Лейкоз у дітей протокол

• Протокол лікування дітей з гострим лімфобластним лейкозом.
  • Додаток до наказу МОЗ №364 від 20-07-2005
  • Тема, опис документа: Протокол лікування
  • Вид допомоги: стаціонарний, цільова група: діти
  • Напрямок медицини: Дитяча гематологія
  • Клінічний стан, патології: Гострий лімфобластний лейкоз

транексам

Наказ Міністерства охорони здоров’я України

від 20.07.2005 № 364

ЛІКУВАННЯ ДІТЕЙ З ГОСТРИМ ЛІМФОБЛАСТНИМ ЛЕЙКОЗОМ

Шифр МКХ-10: С 91.0

Гострий лімфобластний лейкоз є найбільш поширеною пухлиною дитячого віку; він реєструєтся з частотою 3-5/100 000 дітей і становить у них близько 30% усіх онкологічних захворювань. Найчастіше це захворювання розвивається у дітей 3-5 років (захворюваність на ГЛЛ у цій віковій групі у 10 разів переважає захворюваність у інших вікових групах).

В основі його лежить неконтрольоване розмноження малігнізованих (лейкемічних) клітин –попередників лімфоідного ряду у кістковому мозку з наступним їх розповсюдженням гематогенним і лімфогенним шляхом. Найхарактернішою ознакою цієї хвороби є недостатність кістковомозкового кровотворення, яка проявляється розвитком анемії, тромбоцитопенії та нейтропенії з відповідними клінічними симптомами. Крім того у більшості дітей відмічається проліферативний синдром у вигляді гепато/спленомегалії та генералізованого збільшення лімфатичних вузлів (для Т-клітинних форм захворювання характерне також збільшення у розмірах вилочкової залози). У багатьох хворих у дебюті захворювання відмічається значний остеопороз, який інколи призводить до спонтанних переломів кісток.

Ургентної допомоги під час встановлення діагнозу можуть потребувати хворі на Т-клітинний лейкоз внаслідок розвитку синдрому ВПВ або трахеокомпресії. При великій пухлинній масі клінічну проблему навіть до початку специфічного лікування може становити синдром клітинного лізису з наступним розвитком гіперурикемії та ниркової недостатності.

Обов’язковими діагностичними заходами є пункція кісткового мозку з наступним цитологічним, цитохімічним, імуноцитологічним і цитогенетичним/молекулярно-генетичним дослідженням лейкемічних (бластних) клітин (паралельно морфологічні дослідження проводяться також на бластних клітинах периферичної крові). В момент встановлення діагнозу абсолютно необхідною є люмбальна пункція для вивчення кількості клітин у лікворі (бажано здійснювати морфологічне дослідження клітин ліквору у цитоцентифугаті). Достатнім для діагнозу гострого лімфобластного лейкозу є наявність 25 і більше відсотків бластних клітин у пунктаті кісткового мозку.

Крім базисного клінічного обстеження, при якому визначаються ознаки геморагічного синдрому, інфекцій, порушень з боку внутрішніх органів, неврологічний статус і (у хлопчиків) ураженість яєчок (пальпація,сонографія, при підозрі на ураження – секторальна біопсія), проводиться УЗД органів черевної порожнини, рентгенологічне дослідження органів грудної клітини та можливих (за клінічними симптомами) місць скелетних уражень. Необхідними є ЕКГ, сонокардіографія з визначенням скорочувальної здатності міокарду, ЕЕГ. В деяких випадках за клінічними показаннями проводять КТ чи ЯМРТ голови, грудної клітини та черевної порожнини, сцинтиграфію скелету.

Перед початком лікування обов’язковими є загально клінічний аналіз крові, визначення показників функції печінки та нирок, коагулологічні тести, дослідження на інфекції (віруси гепатитів В, С та інших, ЦМВ, віруси герпесу; бактеріологічні обстеження).

Лікування ГЛЛ (неВ-зрілоклітинні варіанти гострого лімфобластного лейкозу – морфологічні варіанти L1 і L2) проводиться шляхом здійснення протокольної поліхіміотерапії, обсяг якої залежить від групи ризику за даним захворюванням, яка визначається у хворого у відповідності до прогностичних факторів. Важливими для прогнозу факторами є вік хворого, об’єм пухлинної маси (за початковим рівнем лейкоцитів крові), наявність прогностично несприятливих цитогенетичних аномалій t(9;22) і t(4;11) та їх молекулярно-генетичних еквівалентів, а також обов’язково оцінюється характер відповіді на ініціальне лікування (кліренс лейкемічних клітин з периферичної крові та кісткового мозку на перших етапах виконання протокольної хіміотерапії). За комбінацією цих факторів розрізняють три основні прогностичні групи – низького, середнього і високого ризику.

Лікувальний протокол складається з Індукції - Протокол I та I’, консолідації - Протокол М або mM (останній у 2 варіантах в залежності від дози метотрексат (далі МТХ) 1 г/м2 або 2 г/м2) та реіндукції - Протокол II і Протокол III (за основу лікувального протоколу прийняті оригінальний протокол ALL-BFM-2000, ALL IC-BFM-2002 і модифікація оригінального протоколу ALL-BFM-95 у залежності від досвіду і можливостей кожного зі спеціалізованих гематологічних стаціонарів), при цьому (NB!) використання Протоколу М з дозою Метотрексату 5 г/м2 можливе тільки при наявності відповідного лабораторного обладнання для динамічного контролю його рівню у сироватці крові.

