Лимфобластный лейкоз неходжкинская лимфома


Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Неходжкинские лимфомы представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклональной пролиферацией злокачественных лимфоидных клеток в лимфоретикулярных зонах, включая лимфоузлы, костный мозг, селезенку, печень и ЖКТ.

Заболевание обычно проявлявляется периферической лимфаденопатией. Однако при некоторых формах отсутствует увеличение лимфоузлов, но имеются аномальные лимфоциты в циркулирующей крови. В отличие от лимфомы Ходжкина заболевание характеризуется диссеминацией процесса на момент установления диагноза. Диагноз базируется на результатах биопсии лимфоузла или костного мозга. Лечение включает лучевую и/или химиотерапию, трансплантацию стволовых клеток обычно выполняют как терапию спасения при неполной ремиссии или рецидиве заболевания.

Неходжкинская лимфома встречается чаще, чем лимфома Ходжкина. По частоте встречаемости в США она занимает 6-е место среди других онкологических заболеваний, и ежегодно регистрируется около 56 000 новых случаев неходжкинских лимфом среди всех возрастных групп. Однако неходжкинская лимфома представляет собой не одно заболевание, а целую категорию лимфопролиферативных злокачественных заболеваний. Уровень заболеваемости повышается с возрастом (медиана возраста составляет 50 лет).


[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Код по МКБ-10

Причины неходжкинских лимфом

Большинство неходжкинских лимфом (от 80 до 85 %) происходят из В-клеток, в остальных случаях источником опухоли являются Т-клетки или натуральные киллеры. Во всех случаях источником являются ранние или зрелые клетки-предшественники.

Лейкозы и неходжкинские лимфомы имеют много общих признаков, так как и при той, и при другой патологии происходит пролиферация лимфоцитов или их предшественников. При некоторых видах неходжкинских лимфом клиническая картина, похожая на лейкоз с периферическим лимфоцитозом и вовлечением костного мозга, имеется у 50 % детей и 20 % взрослых. Дифференциальная диагностика может быть затруднена, но обычно у больных с вовлечением многих лимфоузлов (особенно медиастинапьных), небольшим количеством циркулирующих аномальных клеток и бластных форм в костном мозге ( 2 факторов риска, должно быть проведено более агрессивное или экспериментальное лечение. При индолентных лимфомах используется модифицированный международный прогностический индекс для фолликулярной лимфомы (FLIPI).

При лимфоме опухоль состоит из лимфоидных клеток (зрелых или клеток-предшественников), которые образуют скопления в лимфоузлах, а также во внутренних органах: селезенке, желудке, кишечнике, легких, центральной нервной системе (головном и спинном мозге) и др.

Существует множество разновидностей НХЛ, различающихся по своей природе: согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, их несколько десятков. Для лечения и прогноза особенно важно подразделение лимфом на индолентные (вялотекущие), то есть относительно медленно прогрессирующие даже в отсутствие специфического лечения, и агрессивные, то есть быстро развивающиеся. Дети и подростки болеют почти исключительно агрессивными лимфомами, что предопределяет тактику их лечения.

По тому, из каких именно видов лимфоидных клеток возникает опухоль, выделяют В-, Т- и (редко) NK-клеточные лимфомы. Большинство лимфом – В-клеточные.

Поскольку при лимфомах опухоль состоит из клеток лимфоидной природы, то НХЛ могут быть близки к острому лимфобластному лейкозу по характеристикам опухолевых клеток и стратегии лечения. Однако при лейкозе, в отличие от лимфомы, злокачественный процесс затрагивает в первую очередь костный мозг. Иногда трудно провести четкую границу между лейкозом и лимфомой, и тогда в качестве условного порогового значения обычно принимают обнаружение в миелограмме (то есть при исследовании клеточного состава образца костного мозга) 25% лимфобластов: если их меньше, то это лимфома, а если больше, то лимфобластный лейкоз.

Суммарная заболеваемость всеми видами НХЛ в европейских странах составляет 12-15 случаев на 100 тысяч населения в год. Риск возникновения НХЛ увеличивается с возрастом, и у детей неходжкинские лимфомы сравнительно редки: к детскому и подростковому возрасту относится не более 5% всех случаев НХЛ. Однако все же лимфомы занимают в структуре злокачественных заболеваний детского возраста третье место по частоте – после лейкозов и опухолей центральной нервной системы. Мальчики болеют чаще, чем девочки; дети дошкольного возраста болеют крайне редко.

Вероятность возникновения НХЛ, как и многих других онкологических заболеваний, повышена у людей, ранее получавших облучение по поводу других опухолей или подвергавшихся воздействию канцерогенных веществ. Пациенты с врожденными (синдром Вискотта-Олдрича, атаксия-телангиэктазия и др.) или приобретенными иммунодефицитными состояниями также находятся в группе риска.

Инфицирование вирусом Эпштейна-Барр связано с повышенным риском заболевания различными видами лимфом, включая лимфому Беркитта.

При агрессивных лимфомах детского возраста первичная опухоль может возникнуть в самых различных областях тела, включая центральные. Симптомы болезни зависят от первичной локализации опухоли и ее распространенности. Они могут нарастать очень быстро, вызывая необходимость в немедленной госпитализации больного.

Так, опухоль нередко возникает в средостении, то есть в средних отделах грудной полости (в частности, это характерно для лимфобластных Т-клеточных лимфом), и может поражать все группы лимфоузлов этой области. При этом могут наблюдаться такие симптомы, как ощущение давления и распирания в груди, затрудненное глотание, одышка, синюшность кожи (цианоз). Таким пациентам необходимо срочное лечение в стационаре.

При В-клеточных НХЛ детского возраста первичная опухоль чаще всего возникает в брюшной полости. Наблюдается поражение кишечника и/или внутрибрюшных лимфатических узлов. При этом первым симптомом бывает боль в животе, увеличение его объема, нередко развитие кишечной непроходимости, которая требует неотложного хирургического вмешательства.

Специфические симптомы могут возникнуть при лимфомах, поражающих глоточное кольцо: изменяется тембр голоса, увеличиваются миндалины.

При поражении периферических лимфатических узлов (шейных, надключичных, подмышечных, паховых и т.п.) они становится увеличенными и плотными, но при этом безболезненны.

По мере развития поражения различных органов могут возникать и другие специфические признаки. Так, при вовлечении в опухолевый процесс центральной нервной системы могут возникнуть неврологические симптомы, включая судороги, частичные параличи, нарушения зрения. Иногда наблюдаются признаки поражения костей, носоглотки и т.п.

При диагностике НХЛ важно не только обнаружить факт наличия лимфомы, но и определить ее разновидность, так как от этого зависят лечение и прогноз.

При подозрении на лимфому производится срочное обследование, включая биопсию опухолевых очагов. Морфологические и иммуногистохимические исследования взятого образца позволяют отличать НХЛ от лимфогранулематоза и точнее определить конкретный вид НХЛ. К дополнительным методам исследования относятся цитогенетические и/или молекулярно-генетические, но их проведение не всегда возможно.

Чтобы понять, затрагивает ли опухолевый процесс костный мозг (и если да, то в какой мере), производится костномозговая пункция с последующим анализом полученного образца. Подтвердить или исключить поражение центральной нервной системы можно благодаря использованию пункции спинномозгового канала с анализом ликвора на присутствие опухолевых клеток.

Кроме того, обязательно нужны визуализирующие исследования, которые позволяют оценить распространенность опухолевого процесса. Так, чтобы выявить увеличение лимфоузлов средостения, применяется рентгенография грудной клетки, а для уточнения информации необходима компьютерная томография (КТ). Для оценки состояния органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза применяются ультразвуковое исследование (УЗИ), КТ и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Чтобы выявить поражения костей, может использоваться сцинтиграфия.

Проводятся и обычные лабораторные исследования, включая клинический анализ крови. В биохимическом анализе крови особенно важен уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ, LDH), который может служить показателем активности опухоли и использоваться при определении необходимого объема лечения.

Агрессивные лимфомы лучше поддаются терапии, чем индолентные, и во многих случаях могут быть излечены полностью, особенно при ранней диагностике. Основным методом лечения агрессивных лимфом является полихимиотерапия, в то время как лучевая терапия и оперативное лечение имеют вспомогательное значение. Это связано с тем, что агрессивная НХЛ – не локальный, а системный процесс, и поэтому терапия должна быть направлена не столько на конкретную пораженную область, сколько на организм в целом.

Поскольку характеристики опухолевых клеток при разных видах лимфом отличаются друг от друга, методы лечения различных НХЛ тоже должны отличаться. Так, у детей используются различные подходы к лечению В-клеточных лимфом (таких как лимфома Беркитта), Т-клеточной лимфобластной лимфомы и анапластической крупноклеточной лимфомы. Отчасти именно это и объясняет успехи, достигнутые в лечении НХЛ детского и юношеского возраста за последние 20 лет.

Существует целый ряд протоколов интенсивной химиотерапии для лечения различных видов НХЛ - так, широко применяются протоколы, основанные на модификации разработок немецко-австрийской группы BFM, и некоторые другие.

При лечении В-клеточных лимфом, к которым относится большинство лимфом у детей и молодых людей, обычно используется несколько коротких интенсивных курсов полихимиотерапии с высокими дозами химиопрепаратов; продолжительность лечения составляет 2-5 месяцев. Производится также интратекальная терапия для профилактики поражения центральной нервной системы. Кроме цитостатических препаратов, в терапии В-клеточных НХЛ в последние годы успешно используется ритуксимаб (мабтера); этот препарат принадлежит к классу моноклональных антител и обеспечивает специфическое воздействие на В-лимфоциты.

Лечение Т-клеточной лимфобластной лимфомы у детей очень схоже с лечением острого лимфобластного лейкоза: проводятся курсы индукции ремиссии и консолидации, используются также курсы реиндукции и интратекальная терапия для лечения и/или профилактики поражения центральной нервной системы. За интенсивным больничным лечением идет длительный этап поддерживающей терапии. Суммарная продолжительность лечения составляет до 2-3 лет.

Интенсивная химиотерапия лимфом может повлечь за собой различные осложнения. Одним из самых грозных среди них является синдром лизиса опухоли – комплекс нарушений обмена веществ, связанных с гибелью большого числа опухолевых клеток. Это может привести к тяжелым поражениям органов, прежде всего почек. Также нередки инфекционные осложнения вследствие снижения иммунитета. Поэтому необходимы внимательное наблюдение за состоянием пациента, профилактика осложнений (в частности, исключение контактов с больными инфекционными заболеваниями) и их купирование.

При неэффективности стандартной терапии или при рецидиве болезни может применяться трансплантация костного мозга, особенно у молодых пациентов. Если в опухолевый процесс не вовлечен костный мозг, то чаще производится аутологичная трансплантация, в противном случае (и при наличии совместимого донора) – аллогенная. К сожалению, рецидив лимфомы означает существенное ухудшение прогноза.

Агрессивные виды лимфом без лечения приводят к скорой гибели больного. Однако современные методы терапии позволяют добиться высокой выживаемости пациентов. По данным развитых стран, свыше 80% детей и молодых людей с различными видами агрессивных НХЛ могут достигнуть полного излечения.

Важную роль играют своевременная диагностика и быстрое начало терапии, специфичной для конкретной разновидности НХЛ, а также соблюдение строгих правил сопроводительной терапии, профилактики и лечения инфекций.


Лимфома — один из видов рака, который поражает лимфатическую систему. Лимфатическая система состоит из лимфатических узлов, которые объединены мелкими сосудами. Специалисты разделяют данный вид рака на лимфомы Ходжкина и неходжкинскую лимфому (другое название Нон ходжкинская). Отличаются они по строению клеток. Неходжкинская лимфома поддается лечению хуже, чем лимфомы Ходжкина, реакция на медикаментозное вмешательство непредсказуема.

Данное наименование группы заболеваний вошло в обиход с 1971 года ученым Бильротом.

  1. Неходжкинская лимфома: что это такое?
  2. Причины НХЛ
  3. Признаки болезни
  4. Классификация заболевания
  5. Диагностика
  6. НХЛ: Лечение
  7. Видео по теме: Лимфома: симптомы и лечение
  8. НХЛ: прогноз

Неходжкинская лимфома: что это такое?


Лимфома неходжкинская (НХЛ) – это общее название раковых болезней, которые составляют более 30 разновидностей, где строение клеток в корне отличаются от строения клеток лимфомы Ходжкина. При данном виде заболевания формируются злокачественные клетки в органах с лимфатической тканью (селезенке, тимусе, миндалинах и т.д.) и в самих лимфоузлах.

Ведущие клиники в Израиле




По статистике, прогноз жизни таков, что всего 25% больных излечиваются от данного недуга.

Но существуют несколько факторов, влияющих на исход заболевания. Этими факторами являются своевременное обращение в лечебное учреждение, правильная диагностика, квалифицированное лечение, возраст и даже пол больного. Так, согласно исследованиям, неходжкинской лимфомой женщины болеют значительно реже, чем мужчины. Также встречается чаще у пожилых и взрослых, нежели у детей. Но если болезнь обнаружена у детей (чаще старше 5 лет) или подростков, то НХЛ может спровоцировать новые заболевания в системе органов и часто это приводит к смерти.

Причины НХЛ


За последние годы данный вид рака имеет тенденцию к нарастанию. Особенно часто данное заболевание встречается у людей старше 40 лет и занимает шестое место по смертности среди злокачественных болезней. При таком раскладе, естественно, учеными делаются попытки изучить истинную причину болезни. Но на сегодняшний день достоверная причина до конца не установлена. Исходя из наблюдений, изучений историй болезней пациентов, медики выделили некоторые причины возникновения неходжкинской лимфомы. Рассмотрим их:

  • Наследственность. Как часто наблюдается во многих раковых заболеваниях, если кто-то в роду перенес рак, то риск болезни у следующего поколения высок. Также обстоит дело с неходжкинской лимфомой. Точных лабораторных исследований, доказывающих это, нет. Но есть статистические наблюдения, подтверждающие данный фактор.
  • Пожилой возраст и ожирение. Часто болезнь возникает после 60 лет. Возможно, это связано с различной этиологией, приобретенной в силу возраста больного.
  • Экология. Установлено, что в районах, где произошла техногенная катастрофа, люди часто подвергаются онкологическим заболеваниям, в том числе и лимфомам.
  • Вирусные инфекции. Было доказано, что ВИЧ, вирус Эпштейна-Барра, тяжелые формы гепатита могут спровоцировать возникновение лимфомы, в силу того, что угнетают иммунитет человека
  • Радиация. Если больной перенес рак, лечась лучевой терапией, риск возникновения лимфомы возрастает. Это связано с тем, что при лучевой терапии, здоровые клетки крови деформируются. Это может спровоцировать появление одного из видов лимфомы.

Этот список неокончателен. Ученые также изучают влияние вредных привычек, таких как курение, алкоголь, некоторых медикаментов, различного вида канцерогенов на кроветворение у человека.

Признаки болезни

Клиническая картина при неоджкинской лимфоме весьма яркая. В первую очередь страдает лимфоидная ткань. Данная группа лимфом проявляет себя в трех стадиях:

  1. Увеличение одного или многих лимфатических узлов. П преимущественно их увеличение наблюдается на шее, подмышках, паху. Нередко на ощупь они становятся болезненными.
  2. Лимфома поражает внутренние органы, Это явление носит название экстранодальная опухоль. Так, например, возникает лимфома желудка, центральной нервной системы, конъюнктивы и т.д. При этом наблюдается тошнота, рвота, падает зрение, усиливаются головные боли. Если лимфома поражает дыхательные пути, возникает хронический кашель, сопровождающийся болью в грудине.
  3. Человек резко теряет в весе, вплоть до анерексии, повышается температура до лихорадочного состояния.

Данные симптомы не являются достоверными и требуют дополнительной диагностики.

Классификация заболевания

НХЛ имеет 4 степени развития и 3 типа течения болезни. От степени и типа заболевания зависят выбор метода лечения и прогноз. Рассмотрим их:

  1. Первая стадия наиболее легкая, так как болезнь пока себя никак не проявляет. Возможны лишь некоторые изменения в анализе крови. Возможны единичные увеличения лимфоузлов.
  2. Вторая стадия характеризуется первичными изменениями во внутренних органах, возможны опухоли в периферийных лимфоузлах.
  3. Третья стадия демонстрирует явные признаки болезни. Распространяется на обе стороны диафрагмы и брюшную полость.
  4. Четвертая стадия характерна поражением центральной нервной системы, костного мозга, и скелета. Этот этап неходжкинской лимфомы является самым тяжелым как для пациента, так и для специалистов при выборе методов лечения.


Лимфома неходжкинская подразделяется на три типа протекания. Их называют агрессивными, индолентными и высоко агрессивными. Именно когда клиническая картина яркая, с одновременным проявлением всех четырех, это указывает на агрессивный вид неходжкинской лимфомы. Индолентный вид протекает вяло и долго себя не проявляет. Но при прогноз выживаемости при агрессивном виде значительно лучше чем при вялом течении. Крайне редко можно вылечить индолентный вид неходжкинской лимфомы. Высоко агрессивный вид характеризуется быстрым, неконтролируемым течением онкологического процесса.

Лимфомы неходжкинской формы подразделяются на B-клеточные и Т-клеточные. В зависимости от того, каким типом болен пациент, можно делать прогнозы.

К В-клеточным относятся:

  • Диффузная – относится к агрессивному виду, но шанс излечения высок. Локализуется в паховой, шейной и подмышечной зонах. К данной крупноклеточной лимфоме относятся Лимфома анапластическая крупноклеточная ALK-позитивная, анапластическая крупноклеточная лимфома ALK-негативная.
  • Фолликулярная лимфома — является индолентным видом. Если лечение начато адекватно и вовремя, процент выживаемости составляет 60-70%.
  • Мелкоклеточная — относится к индолентному виду. Лечение часто не приводит к положительному результату. В связи с медленным распространением, с этой болезнью можно жить до 10 лет.
  • Лимфома из мантийных клеток — встречается у 6% больных. Является сложной формой.
  • Лимфомы из клеток маргинальной зоны. Злокачественные клетки распространяются медленно. При адекватной терапии, можно достичь быстрой ремиссии.
  • Медиастинальная лимфома — в основном встречаются у женщин. Наблюдается только у 2% больных. Прогноз на выздоровления составляет 50%.
  • Лимфоплазмоцитарная лимфома характеризуется повышением вязкости крови, из-за чего происходят разрыв капилляров, образование тромбов в сосудах. Встречается только у 1% пациентов. Прогноз зависит от скорости течения болезни. Может достигать до 20 лет.
  • Волосатоклеточный лейкоз – часто встречается у пожилых. Прогрессирует медленно. Лечение не всегда требуется.
  • Лимфома Беркитта — имеет агрессивный характер. Чаще страдают мужчины до 30 лет. Применяется интенсивная химиотерапия. Но прогнозы пессимистичны, так как продолжительность жизни всего 2-3 года.
  • Лимфома центральной нервной системы — поражает ЦНС. Прогноз выживаемости всего 30%.
  • Лифоцитарная плазмоцитома — злокачественная опухоль образуется из клеток костного мозга и лимфоузлов.

К Т-клеточным лимфомам относятся:

  • Лимфома или лейкоз из клеток-предшественников — является редкой разновидностью ходжкинской лимфомы (2 %). Лейкоз или лимфома отличаются количеством бластных клеток в костном мозге.
  • Периферические лимфомы — к ним относятся кожные лимфомы, панникулитоподобные, экстранодальные, ангиоиммунобластные и лимфомы с энтеропатией.

* Только при условии получения данных о заболевании пациента, представитель клиники сможет рассчитать точную цену на лечение.

Прогнозы на жизнь при Т-клеточной лимфоме плохие, так как этот вид лимфомы является сверхагрессивным и чаще больные находятся в терминальной стадии болезни.

Диагностика


Лимфома неходжкинская крайне тяжелый вид рака, следовательно, выбор метода диагностики с последующим выбором терапии стоит за онкогематологами. Основной этап диагностики – это биопсия тканей лимфоузлов и пункция костного мозга. Но для уточнения прогноза жизни, состояния внутренних органов, проведения ряда лечебных процедур, также проводятся методы диагностики, такие как анализы крови, рентген, МРТ, УЗИ, лимфосцинтиграфия, сцинтиграфия костей. После тщательной диагностики и определения типа и этапа неходжкинской лимфомы, если таковая обнаружена, специалистами выбирается вид терапии.

НХЛ: Лечение

При подтверждении диагноза НХЛ, врачи выбирают схему лечения, исходя из того, какой конкретной формой неходжкинской лимфомы страдает пациент, насколько распространена болезнь внутри организма, на какой стадии находится лимфома.

Основными методами лечения являются:

  1. Химиотерапия
  2. Лучевая терапия
  3. Хирургическая операция
  4. Трансплантация костного мозга

Успех лечения зависит от того, насколько болезнь прогрессировала, на какой стадии находится. Если болезнь локализована и не имеет тенденции к развитию, можно достичь полного уничтожения лимфомы, излечении или, по крайней мере, продления жизни человека. При обширном распространении злокачественных образований лечение довольно сложное и направлено на увеличение продолжительности жизни и улучшения качества жизни больного. При сверхагрессивных и некоторых индалентных типах НХЛ, когда болезнь не поддается терапии, больного не оставляют на произвол судьбы. Оказывается духовная, психологическая помощь.


Доксорубицин

Если прогноз при агрессивной НХЛ благоприятен, существует стандартная терапия по схеме АСОР (СНОР), которая подразумевает введение препаратов: Доксорубицин, Онковин, Циклофосфан, а также прием Преднизолона. Лечение проводится курсами.

При частичной регрессии неходжкинской лимфомы лекарственная терапия проводится в сочетании с лучевой терапией в пораженных зонах.

При индолетном типе лимфомы злокачественные новообразования плохо поддаются лечению. Врачи используют традиционную химиотерапию, которая дает непродолжительную ремиссию. Но спустя некоторое время часто возникают рецидивы.

Хирургическое вмешательство оправдано, если опухоль не распространяется и изолирована, что бывает крайне редко.

Питание при НХЛ:

  • Должно быть частым и дробным, не позволяющим набрать лишний вес; адекватным по энергетическому расходу для исключения накопления веса;
  • Еда должна быть полезной, содержащей как белки, жиры, углеводы в умеренных количествах, так и содержащих витамины и минералы, необходимые для восстановления;
  • Количество соли должно быть ограничено, следовательно, необходимо ограничить употребление солений и копченостей.

Видео по теме: Лимфома: симптомы и лечение

НХЛ: прогноз

Ранее отмечалось, что прогноз зависит от вида неходжкинской лимфомы, ее стадии. При В-клеточном виде лимфомы прогноз более благоприятен, чем при Т-клеточных. Но медицина не стоит на месте. В результате адекватной терапии жизнь больного удается продлить на 10 лет и это неплохой результат. Важно быть внимательным к своему организму.

При своевременном обращении в медицинские учреждения, обнаружении болезни и правильном выборе лечения, шансы на выздоровление достигают до 70%.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) - гетерогенная группа злокачественных лимфом, различающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим данным, разному ответу на терапию.

Эта гетерогенность отражает потенциал злокачественной трансформации Т-, В-, NK-лимфоцитов на любой ступени клеточной дифференцировки.

НХЛ являются солидными опухолями с первичным поражением внекостномозговых лимфоидных тканей.

Может наблюдаться лейкемизация с циркуляцией клеток лимфомы в периферической крови. В 90% случаев неходжкинские лимфомы имеют В-клеточную природу, в остальных случаях в их основе лежит неопластическая клональная пролиферация Т-, NK-или недифференцированных клеток. Заболеваемость НХЛ составляет 5-7 случаев в год на 100000 населения.

Этиология неходжкинских лимфом в большинстве случаев не выяснена. Есть данные, что хроническая антигенная стимуляция при вирусной или бактериальной инфекции повышает вероятность возникновения НХЛ.

Это подтверждается высокой частотой возникновения неходжкинских лимфом при ВИЧ- инфекции, а также у пациентов с эндемическим типом лимфомы Беркитта, при котором геном вируса Эпштейн-Барра (EBV) внедряется в геном здоровых В-лимфоцитов в 90% случаев (при спорадическом варианте - в 15%).

Выявлена повышенная частота развития Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (Т-ОЛЛ) или НХЛ у жителей Японии и Карибских островов при инфицировании ретровирусом человека - HLTV-1. Другой пример - развитие MALT-(mucoso-associated lymphoid tissue) лимфомы при наличии инфицирования Helicobacter pylori. В развитии НХЛ могут играть роль вирус герпеса человека HHV8, а также хроническая инфекция вирусом гепатита С.

Повышен риск развития НХЛ при синдроме врожденного иммунодефицита, при наличии аутоиммунных заболеваний, хотя в последнем случае может играть роль проводимая иммуносупрессивная терапия. При ревматоидном артрите риск развития НХЛ увеличивается в 2,5 раза, но при применении иммуносупрессоров риск возрастает до 10 раз.

Ятрогенным фактором является иммуносупрессорная терапия при трансплантации органов: риск развития НХЛ при этом в 46 раз выше, чем в общей популяции, при этом чаще развивается иммунобластная лимфома с поражением центральной нервной системы (ЦНС).

Отмечен повышенный риск заболеваемости НХЛ при длительном контакте с пестицидами. Не отмечено существенного повышения частоты возникновения неходжкинских лимфом при воздействии ионизирующей радиации; не имеет значения курение и употребление алкоголя.

Различные типы НХЛ имеют характерные хромосомные транслокации. В 80-90% при фолликулярных лимфомах определяется t (14; 18) (q32; q21).3Ta транслокация вызывает гиперэкспрессию гена BCL-2, что ведет к подавлению программированной клеточной смерти (апоптоза).

Практически во всех случах лимфомы Беркитта выявлется t (8; 14) (q24; q32), что ведет к активации протоонкогена MYC. Характерным цитогенетическим маркером для анапластической крупноклеточной лимфомы является t (2; 5) с образованием химерного фузионного гена NPM-ALK.

Выявлены хромосомные аномалии при хроническом В-клеточном лимфолейкозе. Конечно, экспрессия некоторых онкогенов или апоптотических генов является только одним из факторов в многоступенчатом патогенезе лимфом.

В 2008 г. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) разработала классификацию НХЛ с подразделением их на неоплазии В-клеточного, Т-клеточного и NK-клеточного генеза.

В клинической практике деление на Т-, В- и NK-клеточные НХЛ менее значимо, чем градация по степени злокачественности. Важно также деление НХЛ на варианты в зависимости от количества бластных клеток в опухолевой ткани, поскольку это диктует выбор адекватной терапевтической тактики.

Различные варианты неходжкинских лимфом можно разделить на две большие группы:

1. НХЛ высокой степени злокачественности (высокоагрессивные НХЛ). Для них характерно быстрое прогрессирование, умеренная или высокая чувствительность к химиотерапии, поэтому они могут лечиться по стандартным протоколам полихимиотерапии (ПХТ).

Сюда относятся:

• В-клеточные опухоли:

- диффузная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ),
- лимфома Беркитта.

• Т-клеточные опухоли:

- лимфобластный лейкоз/лимфома,
- анапластическая крупноклеточная (АККЛ) НХЛ,
- периферические Т-клеточные НХЛ,
- ангиоиммунобластная неходжкинская лимфома.

2. НХЛ низкой степени злокачественности (вялотекущие НХЛ). Эти лимфомы характеризуются медленным прогрессиро-ванием, не всегда требуют активной терапии, но не излечиваются при проведении стандартной ПХТ в стадии прогрессирования.

В эту группу включены следующие варианты НХЛ:

• В-клеточные опухоли:

- фолликулярная НХЛ I-II степени,
- лимфома из малых лимфоцитов (В-клеточный хронический лимфолейкоз),
- лимфомы маргинальной зоны (экстранодальная MALT-типа, маргинальной зоны селезенки, нодальная).

• Т-клеточные опухоли:

- грибовидный микоз,
- синдром Сезари.

ДВККЛ встречается в 30%, фолликулярная лимфома - в 22%, лимфомы маргинальной зоны - в 8%, периферические Т-клеточные лимфомы - в 7% случаев; остальные варианты НХЛ встречаются с гораздо меньшей частотой.

Важным элементом в формулировке диагноза является определение стадии неходжкинских лимфом согласно классификации Ann-Arbor (1971 г.) в модификации Costwold (1990 г.):

стадия I - вовлечение одной лимфатической зоны по одну сторону диафрагмы или одной экстралимфатической зоны (IE),
стадия II - вовлечение двух или более лимфатических зон по одну сторону диафрагмы,
стадия III - вовлечение лимфатических зон по обе стороны диафрагмы,
стадия III1: увеличены лимфоузлы в верхней части брюшной полости,
стадия III2 - 2: увеличены парааортальные, мезентериальные или л/узлы малого таза,
стадия IV - диффузное вовлечение внутренних органов или костного мозга и л/узлов.

В типичном случае заболевание начинается с появления увеличенного одного, реже - нескольких лимфоузлов, чаще периферических - шейных, подмышечных, паховых. Поражение медиастинальных и внутрибрюшинных л/узлов в начале заболевания отмечается значительно реже.

В большинстве случаев лимфоузлы плотные, не спаяны с кожей, безболезненные; позже образуют конгломераты различных размеров. Лимфоузлы могут увеличиваться в размерах медленно при НХЛ низкой степени злокачественности или быстро при высокоагрессивных НХЛ. Увеличение медиастинальных лимфоузлов может протекать бессимптомно и выявляться случайно при рентгенографии органов грудной клетки или протекать с выраженной клинической картиной при сдавлении пищевода, трахеи, верхней полой вены.

Увеличенные лимфоузлы брюшной полости и/или забрюшинного пространства могут вызывать диспепсию, чувство дискомфорта, кишечную непроходимость, развитие асцита, застоя в портальной системе, отеков нижних конечностей. Однако иногда определяется опухолевое поражение лимфоузов брюшной полости без наличия клинической симптоматики. В случаях первичной экстранодальной локализации могут быть поражения желудочно-кишечного тракта с симптоматикой опухоли, печени, молочных желез, яичка, ЦНС.

При диссеминации в процесс могут вовлекаться легкие и печень, в которых могут быть как инфильтраты, так и разрастание опухолевых лимфоидных масс. Костный мозг поражается в 20-30% случаев при лейкемизации процесса, что ведет к развитию гранулоцитопении, анемии, тромбоцитопении.

Вовлечение ЦНС в момент установления диагноза бывает крайне редко и обычно наблюдается только в поздних стадиях высокоагрессивных НХЛ. Повышение риска вторичного поражения ЦНС отмечается при поражении медиастинальных лимфоузлов, яичек, лейкемизации процесса, при лимфоме Беркитта.

Клиническая картина зависит от локализации опухоли: наличие опухолевых образований в веществе головного мозга характеризуется симптоматикой поражения соответствующих отделов головного мозга; при поражении мозговых оболочек наблюдается картина лейкемического менингита. Пациенты могут иметь интоксикационный синдром, особенно в стадии генерализации (ночные поты, немотивированную лихорадку, потерю массы тела более 10% в течение последних 6 месяцев).

При подозрении на наличие НХЛ необходимо выполнить следующие обследования:

- сбор анамнеза заболевания с уточнением наличия интоксикационного синдрома,
- пальпация лимфоузлов всех периферических групп,

- комплексное лабораторное обследование: общий анализ крови, коагулограмма, общий белок, протеинограмма, количественное определение иммуноглобулинов, при подозрении на наличие моноклонального протеина - иммуноэлектрофорез, в2-микроглобулин, креатинин, мочевина, мочевая кислота; при подозрении на гемолиз - проба Кумбса, гаптоглобин, ВИЧ-антиген в группе риска,

- компьютерная томография органов грудной клетки,

- ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза,
- миелограмма и трепанобиопсия с целью определения лимфомной инфильтрации, иммунофенотипирование (при наличии лейкемизации - иммунофенотипирование бластов крови),

- фиброгастродуоденоскопия, биопсия печени, рентгенография костного скелета, магниторезонансная томография (МРТ) головного мозга, спинномозговая пункция,
- исследование уха-горла-носа (ЛОР-осмотр); эмиссионная компьютерная томография (ЭКГ), УЗИ сердца.

Поскольку НХЛ диагностируется на основании морфологического исследования опухолевого образования, окончательным следует считать гистологическое исследование опухолевой ткани (биопсия увеличенного лимфоузла, при экстранодальной локализации - пораженного органа или ткани) с иммуногистохимическим и молекулярным исследованием.

Цитологического исследования пунктата опухоли обычно недостаточно для точной классификации варианта неходжкинских лимфом. Иммунофенотипирование позволяет уточнить особенности морфологических вариантов НХЛ, зависящие от уровня нарушения дифференцировки клеток.

В случае отсутствия увеличенных периферических и медиастинальных лимфоузлов при подозрении на поражение абдоминальных, забрюшинных лимфоузлов и/или селезенки с целью установления диагноза, уточнения варианта и стадии процесса необходимо выполнить лапаротомию с биопсией абдоминальных лимфоузлов, печени и возможной спленэктомией. При сомнительном гистологическом заключении биопсию необходимо повторить.

Дифференциальная диагностика проводится с другими опухолями, а также с реактивными лимфоаденопатиями.

Для лечения НХЛ разработаны протоколы ПХТ, основные из них приведены ниже.

СHOР-протокол (циклы повторяются каждый 21 день):

циклофосфамид - 750 мг/м2 в/венно в 1-й день,
адриамицин - 50 мг/м2 в/венно в 1-й день,
винкристин - 2 мг в/венно в 1-й день,
преднизолон - 100 мг/день, 1-5 дни.

R-СHOР-протокол (циклы повторяются каждый 21 день):

ритуксимаб (мабтера) 375 мг/м2 в/венно в 1-й день, в остальном протокол CHOP.

FCM-протокол (повторяется каждые 29 дней):

флюдарабин - 25 мг/м2 в/венно, 1-3 дни,
циклофосфамид - 200 мг/м2 в/венно, 1-3 дни,
митоксантрон - 8 мг/м2 в/венно в 1-й день.

FCR-протокол (повторяется каждые 29 дней после выхода из интоксикации):

флюдарабин - 25 мг/м2 в/венно, 2-1 дни,
циклофосфамид - 250 мг/м2 в/венно, 2-4 дни,
ритуксимаб - 375 мг/м2 в/венно в 1-й день 1-го цикла,
ритуксимаб - 500 мг/м2 в/венно в 1-й день 2-го и последующих циклов.

Применяется терапия НХЛ по протоколам ESHAP, DHAP, MINE, Ритуксимаб-ICE.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

ДВККЛ является наиболее частым вариантом НХЛ. Она может возникать первично или быть следствием трансформации зрелоклеточных лимфом. Ее морфологическим субстратом являются диффузные пролифераты больших трансформированных лимфоидных клеток с глыбчатым хроматином в ядрах, наличием нуклеол, базофильной цитоплазмой и умеренно высокой пролиферирующей фракцией.

Исследования молекулярных основ клинической гетерогенности ДВККЛ показали, что существуют два варианта ДВККЛ:

- с наличием В-лимфоцитов, идентичных клеткам зародышевого центра,
- с наличием активированных В-лимфоцитов.

Это значит, что существуют различные механизмы лимфомогенеза. Активированные В-лимфоциты не могут существовать без постоянной поддержки нуклеарным фактором. При исследовании экспрессии генов первичной медиастинальной В-клеточной лимфомы (ВККЛ) (подварианта ДВККЛ) было выявлено, что этот подтип лимфомы не соответствует ни первому, ни второму варианту ДВККЛ, частично совпадая по многим клиническим и молекулярным данным с классической лимфомой Ходжкина.

Этот подтип неходжкинских лимфом обычно наблюдается в молодом возрасте, характеризуется быстрым увеличением лимфоузлов средостения. Как и другие ДВККЛ, она положительная по CD19 и CD20. При гистологическом исследовании опухоли типично наличие склероза и моноцитоидных лимфоидных клеток.

При цитогенетическом исследовании у 50% пациентов с ДВККЛ выявлены аномалии Xp3q27-29. Эта аномалия коррелирует с наличием реаранжировки онкогена BCL-6. Также в процесс вовлечен антиапоптотический ген BCL-2; его гиперэкспрессия является прогностически неблагоприятным фактором. Большинство ДВККЛ положительны по CD19, CD20, CD22 антигенам.

Примерно в 20% случаев процесс бывает диссеминированным с частым поражением экстралимфатических зон.

ДВККЛ с первичным поражением яичек встречается крайне редко, обычно у лиц старше 50 лет, достаточно часто наблюдается двустороннее поражение. Несмотря на первично локализованный характер данного варианта, часто бывает быстрая генерализация процесса с поражением легких, плевральных полостей, па-рааортальных лимфоузлов, мягких тканей.

Неблагоприятными факторами при этом варианте лимфомы являются: вовлечение в процесс регионарных лимфоузлов, значительный диаметр первичной опухоли - более 9 см, наличие интоксикационного синдрома, возраст старше 65 лет.

Первой линией терапии является радикальная орхфунику-лэктомия. В стадиях после операции проводится курс лучевой терапии на второе яичко, лимфоузлы малого таза и парааор-тальные лимфоузлы в суммарной общей дозе (СОД) 36 Гр. Однако более эффективно проведение 6-8 циклов полихимиотерапии; целесообразно выполнение профилактики нейролейкемии.

Факторами неблагоприятного прогноза для всех вариантов ДВККЛ являются:

- возраст старше 60 лет,
- наличие сопутствующей патологии внутренних органов,
- клиническая стадия III или IV,
- уровень лактатдегидрогеназы выше 750 Ед/л,
- поражение костного мозга,
- экстранодальное поражение двух или более зон,
- наличие мутаций генар53,
- делеция генов-супрессоров р15 и р16 и реаранжировка гена BCL-2,
- наличие других цитогенетических аномалий.

С учетом высокой степени злокачественности ДВККЛ рекомендуется проводить активную ПХТ уже на этапе первичной индукционной терапии с учетом наличия неблагоприятных прогностических факторов при выборе варианта ПХТ.

Наиболее эффективной программой терапии ДВККЛ является модифицированная программа NHL-BFM-90 в виде протокола ЭЛ-М-04. Дизайн протокола приведен ниже.

циклофосфамид 200 мг/м2 в/венно капельно 1-5 дни,
дексаметазон 10 мг/м2 в/венно капельно 1-5 дни.

• дексаметазон 10 мг/м2 в/венно 1-5 дни
• ифосфамид 800 мг/м2 в/венно 1-5 дни
• метотрексат 1,0 г/м2 в/венно 1-й день, 12ч
• доксорубицин 50 мг/м2 в/венно 3-й день
• цитарабин 150 мг/м2 х2 4-5 дни
• винкристин 2 мг в/венно 1-й день
• вепезид 120 мг/м2 4-5 дни

• дексаметазон 10 мг/м2 в/венно 1-5 дни
• циклофосфан 200 мг/м2 в/венно 1-5 дни
• метотрексат 1,0 г/м2 в/венно 1-й день
• винкристин 2 мг в/венно 1-й день
• доксорубицин 25 мг/м2 в/венно 4-5 дни

При наличии факторов неблагоприятного прогноза (ФНП) выполняется 4 блока полихимиотерапии по схеме А-В-А-В. При отсутствии ФНП проводится 2 блока ПХТ по схеме А-В + 2 курса ПХТ по СНОР-схеме с интервалами между блоками в 21 день, начиная с первого дня курса.

Сопроводительная терапия проводится с целью уменьшения побочного действия противоопухолевых препаратов, предупреждения осложнений полихимиотерапии. Проводится противоязвенное лечение, профилактика гиперурикемии и мочекислой нефропатии аллопуринолом, профилактика синдрома лизиса опухоли (проведение предфазы), профилактика синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома) круглосуточным введением гепарина в начальной дозе 1000 Ед/час, уменьшение нефротоксичности цитостатиков (гипергидратация, форсированный диурез), ощелачивание мочи, профилактика токсического действия метотрексата (введение лейковорина под контролем концентрации метотрексата в крови) и циклофосфамида (введение антидота акроилеина, Месна), коррекция электролитного баланса, стимуляция гранулоцитопоэза гранулоцитарного колониестимулирующого фактора (Г-КСФ), который вводится через сутки после окончания каждого курса ПХТ, коррекция тромбоцитопении, анемии, потребления факторов свертывания крови (эритромасса, тромбоконцентрат, свежезамороженная плазма (СЗП)).

Читайте также: