, аутоиммунные и наследственные заболевания и др.).

Иммунная клетка под воздействием причинных факторов останавливается на каком-либо этапе созревания, преобразуется в злокачественную и начинает бесконтрольно делиться, что ведет к возникновению опухоли. Неходжкинские лимфомы начинаются с одиночного опухолевого очага, который чаще всего локализуется в каком-либо лимфатическом узле (нодальное поражение), реже в других органах и тканях (экстранодальное поражение).

С течением времени происходит гематогенное (с кровотоком) или лимфогенное (с током лимфы) распространение опухоли с вовлечением в процесс костного мозга и центральной нервной системы.

Симптомы неходжкинских лимфом

Клинические проявления НХЛ будут зависеть от степени зрелости клеток, из которых построена опухоль, а также от места возникновения, опухолевой массы и стадии процесса.

Опухоли, построенные из зрелых клеток, имеют менее выраженную симптоматику, чем опухоли из незрелых форм клеток.

Проявления общих симптомов, связанных с биологической активностью опухоли, при НХЛ вариабельны. К ним относят:

  • сильная потливость, так называемые проливные поты, в ночное время;
  • резкое снижение веса в течение полугода;
  • необъяснимые подъемы температуры тела;
  • необъяснимый кожный зуд;
  • слабость, быстрая утомляемость.

Почти половина лимфом возникает в лимфатических узлах. Пораженные лимфоузлы увеличиваются в размерах, при прощупывании плотные, безболезненные, не спаяны с окружающими тканями, часто сливаются в конгломераты.

Клиника лимфомы глоточного кольца характеризуется заложенностью носа, нарушением дыхания, ощущением инородного тела при глотании. Отмечается увеличение миндалин, возможно свисание бугристой, синюшного цвета опухоли из носоглотки. Возможно вовлечение в процесс слюнных желез, прорастание опухоли в полость носа, пазухи, основание черепа и орбиту со сдавлением зрительных и других черепно-мозговых нервов и развитием очаговой симптоматики. Часто обнаруживается увеличение шейных и подчелюстных лимфатических узлов.

Лимфомы, возникающие во внутригрудных лимфатических узлах и тимусе, вначале протекают бессимптомно. По мере прогрессирования процесса возникают симптом, обусловленные сдавлением и прорастанием органов и структур средостения:

  • синдром верхней полой вены (одутловатость лица, синюшность кожных покровов лица и шеи, набухание вен лица и шеи);
  • нарушение глотания;
  • осиплость или потеря голоса;
  • кардиальный синдром (боли в области сердца);
  • респираторный синдром (одышка, сухой навязчивый кашель, боль в грудной клетке)

НХЛ, развивающиеся в брюшной полости (в аппендиксе, восходящей кишке, мезентериальных или других регионарных лимфатических узлах), также характеризуется бессимптомным началом болезни. Рост опухоли приводит к появлению от неинтенсивных болей в животе и диспептического синдрома (тошнота, вздутие, ощущение тяжести), до симптомов острого живота (сильные боли, напряжение брюшной стенки, рвота) и кишечной непроходимости (задержка стула и отхождения газов, рвота).

Лимфома с поражением кожи проявляется в виде папул, узелков, бляшек с шелушением, может наблюдаться зуд и изъязвления. Элементы сыпи могут быть различного цвета — от ярко-розовых до багровых. Характерно увеличение лимфатических узлов.

Поражение ЦНС может встречаться при любом типе лимфомы. Характерными будут такие симптомы как головная боль, нарушения слуха и зрения, парезы и параличи.

Вовлечение в процесс костного мозга будет сопровождаться нарушением нормального кроветворения, и проявляться панцитопенией (снижением количества всех клеток крови).

При органном поражении НХЛ симптоматика будет складываться из признаков, характерных злокачественному новообразованию соответствующего органа.

Стадии неходжкинских лимфом

Клиническая стадия лимфом определяется на основании проведенного комплекса диагностических исследований перед назначением лечения.

Стадия I Поражение одной лимфатической зоны или лимфатической структуры (I).
Поражение одной лимфатической зоны или лимфатической структуры с вовлечением прилежащих тканей (IE).
Локализованное поражение одного экстралимфатического органа (IE).
Стадия II Поражение двух и более лимфатических зон по одну сторону диафрагмы (II).
Поражение двух и более лимфатических зон по одну сторону диафрагмы с вовлечением прилежащих тканей (IIE).
Локализованное поражение одного экстралимфатического органа и его регионарных лимфатических узлов с или без поражения других лимфатических зон по ту же сторону диафрагмы (IIE).
Стадия III Поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы (III), которое может сочетаться с локализованным поражением одного экстралимфатического органа или ткани (IIIE), или с поражением селезенки (IIIS), или с поражением того и другого (IIIE + S).
Стадия IV Диссеминированное (многофокусное) поражение одного или нескольких экстралимфатических органов с или без поражения лимфатических узлов. Изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением отдаленных (не региональных) лимфатических узлов.

Каждая стадия подразделяется на подстадии в зависимости от наличия общих симптомов:

Подстадия А характеризуется отсутствием общих симптомов, подстадия В их наличием.

Также для 1-3 стадии могут быть характерны:

  • Е – локализованное экстранодальное поражение.
  • S – поражение селезенки.

Диагностика неходжкинских лимфом

Диагностика НХЛ включает в себя проведение ряда лабораторных и инструментальных методов исследования. Однако первичным является осмотр пациента со сбором жалоб, оценкой его общего состояния, уточнением наследственного анамнезаи наличия у него хронических или других опухолевых заболеваний. Проводится прощупывание всех групп периферических лимфатических узлов и оценка их размеров, эластичности, подвижности, наличия болезненности, а также пальпаторное исследование печени и селезенки. Оценивается состояние небных миндалин и носоглотки.

Назначается ряд лабораторных методов исследования:

  • общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количества тромбоцитов;
  • биохимический анализ крови с оценкой функции печени (билирубин, общий белок, альбумин) и почек (мочевина, креатинин), определением уровня электролитов (K, Na, Ca), уровня лактатдегидрогеназы, мочевой кислоты;
  • коагулограмма;
  • измерение диуреза и общий анализ мочи;
  • определение маркеров вирусных инфекций: вирус Эпштейна — Барра, ВИЧ, гепатиты;
  • определение сывороточных иммуноглобулинов.

Выполняются инструментальные методы диагностики:

  • УЗИ лимфатических узлов, органов брюшной полости и малого таза.
  • Рентгенография органов грудной клетки. Позволяет установить увеличение тимуса, лимфатических узлов средостения, выявить очаги в легких.
  • КТ для оценки состояния органов грудной, брюшной полости и органов малого таза, шеи.
  • МРТ при симптомах поражения ЦНС и спинного мозга.
  • Остеостинциграфия и рентгенография костей при наличии костных болей.
  • Эндоскопическое исследование желудка с биопсией и определением инфицирования Helicobacter рylori.

Во всех случаях для верификации диагноза обязательным является проведение биопсии опухолевых тканей для гистологического исследования и определения иммунофенотипа опухоли.

Для определения вовлечения в опухолевый процесс костного мозга проводится биопсия костного мозга и миелограмма.

Лечение неходжкинских лимфом

Определение тактики лечения основывается на уточнении специфического типа лимфомы, стадии опухоли и ее локализации.

Основным методом лечения НХЛ является химиотерапия, применяемая в виде комбинации различных цитостатических препаратов. Лечение проводится короткими курсами с интервалом 2 — 3 недели. Для определения чувствительности опухоли к определенному курсу химиотерапии проводится не менее двух циклов лечения. При отсутствии лечебного эффекта обоснован переход на другой режим лечения. При лимфомах, не отвечающих на стандартную тактику лечения, возможно проведение высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией костного мозга.

В комбинации с химиотерапией возможно проведение лучевой терапии.

Оперативное лечение применятся редко и показано только при одиночных опухолях желудочно-кишечного тракта.

Возможно применение препаратов направленного действия — антител против антигенов опухолевых клеток — таргерная терапия. Доказана их высокая эффективность в клинических испытаниях и практическом применении.

В слюнных железах (СЖ) встречаются первичные лимфомы и выявляются поражения СЖ при генерализации системного заболевания. Как и в других органах, первичные лимфомы СЖ могут развиваться в лимфатических узлах или ткани железы, инфильтрируя ее паренхиму. По данным литературы, лимфомы составляют 2-5% всех опухолей слюнных желез и в 10% случаев сочетаются с сиалоаденитами, миоэпителиальными сиалоаденитами или синдромом Шегрена.

Возраст больных 60-70 лет, преобладают женщины. 70-80% поражений локализуются в околоушной слюнной железе около 20% — в поднижнечелюстной СЖ и менее 10% — в подъязычной и малых СЖ. Ходжкинские лимфомы встречаются как исключение. В нашем материале злокачественные лимфомы среди всех злокачественных опухолей слюнных желез составили 0,6%. Мы учитывали только пациентов с первичными локализованными лимфомами в СЖ.

Лимфома Ходжкина

Лимфому Ходжкина (лимфогранулематоз) мы наблюдали у 1 больного 56 лет в правой околоушной СЖ (рис. 7.84). Одиночный узел, плотный, смещаемый, не спаянный с кожей, располагался впереди ушной раковины, без признаков паралича мимических мышц, существовал в течение 6 месяцев, доставляя только косметический дискомфорт больному. Цитологическое исследование пунктата опухоли не выявило клеток Березовского—Штернберга.



