Гены супрессоры опухолей это

The cancer gene we all have - Michael Windelspecht (Июль 2020).

Что такое гены-супрессоры опухолей? Чем они отличаются от онкогенов и какую роль они играют в развитии рака и наследственного рака?

Определение: гены-супрессоры опухолей

Гены-супрессоры опухолей - это гены, которые регулируют рост клеток.Когда эти гены функционируют должным образом, они могут предотвращать и ингибировать рост опухолей.

Когда гены-супрессоры опухолей изменяются или инактивируются (из-за мутации), они теряют способность вырабатывать белок, который контролирует рост клеток. Затем клетки могут бесконтрольно расти и развиваться в рак.

Типы генов супрессоров опухолей

Существует 3 основных типа генов-супрессоров опухолей.

• Один тип говорит клеткам замедляться и прекращать деление.
• Другой тип отвечает за исправление повреждений в ДНК, которые могут произойти при делении клеток (гены репарации ДНК).
• Третий тип отвечает за то, что клетки сообщают, когда они умирают, этот процесс называется апоптозом или запрограммированной гибелью клеток.

Аналогия с вождением - гены-супрессоры опухолей - это тормоза

Рак может быть связан с проблемами с акселератором или тормозами, но обычно для того, чтобы вызвать рак, необходимо повреждение генов, контролирующих оба этих фактора. Тот факт, что рак часто требует ряда различных мутаций, является одной из причин, почему рак чаще встречается у пожилых людей.

онкогены по аналогии, гены, которые управляют ускорителем. Термин онкогены буквально означает "гены рака".

Гены-супрессоры опухолейВ отличие от онкогенов, это тормоза. Гены-супрессоры опухоли действуют как план. Они кодируют белки, которые затем отвечают за выход и нажатие на тормоза.

Большую часть времени для того, чтобы клетка стала раковой, она требует мутаций как в онкогенах, так и в генах-супрессорах опухолей. Другими словами, акселератор должен быть прикреплен к полу, а тормоза должны работать со сбоями.

Онкогены против генов-супрессоров опухолей

Существует несколько важных различий между онкогенами и генами-супрессорами при раке. В общем, онкогены доминирующий , В нашем теле у нас есть два набора каждой из наших хромосом и два набора генов - по одному от каждого из наших родителей. Часто, если один ген не работает хорошо, другой может компенсировать это. Возможно, вы слышали о наследовании. Если вы слышали о наследовании цвета глаз, разницу между большинством онкогенов и генов, подавляющих опухоль, легче понять. Онкогены, как правило, доминируют, такие как карие глаза. Если один из генов может слишком сильно толкнуть ускоритель, это может привести к раку. Гены-супрессоры опухолей, напротив, имеют тенденцию рецессивный , То есть, точно так же, как вам нужны два гена для голубых глаз, чтобы иметь голубоглазого ребенка, два гена-супрессора должны быть оба повреждены, чтобы способствовать развитию рака.

Понимание рецессивного характера генов-супрессоров опухолей может быть полезным для понимания генетической предрасположенности к заболеванию.

история

Гены-супрессоры опухоли были впервые выявлены среди детей с ретинобластомой. В отличие от этого, при ретинобластоме ген-супрессор опухолей, который наследуется, является доминантным и, следовательно, позволяет развиваться раковым заболеваниям у маленьких детей.

Гены-супрессоры опухолей

В настоящее время выявлено несколько генов-супрессоров опухолей. Некоторые из них включают в себя:

• RB - ген-супрессор, ответственный за ретинобластому
• Ген p53 - ген p53 кодирует белок p53, который регулирует восстановление генов в клетках. Мутации в этом гене вовлечены примерно в 50 процентов случаев рака.
• B RCA1 / BRCA2 - эти гены ответственны за 5-10% случаев рака молочной железы. (BRCA2 также связан с повышенным риском рака легких у женщин.)
• Ген APC - эти гены связаны с повышенным риском развития рака толстой кишки у людей с семейным аденоматозным полипозом.

Почему лечение рака не всегда работает

Понимание генов-супрессоров опухолей также может помочь объяснить, почему методы лечения, такие как химиотерапия, не полностью излечивают рак. Некоторые методы лечения рака стимулируют клетки к самоубийству. Поскольку некоторые гены-супрессоры опухолей участвуют в процессе апоптоза (гибели клеток), раковые клетки могут не проходить через процесс апоптоза, как другие клетки.

Подробнее о раке

Изучение генов-супрессоров опухоли является лишь частью понимания развития и выживания рака.Узнайте точно, что такое раковая клетка, и как раковые клетки отличаются от нормальных клеток.

Также известен как: антионкоген, потеря функциональных генов

Примеры: Многие виды рака легких имеют аномальные гены р53 в опухоли. р53 является геном-супрессором опухолей, который отвечает за то, чтобы клетки погибали, если их ДНК повреждена и не может быть восстановлена ​​(апоптоз).