Лікування пацієнтів (див. додаток) групи високого ризику передбачає виконання інтенсивних елементів (блоків) хіміотерапії у якості консолідації/реіндукції ремісії (блоки HR1, HR2 і HR3 – загалом 3 або 6 блоків у залежності від варіанту протокольної схеми), що є можливим тільки для стаціонарів, які мають відповідну інфраструктуру і досвід подібної терапії. Обов’язковим елементом лікувального протоколу є підтримуюча терапія з застосуванням оральних цитостатиків. З моменту початку лікування і до закінчення інтенсивної фази терапії хворі отримують профілактичні (або лікувальні у випадку ініціального ураження ЦНС) інтратекальні введення хіміопрепаратів. Загальний період хіміотерапії першої лінії становить при неВ-зрілоклітинному лімфобластному лейкозі 2 роки з моменту її початку.

Деяким групам пацієнтів (при Т-клітинному лейкозі, при нейролейкемії, а також при використанні 1 г МТХ у Протоколі М) проводиться профілактичне/терапевтичне опромінення головного мозку у дозах 12-24 Гр у залежності від наявності ознак первинного специфічного нейроураження, групи ризику і обсягу вже застосованої профілактичної терапії ЦНС.

Контроль відповіді на лікування здійснюється шляхом регулярних пункцій кісткового мозку, вивчення картини ліквору в динаміці, оцінки клінічних проявів. При ліквідації усіх проявів проліферативного синдрому, відсутності лейкемічних клітин у лікворі та при наявності ГРН

Лейкозы составляют 25-30% всех онкологических заболеваний у детей. Острый лимфобластный лейкоз – самая распространенная онкологическая патология в детском возрасте. Острый лейкоз впервые описан Вирховым в 1845 г., но до сих пор продолжает оставаться тяжелым и во многих случаях смертельным заболеванием.

Группы повышенного риска по заболеваниям опухолевой природы:

• семейный рак
• конституция (лимфатизм)
• подверженность канцерогенным воздействиям.

Для здорового ребёнка риск заболеть лейкозом составляет 1:23750, но если один из идентичных близнецов заболевает лейкозом, то вероятность заболеть для сибса составляет уже 1:8.

Лейкоз (в англоязычной литературе лейкемия) — злокачественное новообразование кроветворных клеток. Заболеваемость 2-5 на 100000 детей

Пик заболеваемости приходится на 3,5 — 4 года. При этом наиболее распространён острый лимфобластный лейкоз (70%). Только в США ежегодно регистрируется 2500 новых случаев острого лимфобластного лейкоза. В Европейских странах частота лейкоза 3 – 4 случая на 100 тысяч детского населения.

Этиология
Генез острого лейкоза не установлен. Наиболее распространённая теория гласит, что в организме человека могут находиться в репрессированном состоянии онкогены, передающиеся по вертикали. В определённых условиях онкогены активируются, и начинается безудержное размножение кроветворной клетки, теряющей способность к дифференцировке.
Теории возникновения и факторы риска возникновения лейкозов

Факторы, связываемые с риском возникновения лейкозов

• Ионизирующая радиация.
  • Внутриутробное облучение внутриутробное при рентгенологическом обследовании беременной матери
  • Атомные катастрофы — бомбардировка Хиросимы, Чернобыльская авария

  1. Лимфатизм акселерационный
  2. Гипопластический (лимфатико-гипопластический диатез).
  3. Лимфатизм алиментарно-иммунологический (при пищевой аллергии).
  4. Лимфатизм иммунологической недостаточности.

  Развитие лейкоза можно крайне упрощенно представить следующим образом:

  1. Онкогены передаются антенатально вертикально и приводят к образованию мутантных клеток, рост которых до поры сдерживается, или же они уничтожаются. (первое событие).
  2. В трансформированном клоне перинатально или постнатально при воздействии провоцирующих факторов (вирусные инфекции или другие экзогенные причины) при наличии соответствующих констуциональных условий и преморбидных причин происходит вторая мутация (второе событие).

  Лейкозные клетки происходят от одной клетки — родоначальника, прекратившей дифференцировку на ранней стадии развития. Вероятнее всего, первая мутация клеток происходит еще внутриутробно.

  Дремлющая фракция периодически пополняет пролиферирующую популяцию, начиная так же активно делиться.

  Для возникновения клинических проявлений лейкоза необходимо, что бы в состав клона вошло не менее 1012 клеток. Срок необходимый, для того, чтобы накопилось такое количество клеток составляет приблизительно 1 год., максимальный 10 лет, минимальный 3,5 года.

  Классификации лейкозов

  Лейкозы согласно современным классификациям, классифицироваться по следующим критериям: морфологическим, иммунологическим, биохимическим и цитогенетическим.

  Морфологическая классификация:
  Выделяют две большие основные группы лейкозов

  • Лимфобластные лейкозы
  • Нелимфобластные лейкозы

  Франко-Американско-Британская рабочая группа (FAB) по лейкемии в 1976 г. приняла общепринятую в настоящее время классификацию лейкозов по морфологическим характеристикам лейкозных лимфобластов.

  А) L1 мелкие с узким ободком цитоплазмы и трудно различимым ядрышком клетки. Наиболее распространённая клетка при всех типах ОЛЛ у детей

  В) L2 — крупнее L1, более широкий ободок цитоплазмы, одно или больше выраженных ядрышек. Клетки менее типичны, чем L1, их иногда ошибочно принимают за миелобласты.

  С) L3 крупные клетки с базофильной вакуолизированной цитоплазмой и чётко выраженными ядрышками. Встречаются редко и, как правило, являются маркерами В-клеточного варианта ОЛЛ.

  85% пациентов имеют L1 субтип ОЛЛ, менее 2% L3, 13%-L2. Такое деление практически важно, так как L1 имеют более благоприятный прогноз.

  Иммунологическая классификация основана на происхождении от Т или В-лимфоцитов.

  • 15%-25% — Т-клеточный лейкоз,
  • 1-3% — В-клеточный и пре-В-клеточный
  • 0 клеточный — неидентифицируемый

  Цитогенетическая классификация. Если лейкемические клетки имеют гипердиплоидный кариотип (более 50 хромосом), это дает хороший прогноз по выживаемости.

  Ферментная терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза (её нахождение в 90% случаев характерно для ОЛЛ у детей). Таким образом, дифференцируют ОЛЛ от ОНЛ.

  Среди острых нелимфобластных лейкозов (ОНЛЛ) выделяют:

  1. Острый миелоидный лейкоз:
     М0- недифференцированный
     М1 — острый миелобластный лейкоз недифференцированный
     М2 — острый миелобластный лейкоз с дифференциацией
     М3 – острый промиелоцитарный лейкоз
     М4 – острый миеломонобластный лейкоз
     М5 – острый монобластный лейкоз
     М6- острый эритролейкоз
     М7 — острый мегакариобластный лейкоз
  2. При Хроническом миелолейкозе выделяют взрослый тип, ювенильный тип, бластный криз.
  3. Врождённый лейкоз является особой формой острого лейкоза

  Клинические проявления.
  
  Следует отметить, что в силу полиморфности клиники у большого количества детей диагноз может устанавливаться случайно. Ниже приводим наиболее частые клинические проявления острых лейкозов.

  По образному выражению в основе клиники лейкозов лежат два факта:

  1. У больных слишком много лейкоцитов
  2. Слишком мало эритроцитов и тромбоцитов

  Наиболее типичны:

  • Повышение температуры тела на субфебрильных цифрах или умеренный фебрилитет. Гипертермия связана с тем, что лейкозные клетки могут продуцировать эндогенные пирогены, а у части больных в силу бактериемии или вирусемии.
  • Костно-суставной синдром (иногда ложный ревматизм) — боли в трубчатых костях нижних и реже верхних конечностей, позвоночнике, ребрах. В некоторых случаях, а наблюдается ограничение подвижности, нарушение походки.
  • Кожные покровы и слизистые оболочки. Бледность кожных покровов. Лейкемиды (пролифераты лейкозных клеток)- образования темно-желтого или бурого цвета, выступающие над поверхностью тела в области грудной клетки, волосистой части головы, таза. Пролифераты в костях орбиты могут приводить к экзофтальму. Со стороны полости рта за 1-5% месяца до начала заболевания могут проявляться кровоточивость и гиперплазия дёсен, герпетические периоральные высыпания. Сухость и заеды красной каймы губ. Стоматит от катарального до язвенного.
  • Геморрагический синдром. Кровоизлияния чаще на коже нижних конечностей и реже на туловище. Необильные носовые кровотечения, кровотечения из дёсен. Редко — желудочно-кишечные кровотечения и гематурия.
  • Лимфоаденопатия — патогномоничный признак лейкоза. Лимфоаденопатия, как правило, генерализованная. Наиболее часто увеличиваются передне и заднешейные, подчелюстные и паховые лимфоузлы. Более значительное увеличение лимфоузлов характерно для нелимфобластных вариантов лейкоза.
  • Гепатолиенальный синдром — чаще имеет место умеренно выраженная гепатоспленомегалия. Печень и селезенка, гладкие при пальпации.
  • Изменения со стороны нервной системы на ранних этапах в виде астеноневротического и астеновегетативного синдромов. На поздних стадиях в виде нейролейкоза. Клинические проявления нейролейкоза — тошнота, рвота, нарушения сознания, поражения черепно-мозговых нервов, парезы, параличи, судороги.
  • Поражения слюнных желёз — синдром Микулича.
  • Редкие проявления виде пневмониеподобного синдрома, кардиоваскулярные расстройства по типу функциональной кардиопатии, увеличение почек, лейкозная инфильтрация яичек др.

  Диагноз острого лейкоза ставится клинически, но всегда должен быть подтверждён лабораторно:

  (!) Диагноз острого лейкоза без пункции костного мозга и цитологического исследования аспирата костного мозга неправомерен.

  При ОЛЛ наблюдается скопление РАS-положительного материала виде гранул вокруг ядра не менее чем у 10% бластов. Гранулярная окраска на бета глюкоронидазу при отрицательных реакциях на пероксидазу, неспецифическую эстеразу.

  При ОНЛЛ — положительная реакция на пероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу, слабое диффузное окрашивание при ШИК реакции на бета глюкоронидазу.

  (. ) Настоятельно рекомендуется избегать применения кортикостероидов до установления диагноза, так как стероидная терапия:

  Лечение острого ОЛЛ.
  
  Какова судьба больных лейкемией, которые не получают специфического лечения?(Aplenc R, 2002)

  При отсутствии специфического лечения от появления симптомов до диагноза при ОЛЛ и ОНЛЛ проходит в среднем 1,2 мес.

  От установления диагноза до наступления смерти при ОЛЛ проходит в среднем
  3,5 мес., а при остром миелобластном лейкозе смерть наступает через 1, 2 мес.

  Современные методы лечения лейкозов дают возможность не только продлить жизнь больным, но и в некоторых случаях излечиться от заболевания.

  Современные схемы лечения позволяют достичь 70% выживаемости детей с ОЛЛ. При ОНЛЛ выживаемость составляет свыше 40%.

  К сожалению, стоимость курса лечения очень высока и составляет примерно 3500 $ США. Операция по трансплантации костного мозга обходится по скромным подсчетам в 50 тыс. долларов. Следует отметить, что даже в развитых странах такие затраты не по силам среднему гражданину, поэтому основные денежные средства поступают от благотворительных фондов и из государственных источников. В наши задачи не входит конкретизированное изложение современных алгоритмов лечения лейкозов у детей. Ниже приводим только основные принципы терапии и ведения данной категории больных

  Различают следующие основные виды лечения, которые применяются для лечения острых лейкозов

  1. Химиотерпия
  2. Биологическая терапия
  3. Лучевая терапия
  4. Трансплантация костного мозга

  Безусловным лидером среди терапевтических методик является химиотерапия. Без химиотерапии излечение больного лейкозом в настоящее время невозможно.

  Общие принципы лечения:

  • Строго соблюдается оптимальный гигиенический противоэпидемический режим:
  • Предусматриваются гигиенические ванны, ежедневная смена белья. Ухаживающий персонал и родители два раза в сутки принимают душ и моют волосы.
  • Медикаментозное лечение начинают на фоне деконтаминации кишечника колистатином, полимиксином, нистатином. Тщательно соблюдают гигиену полости рта.
  • Лечение проводят дифференцированно, предварительно устанавливают группу риска — стандартную, среднюю или высокую.

  Группа неблагоприятного прогноза

  • Возраст менее 2 лет или более 10 лет
  • Начальное количество лейкоцитов более 50000 тыс.
  • Мужской пол
  • Выраженная органомегалия и поражения средостения
  • Тромбоцитопения, иммунофенотип пре — В, В-клеточный, Т-клеточный.

  Для групп неблагоприятного прогноза показано проведение более агрессивных видов терапии лейкоза.

  Основные принципы лечения:

  Лечение проводят со строгим соблюдением определенных схем (протоколов).

  Существует большое количество местных и многоцентровых протоколов лечения лейкемии употребляемых для лечения во всем мире.

  Однако большинство из них имеют 4 главных компонента:

  1. индукция ремиссии,
  2. консолидация или интенсификация терапии
  3. профилактическая менингеальная терапия
     поддерживающая терапия.

  Выбор препаратов и их последовательность, дозы и сроки применения варьируют в связи с типом лейкемии.

  Эффективное лечение ОЛЛ включает:

  • Комбинированную химиотерапию
  • Профилактику нейролейкоза
  • Выделение среди контингента больных “групп риска”
  • Селективную интенсификацию системной терапии
  • Поддерживающую терапию:
    • Лечение лихорадки и нейтропении
    • Профилактику пневмоцистной инфекции
    • Профилактику герпетической инфекции

  Наиболее часто в терапии острого лимфобластного лейкоза применяют протокол, разработанный педиатрами-гематологами Германии и Австрии (ALL-BFM-90).

  1.Индукция ремиссии. 4-6 недель
  Винкристин 1,5 мг/м2 один раз в неделю в\в
  Преднизолон 40 мг/м2 через рот на 2-3 приема утром и днём
  Жидкостная терапия в сочетании с аллопуринолом для ликвидации последствий гиперурикемии.

  2. Консолидация
  L-аспарагиназа 6000 ед/м2 в/в 14 дней, эндолюмбальное введение метотрексата, гидрокортизона, цитозинорабинозида. или облучение головного мозга.

  3. Поддерживающая терапия
  6-меркаптопурин 50 мг/м2 в сутки в 3 приёма ежедневно
  Метотрексат 20 мг/м2 в сутки
  Винкристин 1,5 мг/м2 каждые 8 недель внутривенно.
  Преднизолон 40 мг/м2 в сутки внутрь 4 недели через каждые 8-12 недель внутривенно.

  Поддерживающее лечение и особенности образа жизни больного.

  Значительная поддерживающая терапия необходима для профилактики и лечения различных осложнений, связанных с лейкозом. Для предотвращения инфекций необходима хорошая гигиена, особенно мытье рук членами семьи и больничным персоналом. Следует избегать необязательных инструментальных исследований, интубации, катетеризации, ректальных исследований, места кожных проколов для инъекций препаратов обрабатываются , число госпитализаций минимизируется.

  Эффективна профилактика пневмоцистной пневмонии триметоприм-сульфаметоксазолом или диапсоном, иммуноглобулин — анти-varicella zoster модифицирует течение герпетической инфекции, если дан в первые 2-3 дня. Исследование зубов важно для определения и удаления больных зубов, которые могут быть источником бактериемии. Частота осмотра больных и назначения лечения для профилактики инфекции принципиально важны, особенно когда у больного нейтропения и лимфопения. Трансфузии гранулоцитов приносят мало или вовсе не приносят пользы. Некоторые гемопоэтические ростовые факторы могут укоротить период нейтропении поднять число гранулоцитов, но не влияют на частоту и серьезность инфекций и не эффективны для выживаемости. Их практическая значимость пока не доказана.

  Тромбоцитопенические кровотечения обычно контролируются трансфузиями тромбоцитов, но употребление тромбоцитов имеет другую (оборотную) сторону, потому что имеется опасность сенсибилизации и инфекции. Переливание эритроцитов назначается при симптоматической нормоцитарной анемии. Употребляется бедная лейкоцитами кровь, лучше, чтобы она была облученной. Компенсация коагулопатий проводится свежезамороженной плазмой и концентратами тромбоцитов чаще, чем гепарином.

  Для больных, у которых, кроме лейкоцитоза, выраженная висцеральная инфильтрация, Т-клеточная или В-клеточная при ОЛЛ, массивное поражение почек, или гормонсекретируемый лейкоз, метаболические проблемы становятся важными. Дают высокие объемы интравенозной жидкости без натрия, одновременно с бикарбонатом натрия и аллопуринолом, если наблюдается гиперурикемия или молочнокислый ацидоз. Сульфонат полистирена натрия употребляется при гиперкалиемии гидроксид алюминия при гиперфосфатемии, глюконат кальция при гипокальциемии, преднизон и фуросемид при гиперкальцемии. Некоторые больные при необходимости подвергаются диализу.

  Средства, употребляемые для индукционной терапии, могут вызвать метаболические нарушения. Например, преднизон и L- аспарагиназа могут способствовать появлению гипергликемии, требующей инсулинотерапии. Винкристин может иногда препятствовать секреции антидиуретического гормона с гипонатриемией, что ведет к нарушению выделения жидкости и солей.

  Хорошее питание важно для повышения толерантности пациента к химиотерапии и поддержания процесса роста в течение болезни. Следует избегать жирной, острой, соленой пищи, и также как и грубой с острыми краями. Могут быть нужны пищевые добавки.

  Детям больным лейкозом рекомендуется избегать мест скопления людей. Противопоказаны травматичные виды спорта и занятия в плавательном бассейне.

  Тем не менее, дети нуждаются в терапии играми и помощи в реинтеграции в среду сверстников, в частности в школе. Семья нуждается в социальной помощи в соответствии с экономическим и местными проблемами, вызываемыми лейкозом. Честность во взаимоотношении с ребенком и семьей – это самое важное для того, чтобы добиться доверия и кооперации помощи. Каждый больной нуждается в районном терапевте, который руководит медицинской командой и поддерживает тесный контакт с больным и семьей. Когда смерть неизбежна, обычно лучше, чтобы больной был дома, окруженный заботой домашних и медицинской службой под руководством участкового врача.

  Цитостатическая болезнь и осложнения цитостатической терапии

  Примеры специфических осложнений. Винкристин — нейротоксичность, алопеция. Рубомицин — кардиотоксичность.

  Цитостатическая болезнь — общее угнетение кроветворения, цитостатический энтерит и колит, цитостатический гепатит, кардиомиопатия, цитостатическая пневмопатия, поражения интерстиция почек мочевой кислотой, задержка роста.

  Лечение острого лейкоза цитостатиками, как правило, не предотвращает рецидива заболевания и не приводит к излечению Каждый рецидив всё более резистентен к терапии. Наиболее характерно возникновение костномозгового рецидива, нейролейкоза, рецидива в тканях яичек. Поэтому пациенты, у которых был рецидив особенно в течение 2 лет от начала заболевания подвергаются трансплантации костного мозга при наличии HLA — совместимого донора.
  Более 2/3 пациентов, у которых не было рецидива в течение 5 лет, остаются затем здоровыми.

  Диспансерное наблюдение при остром лейкозе:

  • етям назначается диета N 5 по Певзнеру. Назначаются комплексы витаминов, гепатопротекторы, в период реиндукции показаны витамины группы В.
  • Исключают инсоляцию, светолечение, воздействие токов высокой частоты.
  • При удовлетворительном самочувствии возможны занятия в школе с 1 дополнительным днём отдыха в неделю, освобождение от уроков труда, физкультуры, сельскохозяйственных работ и экзаменов.
  • Ежемесячно ребенка осматривает педиатр. Гематолог осматривает ребенка 2-3 раза в месяц.
  • ЛОР — врач — 2 раза в год
  • Стоматолог — 2 раза в год.
  • Окулист 1 раз в 3 месяца, невропатолог по показаниям.

  Лабораторные исследования:

  • Общий анализ крови 2-3 раза в месяц
  • Общий анализ мочи 1 раз 3-6 месяцев.
  • Билирубин, трансаминазы, остаточный азот сыворотки крови 2 раза в год.
  • Стернальная и люмбальная пункции 1 раз в 3-4 месяца.

  Острые лейкозы у детей — наиболее частое злокачественное новообразование (38-40%), они обусловливают высокую летальность, уступая 1-е место среди причин смертностиудетей старше 2 лет лишь травмам.

  Частота лейкозов составляет 3,2-4,4 случая на 100 000 детского населения.

  Чаще болеют дети в возрасте 2-5 лет.

  Острый лейкоз встречается в 95-98 % случаев, редко наблюдается хронический миелолейкоз (ХМЛ) (2-5 %). Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) у детей не описан.

  По морфологическим критериям бластных клеток различают лимфобластные (ОЛЛ) и нелимфобластные (ОНЛЛ) варианты острого лейкоза (аналогично острым лейкозам взрослых).

  В детском возрасте чаще встречаются лимфобластные варианты острого лейкоза (78-80%).
  Нелимфобластные варианты более характерны для детей старшего возраста и составляют 17-20%, ау детей раннего возраста — до 40%.

  Выделяют иммунные подварианты заболевания. Различные морфологические варианты острых лейкозов характеризуются специфическими хромосомными аномалиями, что важно для дифференциальной диагностики и прогноза заболеваний.

  При назначении лечения при остром лейкозе у детей ориентируются на прогностические факторы. Первостепенное значение для прогноза имеет цитогенетический тип лейкоза.

  Выделяют благоприятный, промежуточный и неблагоприятный прогноз заболевания. Наиболее разработаны прогностические факторы, влияющие на выживаемость больных при ОЛЛ у детей (табл. 12.1).

  Таблица 12.1. Прогностические факторы при остром лимфобластном лейкозе

  
  

  При остром нелимфобластном лейкозе (ОНЛЛ) у детей, так же как и у взрослых, для прогноза имеет значение морфологический вариант, иммунофенотипические признаки бластных клеток и хромосомные аберрации.

  Химиотерапия острого лимфобластного лейкоза

  В настоящее время широко используется терапия острого лимфобластного лейкоза по программам БФМ, предусматривающим интенсификацию на всех этапах лечения.

  Программа ОЛЛ-мБФМ 90 (стандартный и средний риск — больные ОЛЛ с благоприятным и промежуточным прогнозом)

  Дексаметазон — 10 мг/м2 внутрь в 1-21-й день с отменой за 2-3 дня.
  Винкристин — 1,5 мг/м2 в/в в 8, 15, 22 и 29-й дни.
  Доксорубицин — 30 мг/м2 в/в в 8, 15, 22 и 29-й дни.
  L-аспарагиназа — 10 000МЕ/м2в/вв 8, 11, 15 и 18-й дни.
  Циклофосфамид — 1000 мг/м2 в/в капельно + месна в 36-й день.
  Цитозин-арабинозид — 75 мг/м2 в/в капельно в 38-41-й и 45-48-й дни.
  Тиогуанин — 60 мг/м2 внутрь в 36-49-й день.

  Лучевая терапия на область головного мозга 12 Гр (при стандартном риске не проводится).

  Поддерживающая терапия в ремиссии (до 104-й недели от начала лечения) 6-меркаптопурин — 40 мг/м2/сут внутрь. Метотрексат — 20 мг/м2/нед. внутрь.

  Программа ОЛЛ-мБФМ 95 (для детей со стандартным и средним риском острого лимфобластного лейкоза) имеет следующие особенности в сравнении с программой ОЛЛ-мБФМ 90.

  Больным со стандартным и средним риском ОЛЛ:

  1) в протоколе I L-аспарагиназа вводится в меньшей дозе (в/в 5000 МЕ/м2);
  2) лучевая терапия не проводится (за исключением больных с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом — 12 Гр и при инициальном поражении ЦНС — 18 Гр).

  Больным со средним риском ОЛЛ:

  1) в протокол М добавляется цитозин-арабинозид 200 мг/м2/сут, вводимый в течение 24 ч (9, 23, 37 и 51-й дни). Препарат применяется сразу же после окончания инфузии метотрексата;

  2) в поддерживающей терапии используются реиндукционные курсы (в течение 7 дней) 1 раз в 2 мес.:

  Дексаметазон — 6 мг/м2 внутрь ежедневно.
  Винкристин — 1,5 мг/м2 в/в еженедельно, всего 2 раза.

  Мальчикам со стандартным риском ОЛЛ поддерживающее лечение 6-меркаптопурином и метотрексатом проводится до 156-й недели от начала лечения.

  Программа ALL IC-BFM 2002 в сравнении с предыдущими программами у больных со стандартным и средним риском ОЛЛ характеризуется следующим:

  1) стратификация больных осуществляется на основании первичного уровня лейкоцитов, возраста, данных цитогенетики и степени санации костного мозга к 15-му дню терапии;
  2) в протоколе I уменьшено количество введений даунорубицинау пациентов из стандартной группы риска;
  3) в протоколе М доза метотрексата в основном составляет 2000 мг/м2, за исключением больных с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом, получающих метотрексат 5000 мг/м2.

  Индукция ремиссии (30 дней)

  Преднизолон — 60 мг/м2 внутрь в 1-22-й день.
  Винкристин — 1,5 мг/м2 в/в в 8, 15, 22 и 29-й дни.
  Даунорубицин (Рубомицин) — 30 мг/м2 в/в в 8, 15, 22 и 29-й дни.
  L-аспарагиназа — 10 000 МЕ/м2 в/в в 12, 15, 18, 21, 24 и 27-й дни.
  Метотрексат — эндолюмбально в 0,18 и 30-й дни: в возрасте 1 года — 8 мг, > 2 лет — 10 мг, > 3 лет — 12 мг.

  Перерыв 2 нед., затем проведение 9 блоков Rl-M, R2-M и R3 последовательно с интервалом 2 нед.

  Дексаметазон — 20 мг/м2 внутрь в 1-6-й день.
  Винкристин — 1,5 мг/м2 в/в в 1-6-й день.
  L-аспарагиназа — 20 000 МЕ/м2 в/в в 6-й день.
  Метотрексат — 1 г/м2 в/в капельно (10% дозы в течение 30 мин, 90% дозы в течение 23 ч 30 мин) в 5-й день.
  Лейковорин — 15 мг/м2 в/в через 48 и 54 ч от начала введения метотрексата.
  Цитозар — 2 г/м2 в/в капельно каждые 12 ч в 4-й день.
  6-меркаптопурин — 100 мг/м2 внутрь в 1-5-й день.

  Дозы метотрексата, цитозара и преднизолона для эндолюмбального введения у детей в зависимости от возраста даны в табл. 12.2.

  Таблица 12.2. Дозы метотрексата, цитозара и преднизолона для эндолюмбального введения

  
  
  

  Дексаметазон — 20 мг/м2 внутрь в 1-5-й день.
  6-меркаптопурин (6-тиогуанин) — 100 мг/м2 внутрь в 1-5-й день.
  Винкристин — 1,5 мг/м2 в/в в 1-й день за 1 ч до введения метотрексата.
  Рубомицин — 50 мг/м2 в/в капельно 24-часовая инфузия в 4-й день.
  Метотрексат — 1 г/м2 в/в капельно (10% дозы в течение 30 мин, 90% дозы в течение
  23 ч 30 мин) в 1-й день.
  Лейковорин — 15 мг/м2 в/в через 48 и 54 ч от начала введения метотрексата. Ифосфамид — 400 мг/м2 в/в капельно в 1-5-й день.
  L-аспарагиназа — 25 000 МЕ/м2 в/в в 6-й день.

  Дозы метотрексата, цитозара и преднизолона для эндолюмбального введения у детей в зависимости от возраста — см. табл. 12.2.

  Дексаметазон — 20 мг/м2 внутрь в 1-6-й день.
  Цитозар — 2 г/м2 в/в капельно каждые 12 ч в 1-й и 2-й дни.
  Этопозид — 150 мг/м2 в/в капельно в 3-5-й день.
  L-аспарагиназа — 25 000 МЕ/м2 в/в в 6-й день.

  Дозы метотрексата, цитозара и преднизолона для эндолюмбального введения у детей в зависимости от возраста — см. табл. 12.2.

  После 9 блоков лучевая терапия на область головного мозга 12 Гр. Поддерживающая терапия в ремиссии (104 нед.)

  6-меркаптопурин — 50 мг/м2/сут внутрь.
  Метотрексат — 20 мг/м2/нед. внутрь.

  Программа ОЛЛ-мБФМ 95 (для детей с высоким риском ОЛЛ) имеет следующие особенности по сравнению с программой ОЛЛ-мБФМ 90:

  1) индукция ремиссии аналогична протоколу мБФМ-90, а затем проводится лечение 6 блоками последовательно (HR-1, HR-2, HR-3) с интервалом в 2 нед.;

  В сравнении с предыдущими программами у больных со стандартным и средним риском ОЛЛ, а также из группы высокого риска осуществляют две фазы протокола I, а не одну, как в BFM ALL 95.

  С целью консолидации проводится 6 блоков XT (HR1, HR2 и HR3), после которых следует протокол II. В каждом блоке увеличена доза L-аспарагиназы до 25000 МЕ/м2, которая вводится 2 раза — в 6-й и 11-й дни.

  Показания к аллогенной трансплантации костного мозга у больных с высоким риском развития рецидива следующие:

  1) отсутствие ремиссии к 33-му дню терапии;

  2) плохой ответ на преднизолон в сочетании со следующими факторами: Т-линейный или про-В иммунный подвариант, лейкоцитоз периферической крови более 100 х 109/л, изменения генетические и молекулярно-биологические: t(9;22) или BCR/ABL; t(4;11) или MLL/AF4;

  3) состояние МЗ костного мозга к 15-му дню индукции ремиссии у детей с высоким риском рецидива;

  4) хороший ответ на преднизолон при наличии t(9;22) или BCR/ABL.

  Общие принципы лечения рецидивов

  Спинномозговая пункция позволяет диагностировать поражение нервной системы даже в отсутствие клинической симптоматики. При анализе ликвора в качестве нормы принимаются следующие показатели: цитоз 0-6 лимфоцитов/мкл, белок 0,2-0,3%, сахар 50-75 мг%, мочевая кислота 0,2-0,5 мг (по методике Мюллера-Зейферта).

  При увеличении количества ядерных элементов в ликворе следует думать о нейролейкозе, чаще всего в этих случаях повышен и уровень белка. Однако возможны случаи, когда клинически имеются неврологические симптомы, а в ликворе отсутствует цитоз. При этом следует обращать внимание на увеличение количества белка.

  ЦНС статус I (негативный):

  ■ Нет клинических проявлений поражения центральной нервной системы (ЦНС).
  ■ Нет данных за поражение ЦНС по результатам компьютерной томографии (КТ) / магниторезонансной томографии (МРТ).
  ■ Нормальное глазное дно.
  ■ В ликворе полностью отсутствуют бластные клетки. ЦНС статус II (негативный):
  ■ Бласты в ликворе не определяются. Соотношение эритроцитов и лейкоцитов 100:1 по препаратам, сделанным на цитоспине. Количество клеток в 1 мл ликвора не превышает 5. Пункция визуально не была травматичной.
  ■ Определяются лимфобласты, но соотношение эритроцитов и лейкоцитов более 100:1 по препаратам, сделанным на цитоспине. Данное соотношение эритроцитов и лейкоцитов рассматривается как результат травматичной пункции (ликвор был контаминирован кровью).
  ■ Травматичная пункция (ликвор на глаз контаминирован кровью). Количество лейкоцитов в 1 мл ликвора более 50.

  ЦНС статус III (позитивный):

  ■ Массивное поражение мозга или мозговых оболочек по данным КТ/МРТ.
  ■ Лейкозное поражение сетчатки даже при отсутствии бластов в ликворе.
  ■ Нетравматичная люмбальная пункция, более 5 клеток в 1 мл ликвора, при этом большинство клеток по данным цитологического исследования (цитоспин) — бласты.
  ■ Если контаминация ликвора кровью сомнительная, лейкозное поражение ЦНС должно быть констатировано при следующих показателях:

  а) более 5 клеток в 1 мл ликвора + большинство из них бласты (цитоспин) + соот-
  ношение лейкоцитов к эритроцитам 100:1 (ЦИТОСПИН);
  б) более 5 клеток в 1 мл ликвора + более высокий процент бластов в ликворе, чем в периферической крови (цитоспин).

  При исследовании ликвора методом иммунофореза с полимеразной цепной реакцией (ПЦР) при первичной диагностике ОЛЛ у всех детей выявляется наличие бластов в ликворе даже в случаях отрицательного результата при цитологическом исследовании.

  С целью диагностики поражения нервной системы проводятся также дополнительные исследования: рентгеновская КТ, МРТ, электроэнцефалограмма (ЭЭГ) и ЭхоЭЭГ.

  В случаях нейролейкоза эндолюмбально вводят метотрексат (12 мг) или метотрексат в сочетании с цитарабином (30 мг) и преднизолоном (10 мг) до получения трех нормальных анализов спинномозговой жидкости. В последующем рекомендуется эндолюмбальное введение химиопрепаратов 1 раз в 1-1,5 мес с целью поддерживающей терапии.

  Одновременно проводят высокодозную системную химиотерапию (XT) (программа мБФМ для больных с рецидивом ОЛЛ). При показаниях с терапевтической целью осуществляют повторную гамма-терапию на область головного мозга (суммарна очаговая доза (СОД) 30 Гр).

  Химиотерапия острых нелимфобластных лейкозов

  С целью индукции ремиссии применяется два курса XT: AIE и НАМ.

  Цитозин-арабинозид (Ага-С) — 100 мг/м2/сут в/в 48-часовая инфузия в 1-й и 2-й дни.
  Ага-С — 100 мг/м2 в/в 30-минутная инфузия каждые 12 ч в 3-8-й день.
  Идарубицин — 12 мг/м2/сут в/в в 3, 5 и 7-й дни.
  Этопозид — 150 мг/м2/сут в/в 30-минутная инфузия в 6-8-й день.
  Ага-С — эндолюмбально в 1-й и 8-й дни: в возрасте 3 лет — 40 мг.

  Ага-С — 3 г/м2 в/в 3-часовая инфузия каждые 12 ч в 1-3-й день.
  Митоксантрон — 10 мг/м2 в/в 30-минутная инфузия через 3 ч после окончания Ага-С в 3-й и 4-й дни.
  Ага-С — эндолюмбально в 6-й день: в возрасте 3 лет — 40 мг.

  С целью консолидации проводят еще 2 курса из нижеперечисленных.

  Ага-С — 500 мг/м2/сут в/в 96-часовая инфузия в 1-4-й день.
  2-хлордеоксиаденозид (2-CDA) — 6 мг/м2/сут в/в 30-минутная инфузия в 1-й и 3-й дни.
  Идарубицин — 7 мг/м2/сут в/в 60-минутная инфузия в 3-й и 5-й дни.
  Ага-С — эндолюмбально в 1-й и 6-й дни: в возрасте 3 лет — 40 мг.

  Ага-С — 500 мг/м2/сут в/в 96-часовая инфузия в 1-4-й день.
  Идарубицин — 7 мг/м2/сут в/в 60-минутная инфузия в 3-й и 5-й дни.
  Ага-С — эндолюмбально в 1-й и 6-й дни: в возрасте 3 лет — 40 мг.

  Ага-С — 1 г/м2 в/в 3-часовая инфузия каждые 12 ч в 1-3-й день.
  Митоксантрон — 10 мг/м2 в/в 30-минутная инфузия через 3 ч после окончания Ага-С в 3-й и 4-й дни.
  Ага-С — эндолюмбально в 1-й и 6-й дни: в возрасте 3 лет — 40 мг.

  Ага-С — 3 г/м2 в/в 3-часовая инфузия каждые 12 ч в 1-3-й день.
  Этопозид (VP-16) — 125 мг/м2 в/в 60-минутная инфузия через 3 ч после окончания Ага-С во 2-5-й день.
  Ага-С — эндолюмбально в 1-й день: в возрасте 3 лет — 40 мг.

  Ага-С — 1 г/м2 в/в 3-часовая инфузия каждые 12 ч в 1-3-й день.
  Этопозид (VP-16) — 125 мг/м2 в/в 60-минутная инфузия через 3 ч после окончания Ага-С во 2-5-й день.
  Ага-С — эндолюмбально в 1-й день: в возрасте 3 лет — 40 мг.

  Г-КСФ (Граноцит или Нейпоген) — 5 мкг/кг/сут п/к в 1-7-й день.

  Флударабин (Флудара) — 30 мг/м2 в/в капельно 30-минутная инфузия во 2-6-й день. Препарат развести в концентрации, не превышающей 1 мг/мл.

  Ага-С — 2 г/м2/сут в/в капельно 4-часовая инфузия во 2-6-й день. Препарат развести в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Инфузию начать через 4 ч от окончания введения флударабина.

  Ага-С — эндолюмбально в 1-й день: в возрасте 3 лет — 40 мг.

  Поддерживающая терапия (до 78-й недели от начала терапии индукции ремиссии) 6-меркаптопурин — 40 мг/м2/сут внутрь ежедневно.

  Ага-С — 40 мг/м2 в/в 1 раз в сутки 4-дневным курсом каждые 28 дней.