Рис. 7.84. Лимфогранулематоз правой околоушной слюнной железы. Узел одиночный, плотный, смещаемый, безболезненный, впереди ушной раковины

Эозинофильные и нейтрофильные лейкоциты, плазматические клетки не наблюдались. Типичные клетки Березовского—Штернберга отсутствовали, имелись только их предшественники. Этот вариант локальной формы лимфогранулематоза соответствует I клинической стадии заболевания. Целенаправленное обследование больного не выявило других уровней поражения. Больному проведено лекарственное лечение, и он находится под наблюдением гематолога без признаков заболевания более 10 лет.

На клиническом уровне дифференциальный диагноз проводится с доброкачественными и злокачественными новообразованиями СЖ лимфаденитами различного характера. Однако основная роль в диагностике лимфогранулематоза на ранних стадиях принадлежит микроскопическому исследованию биопсийного материала. Дифференциальный диагноз проводится с неспецифическими изменениями лимфоузлов, лимфолейкозом, саркоидозом.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома — один из видов гемобластоза, который встречается в СЖ преимущественно у пожилых лиц с некоторым преобладанием мужчин. В свой материал мы включили только тех пациентов, у которых заболевание носило локальный характер. Локальное поражение вне- и внутриорганных лимфатических узлов вызывает трудности дифференциальной диагностики с доброкачественными опухолями, карциномами, вторичными опухолями и метастазами рака без выявленного первичного очага.



Рис. 7.85. Лимфосаркома в левой околоушной слюнной железе. Опухоль в железе смещаемая, безболезненная, с четкими контурами, мягкоэластической консистенции. Функция лицевого нерва сохранена

Начальными проявлениями болезни могут быть увеличение одного или группы лимфатических узлов одной области, в том числе околоушно-жевательной, поднижнечелюстной, или развитие опухоли в лимфатической ткани глоточного кольца. Мы наблюдали пациентов в возрасте 59-75 лет. Из 6 пациентов у 4 опухоль локализовалась в околоушной слюнной железе, у двух — в поднижнечелюстной СЖ.



Рис. 7.86. Лимфосаркома поднижнечелюстной слюнной железы. Плотный, несмещаемый инфильтрат с кожными изменениями в виде утолщения, складчатости: а — общий план; б — крупный план

Мы не учитывали пациентов, у которых лимфосаркома поражала также лимфатические узлы других областей головы и шеи или имела более распространенный характер. В одном случае клиническая картина была сходна с клинической картиной аденолимфомы, в других — напоминала плеоморфную аденому (рис 7.85). Смещаемая, безболезненная опухоль мягкоэластической консистенции с четкими краями, без признаков поражения лицевого нерва, без увеличения лимфатических узлов шеи и других периферических лимфатических узлов. В поднижнечелюстной СЖ опухолевый процесс расценивался как рак.

Опухоль плотная, небольших размеров, инфильтративного характера занимала поднижнечелюстную слюнную железу прорастала кожу, которая не смешалась над опухолью. Единственный клинический симптом — лихенизация (резкое уплотнение, усиление рисунка, нарушение пигментации кожи над инфильтратом) свидетельствовал в пользу гемобластоза (рис. 7.86).

Всем пациентам выполнены операции в объеме субтотальной резекции и паротидэктомии с сохранением лицевого нерва при локализации процесса в околоушной СЖ и фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи — в поднижнечелюстной СЖ. Гистологическое исследование операционного материала показало наличие лимфосаркомы. Больным проведено специфическое лечение, после которого они наблюдаются без признаков генерализации лимфосаркомы.

Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны

Современная аббревиатура лимфоэпителиального поражения представлена выражением SLEL (слюнная лимфоэпителиальная лимфома). Большинство авторов рассматривают это поражение в контексте с синдромом Шегрена, который встречается у 80% больных с увеличенными СЖ. Лимфоэпителиальное поражение развивается также без признаков синдрома Шегрена. Гистопатологическая картина лимфомы показывает замещение ткани слюнных желез локальными или диффузными лимфоидными инфильтратами с островками пролиферации протокового эпителия. Лимфоцитарные инфильтраты отделяются от нормальных лимфоидных фолликулов, которые соседствуют с эпителием.

Между фолликулами и эпителием имеется хорошо развитая краевая зона В-клеток, и эпителий, инфильтрируемый В-клетками, образует типичное лимфоэпителиальное поражение; внутри имеется зона Т-клеток. Строение лимфоидной ткани сходно с таковым, которое находят в нормальной лимфоидной ткани, расположенной в слизистой оболочке (mucosal-associated lymphoid tissues — MALT). Таким образом, SLEL развивается в нормальной лимфатической ткани слизистой оболочки в большинстве случаев в результате произошедших в лимфоидной ткани антигенных изменений.

Риск развития злокачественной лимфомы значительно возрастает у пациентов с синдромом Шегрена. Большинство лимфом развивается в околоушной СЖ на фоне SLEL. Патологические изменения являются сходными с теми лимфомами, которые развиваются в других MALT-локализациях. Они называются MALT-лимфомами или внеузловыми В-клеточными лимфомами. MALT-лимфомы вырастают из В-лимфоцитов внутри эпителиальных островков и имеют вид отдельных пролифератов из мелких и средних лимфоцитов с обильной бледной цитоплазмой.

Часто они имеют ядро и центроциты — клетки, содержащие одиночные или спаренные гранулы, хотя они могут быть моноцитами или плазмоцитами. Они первые окружают и вторгаются в эпителиальные островки, а позднее пролиферируют и образуют гнезда. Пролифераты центроцитов имеют моноклональную основу. Реактивные лимфоидные фолликулы сопровождают почти всегда MALT-лимфому и при случае вторгаются между клетками лимфомы. Лимфоидные фолликулы указывают на начало поражения. Первопричина изменений — антигенные воздействия.

Имеются сообщения, что MALT-лимфома, ассоциированная с инфицированием желудка Н. pylori, регрессировала после лечения этой инфекции. Хотя Н. pylori не нашли в SLELs, но поражение околоушной СЖ также может регрессировать после подобной терапии. Считают, что злокачественные клоны, которые находят в слюнной MALT-лимфоме, в некоторых случаях могут присутствовать в кишечной трубке. Это объясняет возможность локализации MALT-лимфомы в других участках слизистой оболочки. Это подтверждает концепцию, что лимфоидная ткань слизистой оболочки представляет единый орган, имеющий связь на клеточном уровне между различными частями.

MALT-лимфома в слюнной железе имеет низкую степень злокачественности, безболезненное течение. Многие больные живут долгие годы после установления диагноза без явных признаков прогрессирования процесса. Многие пациенты с SLELs имеют явную моноклональность и не имеют клинически определяемой лимфомы. Исследования показывают, что 90% SLELs имеют моноклональную пролиферацию. Общепризнано, что эти изменения присутствуют как в ранней, так и в развившейся лимфоме.

Однако клинические данные говорят о том, что злокачественное поражение развивается в небольшом числе случаев. Молекулярные исследования показали, что может присутствовать несколько клонов (олигоклональность), а метахронные или синхронные поражения содержат 2 или более доминантных клона. Эти клоны выявляются в клинически и морфологически доброкачественных поражениях. Они отвечают на постоянную антигенную стимуляцию. Метод определения клональности является важным для диагностики лимфом.

Таким образом, SLELs представляет собой лимфопролиферативный ответ на антигенную атаку и содержит олиго- или моноклональную В-клеточную популяцию. Постоянный антигенный ответ обеспечивает условия для соматической мутации и других генных изменений. Лимфомы развиваются внутри этих пролиферативных популяций как результат этих дальнейших молекулярных изменений в клональной селекции и пролиферации, в конечном итоге приводящих к злокачественной трансформации.

Безболезненная природа лимфомы и отсутствие критериев для определения злокачественной трансформации создают трудности в диагностике. У больных с синдромом Шегрена, представленным васкулитами и изъязвлениями, увеличением СЖ или лимфоаденопатиями, риск развития лимфомы высок. Для определения степени вовлеченности СЖ в синдром Шегрена существует тест, заключающийся в биопсии губной слюнной железы и определении пропорции моноклональных пролифератов В-клеток, которые связывают с иммунной природой болезни.

Нахождение в губных железах до 18% моноклональных В-клеток имеет предсказательную ценность 31 %, чувствительность и специфичность — 67 и 86%, соответственно. Анализ биопсийного кусочка губной железы предсказывает риск развития лимфомы у больных с синдромом Шегрена. Возможность и риск развития лимфомы исследуется с помощью данных ПЦР моноклональности. Однако вопрос о лечении решается тогда, когда гистологические сведения о лимфоме коррелируются с моноклональностью и клиническими данными.

В литературе сообщается о 12-20 случаях злокачественной лимфомы, преимущественно развивающейся в старших возрастных группах, 50-65 лет, хотя встречались и пациенты 30-40 лет. В большинстве случаев, описываемых L. Sikorowa (1982), процесс развивался в околоушной СЖ на фоне доброкачественного лимфоэпителиального поражения и клинически проявлялся болью, неподвижностью, метастазами в регионарных лимфатических узлах и параличом мимических мышцу 2 из 5 его пациентов.

Макроскопически опухоль имела вид конгломерата из мелких опухолевых узлов, плотного, неинкапсулированного, имеющего железистую структуру, серо-белый цвет с фокусами некроза на поверхности кожи. Микроскопическая картина вариабельна. В одних случаях — карциноматозная трансформация внутри эпителиальных островков без инфильтрации лимфоидной стромы; в других — выраженный агрессивный рост карциномы внутри стромы, в которой сохранились остатки доброкачественного лимфоэпителиального процесса.

Опухолевые клетки имеют выраженный полиморфизм, образуют солидные поля и гнезда различных размеров и формы, часты митозы. На месте разрушенной стромальной ткани развивается гиалиновая или фиброзная ткань. Опухолевые клетки проникают в сосуды и лимфатические пери невральные пространства, инфильтрируют окружающие и подлежащие ткани, включая кость. Кроме регионарных метастазов, развиваются гематогенные метастазы.

Мы наблюдали один случай MALT-лимфомы у больной 62 лет. Эластичное, смещаемое образование в задненижнем отделе левой околоушной СЖ размерами 1,5 х 2 см больная обнаружила самостоятельно. Цитологическое исследование показало наличие лимфоидных элементов. Больная была прооперирована Морфологическое исследование операционного материала: MALT-лимфома. Проведены 6 курсов полихимиотерапии и лучевая терапия на область поражения. Женщина наблюдается без признаков заболевания 5 лет.


Неходжкинские лимфомы – опухолевые заболевания лимфатической системы, представленные злокачественными B- и T-клеточными лимфомами. Первичный очаг может возникать в лимфатических узлах либо других органах и в дальнейшем метастазировать лимфогенным или гематогенным путем. Клиника лимфом характеризуется лимфаденопатией, симптомами поражения того или иного органа, лихорадочно-интоксикационным синдромом. Диагностика основывается на клинико-рентгенологических данных, результатах исследования гемограммы, биоптата лимфоузлов и костного мозга. Противоопухолевое лечение включает курсы полихимиотерапии и лучевой терапии.

МКБ-10




  • Причины
  • Патогенез
  • Классификация
  • Симптомы
  • Осложнения
  • Диагностика
  • Лечение
  • Прогноз и профилактика
  • Цены на лечение

Общие сведения

Неходжкинские лимфомы (НХЛ, лимфосаркомы) – различные по морфологии, клиническим признакам и течению злокачественные лимфопролиферативные опухоли, отличные по своим характеристикам от лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоза). В зависимости от места возникновения первичного очага гемобластозы делятся на лейкозы (опухолевые поражения костного мозга) и лимфомы (опухоли лимфоидной ткани с первичной внекостномозговой локализацией). На основании отличительных морфологических признаков лимфомы, в свою очередь, подразделяются на ходжкинские и неходжкинские; к числу последних в гематологии относят В- и Т-клеточные лимфомы. Неходжкинские лимфомы встречаются во всех возрастных группах, однако более половины случаев лимфосарком диагностируется у лиц старше 60 лет. Средний показатель заболеваемости среди мужчин составляет 2-7 случая, среди женщин – 1-5 случаев на 100 000 населения. В течение последних лет прослеживается тенденция к прогрессирующему увеличению заболеваемости.


Причины

Этиология лимфосарком достоверно неизвестна. Более того, причины лимфом различных гистологических типов и локализаций существенно варьируются. В настоящее время правильнее говорить о факторах риска, повышающих вероятность развития лимфомы, которые на данный момент хорошо изучены. Влияние одних этиофакторов выражено значительно, вклад других в этиологию лимфом весьма несущественен. К такого рода неблагоприятным предпосылкам относятся:

  • Инфекции. Наибольшим цитопатогенным эффектом на лимфоидные клетки обладает вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита С, Т-лимфотропный вирус 1 типа. Доказана связь инфицирования вирусом Эпштейна-Барр с развитием лимфомы Беркитта. Известно, что инфекция Helicobacter pylori, ассоциированная с язвенной болезнью желудка, может вызывать развитие лимфомы той же локализации.
  • Дефекты иммунитета. Риск возникновения лимфом повышается при врожденных и приобретенных иммунодефицитах (СПИДе, синдроме Вискотта-Олдрича, Луи-Бар, Х-сцепленном лимфопролиферативном синдроме и др.). У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию по поводу трансплантации костного мозга или органов, вероятность развития НХЛ увеличивается в 30-50 раз.
  • Сопутствующие заболевания. Повышенный риск заболеваемости НХЛ отмечается среди пациентов с ревматоидным артритом, красной волчанкой, что может быть объяснено как иммунными нарушениями, так и использованием иммуносупрессивных препаратов для лечения данных состояний. Лимфома щитовидной железы обычно развивается на фоне аутоиммунного тиреоидита.
  • Токсическое воздействие. Прослеживается причинно-следственная связь между лимфосаркомами и предшествующим контактом с химическими канцерогенами (бензолом, инсектицидами, гербицидами), УФ-излучением, проведением лучевой терапии по поводу онкологического заболевания. Прямое цитопатическое действие оказывают цитостатические препараты, применяемые для химиотерапии.