Гены-супрессоры

Вскоре после открытия первых онкогенов появились сообщения о существовании еще одного класса онкоассоциированных генов, утрата или подавление активности которых также приводит к развитию опухолей.

Эти гены получили название гены-супрессоры (другие названия — антионкогены, рецессивные опухолевые гены, опухолевые супрессоры).

В неизмененных клетках гены-супрессоры подавляют деление клеток и стимулируют их дифференцировку. Иными словами, если протоонкогены кодируют белки, стимулирующие пропиферацию клеток, то белки супрессорных генов в норме наоборот, тормозят пролиферацию и/или способствуют апоптозу.

Мутации в таких генах ведут к подавлению их активности, утрате контряля за процессами пропиферации и, как следствие, к развитию рака. Однако следует иметь в виду, что физиологической функцией антионкогенов является регуляция пролиферации клеток, а не предупреждение развития опухоли.

В отличие от онкогенов, действующих доминантно, изменения антионкогенов носят рецессивный характер, и для опухолевой трансформации необходима инактивация обоих генных аллелей (копий).

Идентификация антионкогенов началась с обнаружения гена Rb (retinoblastoma gene), врожденные мутации которого вызывают развитие ретинобпастом. В начале 70-х годов XX е. А. Кнудсон (1981) установип, что около 40% ретинобпастом возникает в младенческом возрасте (в среднем в 14 мес), и эти опухоли, как правило, билатеральные (в сетчатке обоих глаз).

Если такие пациенты излечивались от ретинобпастом, то у многих из них в юношеском возрасте развивалась остеосаркома, а в зрелом — меланома кожи. При этом в большинстве случаев характер заболевания был наследственным.

Если вторая мутация (второй удар) возникает в одной из таких клеток, сетчатки (т.е. уже имеющих мутацию), очень часто (у 95% пациентов) развивается опухоль. В случае спорадической опухоли дети не наследуют мутантный аллель гена, но у них происходят две независимые мутации в обеих аллелях (копиях) одного из ретинобластов, что также приводит к развитию опухоли.

Поэтому, согласно гипотезе А. Кнудсона, у пациентов первой группы имеется одна врожденная и одна приобретенная мутации, тогда как у больных второй группы обе мутации приобретенные.

Оба его аллеля оказались инактивированными в клетках как наследственных, так и спорадических ретинобпастом, но при наследственных формах врожденные мутации этого гена имели и все клетки организма.

Таким образом, стало ясно, что постулируемые А. Кнудсоном две мутации, необходимые для развития ретинобпастом, происходят в разных аллелях одного и того же гена Rb. В случаях наследования дети рождаются с одной нормальной и одной дефектной алелью Rb.

Ребенок, носитель наследованной аллели мутантного гена Rb, имеет его во всех соматических клетках, является совершенно нормальным. Однако при возникновении приобретенной мутации происходит потеря второй (нормальной) копии (алели) гена в ретинобластах и обе копии гена становятся дефектными.

В случаях спорадического возникновения опухоли в одном из ретинобластов происходит мутации и при этом утрачиваются обе нормальные аллели в Rb Конечный результат один: и та клетка сетчатки, которая утратила обе нормальные копии гена Rb. и та, которая утратила оставшуюся нормальную, дают начало ретинобластоме.

Закономерности, выявленные при исследовании гена Rb. в частности связь с наследственными формами опухолей и необходимость поражения обоих аллелей (рецессивный характер проявления мутаций), стали использоваться в качестве критериев при поиске и идентификации других опухолевых супрессоров.

К группе хорошо изученных классических опухолевых супрессоров, инактивирующихся по двухударному механизму, относятся ген WT1 (Wilms Tumor 1), инактивация которого предрасполагает в 10-15% к развитию нефробластомы (опухоль Вильмса), гены нейрофиброматоза (NF1 и NF2) и антионкоген DCC (deleted in colon carcinoma) — ген, подвергающийся инактивации при раке толстой кишки.

Однако главный представитель антионкогенов — это ген-супрессор р53, который в норме в каждой отдельной клетке обеспечивает постоянныи контроль ДНК, предотвращая появление вредоносных мутаций, в том числе и опухолеродных. У человека он находится хромосоме 17.

Физиологические функции р53 заключаются в распознавании и исправлении ошибок, неизменно возникающих в ходе репликации ДНК при самых разнообразных стрессах и внутриклеточных нарушениях: ионизирующем излучении, гиперэкспрессии онкогенов, вирусной инфекции, гипоксии, гипо- и гипертермии, различных нарушениях клеточной архитектуры (увеличении числа ядер, изменениях цитоскелета) и т.д.

Мутации могут привести к инактивации гена-супрессорар53 и появлению измененной формы белка, мишенями которого являются более 100 генов. К основным из них относятся гены, продукты которых вызывают остановку клеточного цикла в различных его фазах; гены, индуцирующие апоптоз; гены-регуляторы морфологии и/или миграции клеток и гены, контролирующие ангиогенез и длину теломер и др.

Поэтому последствия полной инактивации такого многофункционального гена вызывают одновременное появление целого набора характерных свойств неопластической клетки. К ним относятся понижение чувствительности к ростингибирующим сигналам, иммортализация, повышение способности выживать в неблагоприятных условиях, генетическая нестабильность, стимуляция неоангиогенеза, блокирование клеточной дифференцировки и т.д. (рис. 3.4).

Рис. 3.4. Охранные функции гена-супрессора р53 [Заридзе Д.Г. 2004].

Этим, очевидно, и объясняется высокая частота встречаемости мутаций р53 в новообразованиях — они позволяют за один шаг преодолеть сразу несколько этапов опухолевой прогрессии.

Мутация гена р53 — самое частое генетическое нарушение, присущее злокачественному росту, и выявляется в 60% опухолей более чем 50 различных типов. Терминальные (произошедшие в половой клетке и передающиеся по наследству) мутации в одном из аллелей гена р53 могут инициировать начальные этапы канцерогенеза различных, часто первично-множественных, опухолей (синдром Ли-Фраумени), а могут возникать и отбираться уже в ходе роста опухоли, обеспечивая ее гетерогенность.

Наличие в опухоли мутированного гена р53 определяет худший прогноз у больных по сравнению с теми, у кого мутантный белок не выявляется, поскольку опухолевые клетки, в которых инактивирован р53, более устойчивы к лучевой и химиотерапии.

Мутаторные гены

Они не индуцируют непосредственно злокачественную трансформацию клетки, но способствуют развитию опухоли, поскольку инактивация функции тиутаторных генов настолько увеличивает темп и вероятность возникновения различных онкогенных мутаций и/или других генетических изменений, что образование опухоли становится лишь делом времени.

Физиологическая функция мутаторных генов заключается в выявлении повреждений ДНК и поддержании целости генома путем активации репарационных систем с целью восстановления исходно-нормальной структуры ДНК.

Поэтому их еще называют генами репарации ДНК. Установлено, что инактивация подобных генов ведет к нарушению репарации ДНК, в клетке накапливается большое количество мутаций и резко увеличивается вероятность размножения клеточных вариантов с различными генетическими нарушениями.

В связи с этим в клетках с дефектными мутаторными генами возникает высокий уровень генетической нестабильности и соответственно повышается частота возникновения спонтанных или индуцированных генетических изменений (генных мутаций, хромосомных транслокаций и т.д.), на фоне которых и возникает рак.

Описаны наследственные формы новообразований, связанные с врожденными мутациями генов, продукты которых не обеспечивают функционирование систем репарации. Из этой группы наиболее изучены гены BRCA1 и BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 и ХРА, ХРВ и др.

Гены BRCA1 и BRCA2 (Breasl Cancer 1 и 2) были впервые идентифицированы как гены, врожденные мутации которых связаны с наследственными формами рака молочной железы.

У женщин с терминальными мутациями одного из аллелей гена BRCA1 риск развития рака молочной железы в течение жизни составляет около 85%, яичника — около 50%, выше также вероятность развития опухолей толстой кишки и предстательной железы.

При терминальных мутациях гена BRCA2 риск развития опухолей молочной железы несколько ниже, но отмечено более частое его возникновение у мужчин. Гены BRCA1 и BRCA2 ведут себя как классические опухолевые супрессоры: для инициации опухолевого роста, помимо врожденной мутации в одном из аллелей, необходима и инактивация второго аллеля, которая происходит уже в соматической клетке.

При врожденных гетерозиготных мутациях генов MSH2, MLH1, MSH6 и PMS2 развивается синдром Линче. Главной его чертой является возникновение рака толстой кишки в молодом возрасте (т.н. наследственный неполипозный копоректальный рак) и/или опухолей яичника.

Преимущественная локализация опухолей в кишечнике связана с высочайшим пролиферативным потенциалом клеток на дне кишечных крипт и возможностью более частого появления мутаций, которые в норме исправляются системами репарации.

Поэтому при инактивации данных генов бурно размножающиеся клетки кишечного эпителия не восстанавливаются, а накапливают критический для развития рака набор мутаций в протоонкогенах и антионкогенах быстрее, чем медленно размножающиеся клетки.

Терминальные гетерозиготные мутации генов семейства ХРА, ведут к возникновению пигментной ксеродермы — наследственного заболевания с повышенной чувствительностью к ультрафиолетовому облучению и развитием множественных опухолей кожи на местах солнечной инсоляции.

Геном человека содержит, по меньшей мере, несколько десятков опухолевых супрессоров и мутаторных генов, инактивация которых приводит к развитию новообразований. Более 30 из них уже идентифицированы, для многих известны выполняемые в клетке функции (табл. 3.2).

Таблица 3.2. Основные характеристики некоторых опухолевых супрессоров и мутаторных генов.

Большинство из них, регулируя клеточный цикл, апоптоз или репарацию ДНК, предотвращают накопление в организме клеток с генетическими аномалиями. Выявлены опухолевые супрессоры и с другими функциями, в частности, контролирующие морфогенетические реакции клетки и ангиогенез.

Обнаруженные гены далеко не исчерпывают список существующих опухолевых супрессоров. Предполагается, что количество антионкогенов соответствует числу онкогенов.

Однако исследование их структуры и функции в первичных опухолях человека сопряжено с большими техническими сложностями. Подобные исследования оказываются непосильными даже для ведущих лабораторий мира. В то же время отнесение некоторых генов к категории онкогенов или антионкогенов носит достаточно условный характер.

В заключение необходимо отметить, что концепция онкогена и антионкогена впервые в истории онкологии позволила объединить основные направпения исследований канцерогенеза.

Считается, что практически все известные канцерогенные факторы приводят к повреждению протоонкогенов, генов-супрессоров и их функций, что в конечном итоге приводит к развитию злокачественного новообразования. Схематически этот процесс представлен на рисунке 3.5.

Рис. 3.5. Схема основных этапов канцерогенеза [Моисеенко В.И. и соавт., 2004].

Необходимо также подчеркнуть, что нормальная дифференцированная клетка любой ткани не может быть подвержена опухолевой трансформации, поскольку она уже не участвует в клеточном делении, а выполняет специализированную функцию и в конечном итоге апоптотически погибает.

Нарушения в структуре генов могут происходить без видимых воздействий. Каждую секунду в организме человека, состоящем из 100 триллионов клеток, происходит деление около 25 млн клеток.

Этот процесс осуществляется под строгим контролем комплекса молекулярных систем, механизмы функционирования которых, к сожалению, еще полностью не установлены. Подсчитано, что каждый ген из примерно 50 тыс. в клетке человека в процессе жизнедеятельности организма подвергается спонтанным нарушениям около 1 млн раз.

В редчайших случаях нормальная структура измененного гена не восстанавливается., кодируемый им белковый продукт и его свойства изменяются, и если эта аномалия имеет принципиальный характер и затрагивает ключевые потенциальные онкогены и/или антионкогены, становится возможной трансформация клетки.

При этом часть мутированных клеток может выжить, но однократного воздействия канцерогена на структуру ДНК недостаточно для возникновения в них опухолевой трансформации. Надо полагать, что, за редким исключением (например, при вирусиндуцированном канцерогенезе), для возникновения рака необходимо совпадение в одной клетке 4-5 мутаций, независимых одна от другой.

Наиболее опасной считается комбинация активации онкогенов и инактивации антионкогенов, когда автономизация пролиферативного сигнала сочетается с поломками механизмов контроля клеточного цикла.

Именно поэтому для большинства злокачественных опухолей характерно их развитие по мере увеличения возраста, нарушения в геноме накапливаются и могут привести к индукции опухолевого процесса. Подтверждением этому также может быть поэтапное развитие некоторых злокачественных опухолей: предрак, дисплазия, cancer in situ и рак, а также экспериментальные исследования.

Мы представили основные гены, белковые продукты которых способствуют нормальной клетке превратиться в раковую, и гены, белковые продукты которых этому препятствуют.

Разумеется, кроме перечисленных, открыто еще много других онкогенов и генов-супрессоров, которые тем или иным способом связанны с контролем роста и размножения клеток или воздействуют на другие клеточные характеристики.

Очевидно, в ближайшие годы нас ждут и другие важные открытия механизмов злокачественного роста и роль в этих процессах опухолевых супрессоров и онкогенов.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

Другой, параллельно работающий и наиболее универсальный ген-супрессор – ген р53 [26, 52]. Основная функция гена р53 – выбраковывание клеток с поврежденной системой репликации ДНК. Клетки с поврежденной ДНК образуют комплекс белка р53 с ДНК, ставящий клетки на путь апоптоза. Вторая функция р53 – торможение пролиферации при прохождении блока G0/G₁S. На этой стадии р53 выступает собственно как антионкоген. Инактивация р53 ведет к выживанию опухолевых и предопухолевых клеток и тем самым к выживанию опухолевого клона.

Особенностью системы р53 является ее специфическая чувствительность к стрессовым воздействиям: стрессы ведут к синтезу семейства белков, взаимодействующих с модифицированными стрессом пептидами, и их протеолизу в протеосомах (убиквитинированию).

Торможение и подавление апоптоза приводит к массированному вступлению клеточной популяции в кризис и увеличению аномальных митозов, что резко увеличивает клеточную гетерогенность с последующим отбором автономных вариантов. Таким образом, инактивация нормальной функции р53 ведет к усилению прогрессии и тем самым к стимуляции канцерогенеза.

Именно в этой функции р53 выступает как антагонист ядерного трансфактора – онкогена МYC [26]. К семейству р53 примыкают белки, контролирующие вступление клетки в цикл, сходные по функции и генетическому контролю. Инактивация этого семейства – обычный рецессивный компонент эпителиальных опухолей человека, приблизительно в 5 раз превышающий частоту участия протоонкогенов.

Обычная инактивация генов-супресоров опухолей – утрата генетической гетерозигот-ности, или LOH, т.е. утрата участка хромосомы, несущей соответствующий ген, контролирующий генетические аномалии при патологических митозах [46]. Таким образом, и эта система, как и Rb, при своей инактивации ведет к автономной пролиферации как основному компоненту и к увеличению генетической гетерогенности как необходимому условию последующей прогрессии.

Мы хотели бы еще раз подчеркнуть особенности генов-супрессоров опухолей и их роль в канцерогенезе:

во-первых, для проявления этих генов, в отличие от проявления онкогенов, необходима го-мозиготность для осуществления их функции. Утрата гена, наступающая при LOH, дает такой же эффект, что и гомозиготность;

во-вторых, гены-супрессоры подавляют в некоторых случаях действие онкогенов и отправляют клетку, несущую онкоген, в апоптоз или подавляют пролиферацию, вызванную онкогеном;

в-третьих, мутантные гены-супрессоры канцерогенеза участвуют в канцерогенезе (эпителиальном) в большем числе случаев, чем онкогены;

в-четвертых, канцерогенез у человека, как правило, включает подавление генов-супрессоров;

в-пятых, роль генов-супрессоров в возникновении гемобластозов существенно меньше таковой в карциномах. Можно думать, что некоторые гемобластозы возникают только при активации онкогенов.

Прогрессия опухолей

Предрак и трансформация ведут к возникновению основного элемента злокачественного роста – автономной пролиферации и бессмертию клеток. Но это еще не злокачественная опухоль, пока ткань не выходит за пределы собственной территории или не подавляет развития своих нормальных генов. Собственно злокачественность – инвазия и метастазирование, равно как и утрата дифференцировки, – возникает в процессе эволюции опухоли или ее прогрессии. Прогрессия, по-видимому, протекает по-разному для гемобластозов и карцином.

Гемобластозы. Прогрессия в системе гемобластозов ведет к бластному кризу и к подавлению нормального кроветворения, механизмы которого рассмотрены выше.

Бластный криз равнозначен или почти равнозначен мутационному переходу из хронической фазы заболевания в фазу острого лейкоза с утратой дифференцировки, накоплением незрелых форм в костном мозге и в жидкой части крови, форм, бурно пролиферирующих и близких к стволовым кроветворным клеткам, имеющим мембранный антиген СD34. Переход к бластному кризу особенно демонстративен в эволюции ХМЛ и ХЛЛ.

Карциномы. Поскольку гены-супрессоры опухолей, относящиеся к семейству р53, наиболее типичны для канцерогенеза эпителиальных опухолей, а основная функция р53 – отправка в апоптоз клеток, экспрессирующих мутантные гены, то накопление генетической гетерогенности – наиболее естественная особенность карцином. Генетическая гетерогенность – основа естественного отбора на автономность и усиление автономности, которые происходят в популяции опухолевых клеток и создают динамичность опухолей. Инактивация р53 и родственных ему супресоров апоптоза, а также прохождение опухолевой популяции через кризис являются мощным источником цитогенетической гетерогенности – нарушения баланса хромосом и разнообразных хромосомных аберраций [15]. Эти факторы достаточно ярко выражены в опухолях.

Ранее мы рассматривали опухоли, вызванные одним онкогеном онкорнавирусов, или гемобластозы невирусного происхождения, также индуцированные одним онкогеном, активированным или возникшим в результате хромосомной транслокации.

Отличительным признаком карцином является многокомпонентный канцерогенез, в который вовлекается несколько разных онкогенов. Они включаются, по-видимому, в разные периоды развития опухоли и определяют либо разные стадии опухолевой прогрессии (начиная с предрака), либо разные стадии злокачественности – полипы, карциномы in situ, инвазивный рак и рак метастатический. Множественность онкогенных эффектов, равно как и участие нескольких онкогенов, определяет разные пути и разный результат прогрессии опухолей. Множественные формы колоректальной карциномы [24] и карциномы молочной железы [49] являются характерными признаками такого разнообразия путей прогрессии.

Таким образом, события при прогрессии опухолей ведут к разрушению структуры эпителиальной ткани и к утрате полярной морфологии клеток эпителиальной опухоли [55, 58].

Ведущим событием в утрате опухолью дифференцировочного фенотипа является, по нашему мнению, нарушение взаимодействия эпителиальной опухолевой клетки с внеклеточным матриксом – базальной мембраной и бесструктурным межклеточным веществом, собственно ВКМ.

Эволюция опухолевой стромы в значительной мере ответственна за описанные события. Продукция стромой металлопротеиназ ведет к разрушению базальной мембраны и коллагеновых компонентов ВКМ. Разрушение базальной мембраны при сохранении бесструктурного вещества ВКМ является основным условием инвазии, при котором опухолевые клетки, сохраняющие связь с основной популяцией, распространяются за пределы базальной мембраны и внедряются на территории других тканей.

Метастазирование, с одной стороны, продолжающее инвазию далеко за пределы исходной ткани, с другой – опирающееся на систему микроциркуляции, также во многом зависит от стромы, и не только благодаря нарушению базальной мембраны. Опухоль не может расти без снабжения кислородом и питательными веществами. Гипоксия, возникающая в районе (микрорайоне!) развития опухоли и метастаза, нарушает в самой опухолевой ткани, равно как и в строме (!), продукцию VEGF – фактора роста сосудов, стимулирующего образование системы микроциркуляции. Индукция размножения клеток эндотелия сосудов – необходимый элемент образования кровеносных капилляров, а капиллярная сеть – результат активности опухолевой стромы в большей мере, чем самих опухолевых клеток.

Таким образом, опухолевая строма обеспечивает существование самой опухоли и определяет пределы ее распространения в организме, равно как и развитие ее отдаленных микроочагов. Есть данные, или пока гипотезы, что динамика длительного сохранения и возобновления роста микрометастазов определяется динамикой микроциркуляционной сети, снабжающей кислородом и питательными веществами эти микроочаги опухоли. И этим еще не ограничивается роль стромы в развитии опухоли. Образование некроза и развитие локального воспаления ведет к накоплению лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов, активно синтезирующих медиаторы воспаления. Эти медиаторы включают в себя целое семейство веществ, усиливающих само воспаление (система комплемента), активирующих функцию макрофагов (фактор некроза опухоли), и ростстимулирующие факторы (цитокины), которые оказывают стимулирующее влияние и на рост самой опухоли.

Накопление в опухоли факторов естественной резистентности – макрофагов, нормальных киллеров и Т-лимфоцитов, осуществляющих специфический контроль роста опухолей, создает противоположный эффект и усиливает естественный отбор клеток, не чувствительных или противостоящих иммунологическому контролю опухолевого роста, и обеспечивает тем самым дальнейшую эволюцию (прогрессию) системы.

И наконец, происходит эволюция карциномы в сторону отхода от контроля эпителиальной структуры, зависящего от таких свойств эпителия, как наличие базальной мембраны. Утрата характерных черт эпителия (структуры ткани, клеточных взаимодействий, контроля специфическими факторами роста, приобретение подвижности и морфологии фибробластов) – это так называемое EMT, эпителиально-мезенхимальное превращение [59].

ЕМТ свойственно нормальному эпителию в процессе развития, особенно раннего, например при гаструляции, когда эпителий приобретает подвижность и активно внедряется в подлежащие слои. ЕМТ имеет место при временных повреждениях ткани, при этом эпителиальные клетки теряют полярность, прекращают синтез кадхеринов, образуют виментин и фибронектин и одновременно с этим приобретают подвижность. Они прекращают синтез клеточных ядерных трансфакторов и образование антигенов, характерных для эпителиальных тканей. Эпителиальные клетки становятся типичными фиб-робластами. ЕМТ, по-видимому, лежит в основе инвазии и метастазирования: клетки эпителиальной опухоли становятся подвижными и приобретают способность расселяться по разным территориям организма. При этом очень существенно, что клетки претерпевают физиологическое, а не генетическое превращение, так как ЕМТ обратимо. Метастазы, возникшие на основе ЕМТ, могут приобретать морфологию исходной опухоли, а эпителий в краевых районах раны может приобретать фибробластные свойства. Индукция ЕМТ имеет место при взаимодействии опухолей, экспрессирующих онкоген Ras и TGFр. Но так или иначе ЕМТ выглядит как заключительный этап прогрессии эпителиальной опухоли, когда опухоль теряет эпителиальные признаки (полярность клеток, специфические клеточные контакты, характерную морфологию и тканеспецифическую антигенную структуру) и одновременно приобретает черты фибробластов (экспрессию виментина, подвижность, независимость от территории роста).

Можно думать, что понимание этого процесса и факторов, в нем участвующих, создадут основу для рациональной терапии инвазии и метастазирования – главных свойств злокачественности. При этом непонятно, что будет дальше. Ведь прогрессия должна быть бесконечна, а EMT как бы завершает ее.

Рассмотренные в настоящей статье особенности опухолей позволяют представить общие контуры событий через различные формы предрака, образование онкорнавирусов, несущих онкогены, и опухолеродную активность онкогенов.

Далее следует активация онкогенов посредством транслокации протоонкогенов под активно работающий ген – общий механизм образования гемобластозов, объединяющий их с опухолями, вызванными онкорнавирусами. Гемобластозы – переходная форма от опухоли мышей и птиц к опухолям человека. В возникновении карцином обязательно участвуют гены-су-прессоры опухолевого роста и, как правило, имеет место многокомпонентный канцерогенез на основе нескольких активированных онкогенов, последовательно включающихся в этот процесс.

И наконец, возможен новый, более широкий взгляд на прогрессию опухолей, включающую в себя в качестве начала стадию предрака, а в заключение – эпителиально-мезенхимальный переход, основу инвазии и метастазирования. Это ставит ряд новых исследовательских проблем, таких как определение механизмов трансформации мезенхимальных опухолей (сарком) и их места в ряду опухолей, вызванных вирусными онкогенами, гемобластозов и карцином человека. Какова роль генов-супрессоров в этих опухолях?

В возникновении карцином человека обязательно участвуют гены-супрессоры опухолей, а также гены, принимающие участие в появлении предрака. Возникновение карцином неотделимо от прогрессии, начинающейся с активации факторов предрака, например с пролиферации клеток-предшественников опухолей или генетических изменений, характерных для опухоли, которые обязательно включают инактивацию генов-супрессоров, в частности, путем LOH и активацию не менее двух протоонкогенов. Инактивация генов-супрессоров, во-первых, снимает блок с контроля пролиферации и, во-вторых, подавляя апоптоз, способствует накоплению мутантов, т.е. увеличивает генетическую гетерогенность опухоли – обязательный материал для прогрессии в сторону злокачественности.

Естественно, что в фундаментальной картине канцерогенеза имеются обширные белые пятна. К ним относятся: механизм нормализации опухолевых клеток нормальным микроокружением [60]; наличие временóго промежутка между введением онкогена в клетки и его эффектом.

Это лишь немногие вопросы для будущего изучения канцерогенеза.

Мы искренне благодарим О.А. Сальникову за тщательную работу над рукописью.

Список литературы

1. Weinberg, R. (2006) The Biologу of Cancer, Garland Science, pp. 1–796.

2. Шабад Л.М. (1967) Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте, Медицина, Москва, с. 1–384.

3. IARC Monographs on the Evaluations of Carcinogenic Risks for Humans (1995), vol. 53, IARC Lion, France.

4. The EUROGAST Study Group (1993) Lancet, 341, 1359–1362.

5. Абелев Г.И. (1979) В кн. Опухолевый рост как проблема биологии развития (под ред. В.И. Гельштейн), Наука, Москва, с. 148–173.

6. Tenen, D.G. (2003) Nat. Rev. Cancer, 3, 89–101.

7. Huntly, B.J.P., and Gilliland, G. (2005) Nat. Rev., 5, 311–321.

8. Moore, K.A., and Lemischka, I.R. (2006) Science, 311, 1880–1885.

9. Weinberg, R. (2006) The Biologу of Cancer, Ch. 16. The Rational Treatment of Cancer, Garland Science, pp. 725–795.

10. Dean, M., Fojo T. , and Bates, S. (2005) Nat. Rev. Cancer, 5, 275–284.

11. Абелев Г.И. (2007) В кн. Клиническая онкогематология (под ред. Волковой М.А.), 2-е изд., с. 167–176.

12. Daser, A., and Rabbitts, T. (2004) Genes Dev., 18, 965–974.

13. Tenen, D.G., Hromas, R., Licht, J.D., and Zany, D.-E. (1997) Blood, 90, 489–519.

14. Оловников А.М. (1971) ДАН СССР, 201, 1496–1499.

15. Weinberg, R. (2006) The Biologу of Cancer, Ch. 10. Eternal life: Cell Immortalization, Garland Science, pp. 357–398.

16. Duesberg, P. , Fabarius, A., and Hehlmann, R. (2004) Life, 56, 65–81.

17. Laconi, S., Pillai, S., Porcu, P.P., Shafritz, D.A., Pani, P. , and Laconi, E. (2001) Am. J. Pathol., 158, 771–777.

18. Laconi, S., Pani, P. , Pillai, S., Pasciu, D., Sarma, D.S.R., and Laconi, E. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 7807–7811.

19. Sell, S., Hunt, J.M., Knoll, B.J., and Dunsford, H.A. (1987) Adv. Cancer Res., 48, pp. 37–111.

20. Greenberg, A.K., Yee, H., and Rom, W.N. (2002) Respir. Res., 3, 20–30.

21. Cozzio, A., Passegue, E., Ayton, P.M., Karsunky, H., Cleary, M.L., and Weissman, I.L. (2003) Genes Dev., 17, 3029–3035.

22. Weinberg, R. (2006) The Biologу of Cancer, Ch. 8. Rb and Control of Cell Cycle Clock, Garland Science, pp. 255–306.

23. Knudson, A.G. (1971) Proc. Natl. Acad. Sci., 68, 820–823.

24. Calderon-Margalit, R., and Paltiel, O. (2004) Int. J. Cancer, 112, 357–364.

25. Vogelstein, B., Fearon, E.R., Hamilton, S.R., Kern, S.E., Preisinger, A.C., Leppert, M., Nakamura, Y., White, R., Smits, A.M., and Bos, J.L.N. (1988) Engl. J. Med., 319, 525 – 532.

26. Daley, G.Q., van Etten , R.A., and Baltimore, D. (1990) Science, 247, 824–830.

27. Weinberg, R. (2006) The Biology of Cancer, Ch. 9. P53 and Аpoptosis: Master Guard and Executor, Garland Science, 307–356.

28. Kern, S.E. (1993) J. Natl. Cancer Inst., 85, 1020–1021.

29. Bhowmick, N.A., and Moses, H.L. (2005) Current Opinion in Genetic & Development, 15, 97–101.

30. Hussain, S.P., and Harris, C.C. (2007) Int. J. Cancer, 121, 2373–2380.

31. Mueller, M.M., and Fusenig, N.E. (2004) Nat. Rev. Cancer, 4, 839–849.

32. Federico, A., Morgillo, F., Tuccillo, C. Ciardiello, F., and Loguercio, C. (2007) Int. J. Cancer,121, 2381–2386.

33. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. (2004) В кн. Канцерогенез (под ред. Заридзе Д.Г.), Медицина, Москва, с. 158–168.

34. Li, Q., Withoff, S., and Verma, I.M. (2005) Trends Immunol., 26, 318–325.

35. Заридзе Д.Г. (2004) В кн.: Канцерогенез (под ред. Заридзе Д.Г.), Медицина, Москва, с. 29–85.

36. Карамышева А.Ф. (2004) В кн. Канцерогенез (под ред. Заридзе Д.Г.), Медицина, Москва, с. 429–447.

37. Weinberg, R. (2006) The Biologу of Cancer, Ch. 13. Dialogue Replaces Monologue: Heterotypic Interactions and the Biology of Angiogenesis, Garland Science, pp. 527–587.

38. Stetler-Stevenson, W., and Yu, A.E. (2001) Semin. Cancer Biol., 11, 143–152.

40. Weinberg, R. (2006) The Biologу of Cancer, Ch. 3. Tumor Viruses, Garland Science, pp. 57–90.

41. Альтштейн А.Д. (1973) Журн. Всесоюз. хим. об-ва им. Менделеева, 18, 631–636.

42. Weiss, R., Teich, N., Varmus, H., and Coffin, J. (eds) (1982) RNA tumor viruses, Cold Spring Harbor, N.Y., pp. 1–396.

43. Bentvelzen, P. (1968) in Genetical Controls of the Vertical Transmission of the Muhlbock Mammary Tumor Virus in the GR Mouse Strain., Hollandia Publ. Co., Amsterdam, p. 1.

44. Татосян А.Г. (2004) В кн. Канцерогенез (под ред. Заридзе Д.Г.), Медицина, Москва, с.103–124.

45. Weinberg, R. (2006) The Biology of Cancer, Ch. 4. Cellular Oncogenesis, Garland Science, pp. 91–118.

46. Weinberg, R. (2006) The Biologу of Cancer, Ch. 7. Tumor Suppressor Genes, Garland Science, pp. 209–254.

47. Альтштейн А.Д. (2004) В кн.: Канцерогенез (под ред. Заридзе Д.Г.), Медицина, Москва, с. 251–274.

48. Флейшман Е.В. (2007) В кн. Клиническая онкогематология (под ред. Волковой М.А.), 2-е изд., Москва, Медицина, с. 370–408.

49. Hanahan, D., and Weinberg, R.A. (2000) Cell., 100, 57–70.

50. Hallek, M., Bergsagel, P.L., and Anderson, K.C. (1998) Blood, 91, 3–21.

51. Kuppers, R. (2005) Nat. Rev. Cancer, 5, 251–262.

52. Копнин Б.П. (2004) В кн. Энциклопедия клинической онкологии (под ред. Давыдова М.И.), РЛС-Пресс, Москва, с. 34–53.

53. Schwartz, M.A. (1997) J. Cell Biol., 139, 575–578.

54. Ruoslahti, E. (1999) Adv. Cancer Res., 76, 1–20.

55. Schmeichel, K.L., and Bissell, M.J. (2003). J. Cell Sci., 116, 2377–2388.

56. Bissell, M.J., Radisky, D.C., Rizki, A., Weaver, V.M., and Petersen, O.W. (2002) Differentiation, 70, 537–546.

57. Radisky, D., and Bissel, M.J. (2004) Science, 303, 775–777.

58. Abelev, G. I., and Lazarevich, N. L. (2006) Adv. Cancer Res., 95, 61–113.