Патогенез

Патологический лимфогенез инициируется тем или иным онкогенным событием, вызывающим нарушение нормального клеточного цикла. В этом могут быть задействованы два механизма - активация онкогенов либо подавление опухолевых супрессоров (антионкогенов). Опухолевый клон при НХЛ в 90% случаев формируется из В-лимфоцитов, крайне редко – из Т-лимфоцитов, NK- клеток или недифференцированных клеток.

Для различных типов лимфом характерны определенные хромосомные транслокации, которые приводят к подавлению апоптоза, утрате контроля над пролиферацией и дифференцировкой лимфоцитов на любом этапе. Это сопровождается появлением клона бластных клеток в лимфатических органах. Лимфоузлы (периферические, медиастинальные, мезентериальные и др.) увеличиваются в размерах и могут нарушать функцию близлежащих органов. При инфильтрации костного мозга развивается цитопения. Разрастание и метастазирование опухолевой массы сопровождается кахексией.

Классификация

Лимфосаркомы, первично развивающиеся в лимфоузлах называются нодальными, в других органах (небной и глоточных миндалинах, слюнных железах, желудке, селезенке, кишечнике, головном мозге, легких, коже, щитовидной железе и др.) - экстранодальными. По структуре опухолевой ткани НХЛ делятся на фолликулярные (нодулярные) и диффузные. По темпам прогрессирования лимфомы классифицируются на индолентные (с медленным, относительно благоприятным течением), агрессивные и высоко агрессивные (с бурным развитием и генерализацией). При отсутствии лечения больные с индолентными лимфомами живут в среднем 7 – 10 лет, с агрессивными – от нескольких месяцев до 1,5-2 лет.

Современная классификация насчитывает свыше 30 различных видов лимфосарком. Большая часть опухолей (85%) происходит из В-лимфоцитов (В-клеточные лимфомы), остальные из Т-лимфоцитов (Т-клеточные лимфомы). Внутри этих групп существуют различные подтипы неходжкинских лимфом. Группа В-клеточных опухолей включает:

  • диффузную В-крупноклеточную лимфому – самый распространенный гистологический тип лимфосарком (31%). Характеризуется агрессивным ростом, несмотря на это почти в половине случаев поддается полному излечению.
  • фолликулярную лимфому – ее частота составляет 22% от числа НХЛ. Течение индолентное, однако возможна трансформация в агрессивную диффузную лимфому. Прогноз 5-летней выживаемости – 60-70%.
  • мелкоклеточную лимфоцитарную лимфомуи хронический лимфоцитарный лейкоз – близкие типы НХЛ, на долю которых приходится 7% от их числа. Течение медленное, но плохо поддающееся терапии. Прогноз вариабелен: в одних случаях лимфосаркома развивается в течение 10 лет, в других – на определенном этапе превращается в быстрорастущую лимфому.
  • лимфому из мантийных клеток – в структуре НХЛ составляет 6%. Пятилетний рубеж выживаемости преодолевает лишь 20% больных.
  • В-клеточные лимфомы из клеток маргинальной зоны – делятся на экстранодальные (могут развиваться в желудке, щитовидной, слюнных, молочных железах), нодальные (развиваются в лимфоузлах), селезеночную (с локализацией в селезенке). Отличаются медленным локальным ростом; на ранних стадиях хорошо поддаются излечению.
  • В-клеточную медиастинальную лимфому – встречается редко (в 2% случаев), однако в отличие от других типов поражает преимущественно молодых женщин 30-40 лет. В связи с быстрым ростом вызывает компрессию органов средостения; излечивается в 50% случаев.
  • макроглобулинемию Вальденстрема (лимфоплазмоцитарную лимфому) – диагностируется у 1% больных с НХЛ. Характеризуется гиперпродукцией IgM опухолевыми клетками, что приводит к повышению вязкости крови, сосудистым тромбозам, разрывам капилляров. Может иметь как относительно доброкачественное (с выживаемостью до 20 лет), так и скоротечное развитие (с гибелью пациента в течение 1-2 лет).
  • волосатоклеточный лейкоз – очень редкий тип лимфомы, встречающийся у лиц пожилого возраста. Течение опухоли медленное, не всегда требующее лечения.
  • лимфому Беркитта – на ее долю приходится около 2% НХЛ. В 90% случаев опухоль поражает молодых мужчин до 30 лет. Рост лимфомы Беркитта агрессивный; интенсивная химиотерапия позволяет добиться излечение половины больных.
  • лимфому центральной нервной системы – первичное поражение ЦНС может затрагивать головной или спинной мозг. Чаще ассоциируется с ВИЧ-инфекцией. Пятилетняя выживаемость составляет 30%.

Неходжкинские лимфомы Т-клеточного происхождения представлены:

  • Т-лимфобластной лимфомой или лейкозом из клеток-предшественников – встречается с частотой 2%. Различаются между собой количеством бластных клеток в костном мозге: при 25% - как лейкоз. Диагностируется преимущественно у молодых людей, средний возраст заболевших – 25 лет. Худший прогноз имеет Т-лимфобластный лейкоз, показатель излечения при котором не превышает 20%.
  • периферическими Т-клеточными лимфомами, включающими кожную лимфому (синдром Сезари, грибовидный микоз), ангиоиммунобластную лимфому, экстранодальную лимфому из естественных киллеров, лимфому с энтеропатией, панникулитоподобную лимфому подкожной клетчатки, крупноклеточную анапластическую лимфому. Течение большей части Т-клеточных лимфом быстрое, а исход неблагоприятный.


Симптомы

Варианты клинических проявлений НХЛ сильно варьируются в зависимости от локализации первичного очага, распространенности опухолевого процесса, гистологического типа опухоли и пр. Все проявления лимфосарком укладываются в три синдрома: лимфаденопатии, лихорадки и интоксикации, экстранодального поражения. В большинстве случаев первым признаком НХЛ служит увеличение периферических лимфоузлов. Вначале они остаются эластичными и подвижными, позднее сливаются в обширные конгломераты. Одновременно могут поражаться лимфоузлы одной или многих областей. При образовании свищевых ходов необходимо исключить актиномикоз и туберкулез.

Такие неспецифические симптомы лимфосарком, как лихорадка без очевидных причин, ночная потливость, потеря веса, астения в большинстве случаев указывают на генерализованный характер заболевания. Среди экстранодальных поражений доминируют неходжкинские лимфомы кольца Пирогова-Вальдейера, ЖКТ, головного мозга, реже поражаются молочная железа, кости, паренхима легких и др. органы. Лимфома носоглотки при эндоскопическом исследовании имеет вид опухоли бледно-розового цвета с бугристыми контурами. Часто прорастает верхнечелюстную и решетчатую пазуху, орбиту, вызывая затруднение носового дыхания, ринофонию, снижение слуха, экзофтальм.

Первичная лимфосаркома яичка может иметь гладкую или бугристую поверхность, эластическую или каменистую плотность. В некоторых случаях развивается отек мошонки, изъязвление кожи над опухолью, увеличение пахово-подвздошных лимфоузлов. Лимфомы яичка предрасположены к ранней диссеминации с поражением второго яичка, ЦНС и др.

Лимфома молочной железы при пальпации определяется как четкий опухолевый узел или диффузное уплотнение груди; втяжение соска нехарактерно. При поражении желудка клиническая картина напоминает рак желудка, сопровождаясь болями, тошнотой, потерей аппетита, снижением веса. Абдоминальные лимфосаркомы могут проявлять себя частичной или полной кишечной непроходимостью, перитонитом, синдромом мальабсорбции, болями в животе, асцитом. Лимфома кожи проявляется зудом, узелками и уплотнением красновато-багрового цвета. Первичное поражение ЦНС более характерно для больных СПИДом – течение лимфомы данной локализации сопровождаются очаговой или менингеальной симптоматикой.

Осложнения

Наличие значительной опухолевой массы может вызывать сдавление органов с развитием жизнеугрожащих состояний. При поражении медиастинальных лимфоузлов развивается компрессия пищевода и трахеи, синдром сдавления ВПВ. Увеличенные внутрибрюшные и забрюшинные лимфатические узлы могут вызвать явления кишечной непроходимости, лимфостаза в нижней половине туловища, механической желтухи, компрессии мочеточника. Прорастание стенок желудка или кишечника опасно возникновением кровотечения (в случае аррозии сосудов) или перитонита (при выходе содержимого в брюшную полость). Иммуносупрессия обусловливает подверженность пациентов инфекционным заболеваниям, представляющим угрозу для жизни. Для лимфом высокой степени злокачественности характерно раннее лимфогенное и гематогенное метастазирование в головной и спинной мозг, печень, кости.

Диагностика

Вопросы диагностики неходжкинских лимфом находятся в компетенции онкогематологов. Клиническими критериями лимфосаркомы служат увеличение одной или нескольких групп лимфоузлов, явления интоксикации, экстранодальные поражения. Для подтверждения предполагаемого диагноза необходимо проведение морфологической верификации опухоли и инструментальной диагностики:

  • Исследование клеточного субстрата опухоли. Выполняются диагностические операции: пункционная или эксцизионная биопсия лимфоузлов, лапароскопия, торакоскопия, аспирационная пункция костного мозга с последующими иммуногистохимическими, цитологическими, цитогенетическими и другими исследованиями диагностического материала. Кроме диагностики, установление структуры НХЛ важно для выбора тактики лечения и определения прогноза.
  • Методы визуализации. Увеличение медиастинальных и внутрибрюшных лимфоузлов обнаруживается с помощью УЗИ средостения, рентгенографии и КТ грудной клетки, брюшной полости. В алгоритм обследования по показаниям входят УЗИ лимфатических узлов, печени, селезенки, молочных желез, щитовидной железы, органов мошонки, гастроскопия. С целью стадирования опухоли проводится МРТ внутренних органов; в выявлении метастазов информативны лимфосцинтиграфия, сцинтиграфия костей.
  • Лабораторная диагностика. Направлена на оценку факторов риска и функции внутренних органов при лимфомах различных локализаций. В группе риска производится определение ВИЧ-антигена, анти-HCV. Изменение периферической крови (лимфоцитоз) характерно для лейкемизации. Во всех случаях исследуется биохимический комплекс, включающий печеноч­ные ферменты, ЛДГ, мочевую кислоту, креатинин и др. показатели. Своеобразным онкомаркером НХЛ может служить b2-микроглобулин.

Дифференцировать неходжкинские лимфомы приходится с лимфогранулематозом, метастатическим раком, лимфаденитами, возникающими при туляремии, бруцеллезе, сифилисе, туберкулезе, токсоплазмозе, инфекционном мононуклеозе, гриппе, СКВ и др. При лимфомах конкретных локализаций проводятся консультации профильных специалистов: оториноларинголога, гастроэнтеролога, маммолога и т.д.


Лечение

Варианты лечения неходжкинских лимфом включают оперативный метод, лучевую терапию и химиотерапию. Выбор методики определяется морфологическим типом, распространенностью, локализацией опухоли, сохранностью и возрастом больного. В современной онкогематологии приняты протоколы лечения лимфосарком, базирующиеся на использовании:

  • Химиотерапии. Наиболее часто лечение лимфом начинают с курса полихимиотерапии. Этот метод может являться самостоятельным или сочетаться с лучевой терапией. Комбинированная химиолучевая терапия позволяет достичь более длительных ремиссий. Лечение продолжается до достижения полной ремиссии, после чего необходимо проведение еще 2-3 консолидирующих курсов. Возможно включение в циклы лечения гормонотерапии.
  • Хирургических вмешательств. Обычно применяется при изолированном поражении какого-либо органа, чаще - ЖКТ. По возможности операции носят радикальный характер – выполняются расширенные и комбинированные резекции. В запущенных случаях, при угрозе перфорации полых органов, кровотечения, непроходимости кишечника могут выполняться циторедуктивные вмешательства. Хирургическое лечение обязательно дополняется химиотерапией.
  • Лучевой терапии. В качестве монотерапии лимфом применяется только при локализованных формах и низкой степени злокачественности опухоли. Кроме этого, облучение может быть использовано и в качестве паллиативного метода при невозможности проведения других вариантов лечения.
  • Дополнительных схем лечения. Из альтернативных методов хорошо себя зарекомендовала иммунохимиотерапия с применением интерферона, моноклональных антител. С целью консолидации ремиссии применяется трансплантация аутологичного или аллогенного костного мозга и введение периферических стволовых клеток.

Прогноз и профилактика

Прогноз при неходжкинских лимфомах различен, зависит, главным образом, от гистологического типа опухоли и стадии выявления. При местнораспространенных формах долгосрочная выживаемость в среднем составляет 50-60%, при генерализованных - всего 10-15%. Неблагоприятными прогностическими факторами служат возраст старше 60 лет, III-IV стадии онкопроцесса, вовлечение костного мозга, наличие нескольких экстранодальных очагов. Вместе с тем, современные протоколы ПХТ во многих случаях позволяют добиться долгосрочной ремиссии. Профилактика лимфом коррелирует с известными причинами: рекомендуется избегать инфицирования цитопатогенными вирусами, токсических воздействий, чрезмерной инсоляции. При наличии факторов риска необходимо проходить регулярное обследование.

Читайте также: