Клинико гематологическая ремиссия при остром лейкозе

· первый острый период (первично-активная стадия, развернутая стадия);

· ремиссия (полная, неполная);

· рецидив (первый, второй и т.д.);

Первый острый период(первично-активная стадия, развернутая стадия, I атака) — период, охватывающий время от появления первых клинических признаков заболевания, установления диагноза, начала лечения до получения эффекта от цитостатической терапии. В этом периоде, как правило, имеются четко выраженная клиническая симптоматика острого лейкоза и гематологические его проявления.

Ремиссия острого лейкоза - нивелирование патологических клинико-гематологических проявлений заболевания под влиянием противолейкозной (цитостатической) терапии, называемой терапией индукции (Л. И. Ковалева, 1990). Различают полные и неполные ремиссии.

Полная клинико-гематологическая ремиссияхарактеризуется нормализацией клинической симптоматики (не менее 1 месяца), а также показателей периферической крови и миелограммы.

Критерии полной клинико-гематологической ремиссии:

• нормализация клинического статуса, отсутствие клинических симптомов острого лейкоза (интоксикационного, гиперпластического, геморрагического синдромов) и признаков лейкозной инфильтрации печени, селезенки, лимфатических узлов, нервной системы и других органов. Нормализация клинического статуса продолжается не менее 1 месяца (по мнению Н. А. Алексеева, не менее 3 месяцев);

• нормализация гемограммы, о чем свидетельствуют отсутствие бластов, нормальные показатели гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов. Однако, учитывая возможность миелотоксического влияния терапии индукции ремиссии, показатели гемограммы могут не быть совершенно нормальными. По данным Bise (1956), нормальными показателями гемограммы, свидетельствующими о полной ремиссии, следует считать отсутствие бластных клеток, уровень гемоглобина не ниже 110 г/л, число зрелых гранулоцитов более 1,5 х 10 9 /л, тромбоцитов— более 100 х 10 9 /л. Указанные показатели должны сохраняться не менее 1 месяца;

• показатели миелограммы: содержание бластных клеток менее 5% при отсутствии анаплазированных бластов; сумма бластов с лимфоцитами менее 20%. Приближение к нормальному соотношению клеток гранулоцитарного, эритроцитарного и мегакариоцитарного ростков, нормальная их морфология.

Неполная клинико-гематологическая ремиссия - достигнутое под влиянием цитостатической терапии состояние, при котором нормализуются клинический статус и гемограмма, но в миелограмме отмечается не более 20% бластов.

Клинико-гематологическое улучшение— стадия, индуцированная противолейкозной цитостатической терапией, характеризующаяся значительным уменьшением клинических проявлений заболевания и улучшением показателей периферической крови (гемоглобин не ниже 90 г/л, количество зрелых гранулоцитов не менее 1.5 х 109/л, тромбоцитов не менее 50 х 10 9 /л), при этом показатели миелограммы не соответствуют критериям полной или неполной клинико-гематологической ремиссии.

Отсутствие эффектаот проводимой цитостатической терапии - прогрессирование лейкозного процесса или получение результатов худших, чем при клинико-гематологическом улучшении. Отсутствие эффекта свидетельствует о первичной резистентности к применяемой терапии (разумеется, если она проводится в полном соответствии с современными общепринятыми протоколами) и прогрессировании заболевания.

Рецидив заболевания— возврат активной стадии лейкоза после полной клинико-гематологической ремиссии в результате выхода остаточной лейкозной клеточной популяции из-под контроля проводимой в ремиссии поддерживающей и противорецидивной терапии.

Критерии рецидива острого лейкоза:

• наличие клинических признаков заболевания, в том числе и внекостномозговых проявлений (увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки, нейролейкоз, увеличение яичек и др.);

• наличие в периферической крови бластных клеток даже при нормальных показателях гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов;

• наличие в миелограмме более 5% бластов.

Выздоровлениемсчитается полная клинико-гематологическая ремиссия, сохраняющаяся 5 и более лет. Следует заметить, что рецидивы острого лейкоза могут возникать через 6-7 и даже 10-15 лет.

Терминальная стадияострого лейкоза - фаза заболевания, характеризующаяся тем, что терапевтические возможности контроля над лейкозным процессом полностью исчерпаны, и наступило необратимое тотальное угнетение нормального гемопоэза. О терминальной стадии можно говорить лишь тогда, когда использованы все современные методы лечения острого лейкоза.

Примерная формулировка диагноза:

1. Острый миелоидный лейкоз с созреванием (М2), полная клинико-гематологическая ремиссия.

2. Вторичный острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром, вызванный предшествующей терапией ингибиторами топоизомеразы II, первичный острый период.

3. Острый миелоидный лейкоз с 11q23 (MLL) нарушениями, поздний рецидив.

ДВС-синдром – неспецифический обще патологический процесс, связанный с поступлением в кровоток активаторов свертывания крови и агрегации тромбоцитов, диссеминированным микросвертыванием крови, активацией и истощением плазменных протеолитических систем, потреблением физиологических антикоагулянтов и факторов свертывания крови, образованием в зоне микроциркуляции микросгустков и агрегатов клеток крови, следствием чего является развитие блокады микроциркуляции в органах-мишенях, гипоксии, дистрофии и глубокой дисфункции этих органов.

Ремиссия - это состояние, при котором отсутствуют клинические и гематологические признаки острого лейкоза. Однако ремиссию нельзя отождествлять с выздоровлением. Изучение лейкоконцентратов, трепанатов костного мозга и биоптатов различных органов, цитогенетические исследования, данные культивирования гемопоэтических клеток в агаровой среде и др., а также результаты вскрытий лиц, умерших в состоянии ремиссии, свидетельствуют, что в этот период в организме почти всегда удается обнаружить очаги лейкозных клеток. У больных, находящихся в полной ремиссии, в пунктате костного мозга обнаруживаются клетки анеуплоидного клона, присущие прогредиентной стадии процесса. Таким образом, и в периоде полной ремиссии прогрессирование процесса происходит, но оно протекает субклинически, ограничено в пространстве и глубине и носит не столько количественный, сколько качественный характер. Вместе с тем, сам факт достижения ремиссии доказывает принципиальную возможность выздоровления от острого лейкоза. Это обстоятельство является не только поводом для оптимизма, но и диктует необходимость тщательного и всестороннего изучения особенностей и механизма возникновения ремиссий. В настоящее время в гематологической практике используются критерии ремиссии, которые позволяют оценить эффективность схем проводимого лечения, применяемых для индукции ремиссии.

H. Bisel предложил стандартизировать ремиссии лейкоза по следующим признакам:

1. Отсутствие анаплазированных бластов, содержание последних менее 5%, а суммарно с лимфоцитами - менее 20%. Приближение к нормальному соотношению клеток гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного ростков, нормальная морфология этих клеток.

2. Определенное улучшение с увеличением клеток нормального кроветворения до 30% и более с уменьшением содержания бластных клеток (в сумме с лимфоцитами они составляют менее 70%).

3. Без перемен или изменения менее выраженные, чем указано в п. 2.

В. Периферическая кровь:

1. Отсутствие анаплазированных бластных клеток, уровень гемоглобина более 110 г/л, количество гранулоцитов более 1,5*(10*9)/л, тромбоцитов - более 100*(10*9)л. Сохранение этих показателей более 1 мес.

2. Улучшение периферической крови за счет уменьшения бластных форм; гемоглобин, 90 г/л или выше в течение 1 мес.

С. Физикальные данные:

1. Признаки лейкозной инфильтрации печени, селезенки, лимфатических узлов и других органов не определяются.

2. Уменьшение размеров органов с лейкозной инфильтрацией на 50% и более.

D. Клинические данные:

1. Отсутствие симптомов, относимых к лейкозу.

2. Симптомы определяются, но при явной регрессии.

Мы в своей практической деятельности придерживались этой градации, но с небольшой поправкой: ремиссию полной мы считали в том случае, если она сохранялась у ребенка более 3 мес. Наличие у ребенка клинических (стоматит, неврит и др.) и гематологических признаков токсичности антилейкозных средств (умеренная гипоплазия костного мозга, наличие мегалобластного эритропоэза) не являлось основанием для исключения ремиссии.

Синдром Кушинга в период становления ремиссии наблюдался у 79,67% больных. Наличие синдрома Кушинга и степень его выраженности не всегда коррелировали с общей дозой глюкокортикоидов, что, вероятнее всего, обусловлено индивидуальной чувствительностью организма. Обычно после отмены кортикостероидных препаратов синдром Кушинга исчезал в течение 2-3 мес. При проведении курсов реиндукции, при которых всегда одним из компонентов полихимиотерапии являлся преднизолон, никогда не наблюдалось развитие синдрома Кушинга. Прогрессирующее увеличение массы тела в период ремиссии, появление некоторых внешних признаков, напоминающих синдром Кушинга, должно насторожить врача относительно возможного возникновения нейролейкоза с появлением лейкозной инфильтрации в мезэнцефально-диэнцефальной области.

Длительное использование антилейкозных средств приводит к иммунодепрессии, и это является одной из главных причин повышения частоты интеркуррентных заболеваний в периоде ремиссии. Течение этих болезней может приводить к летальному исходу.

Наши данные не подтверждают мнения ряда исследователей о том, что при остром лейкозе (при любых форме и варианте) резко увеличен риск присоединения вторичных заболеваний. Однако, хотя частота интеркуррентных вирусных и бактериальных заболеваний у детей с лейкозами не увеличена по сравнению с таковой у детей без лейкоза, тем не менее, течение этих болезней протекает тяжелее, летальных исходов, больше.

Из 423 детей с острым лейкозом в период полной ремиссии умер 31 ребенок (7,34%), из них 5,21% - от интеркуррентных заболеваний бактериальной и (или) вирусной этиологии; 9 детей (2,13%) - от аппендицита, кишечной непроходимости, сердечно-сосудистой заболеваний наблюдались у детей на фоне развития гипопластического состояния кроветворения.

При ветряной оспе у 1 девочки в период ремиссии возникла генерализованная форма болезни с поражением внутренних органов и развитием синдрома ДВС. Вирусный гепатит наблюдался у 39 детей в возрасте 4-14 лет, у всех из них он расценен как гепатит В. У большинства больных (36) была среднетяжелая форма заболевания. У 34 детей заболевание протекало с нарушением пигментного обмена (билирубинемией). У половины детей наблюдалось острое начало в виде повышения температуры тела, нарастающей анорексии, тошноты, рвоты. Мы считаем, что при вирусном гепатите следует с осторожностью назначать антилейкозную терапию. У 3 детей болезнь протекала тяжело и, несмотря на лечение, они умерли.

Пневмонии в период ремиссии отмечались у 116 больных и у большинства из них (97) протекали в среднетяжелой форме с благоприятным исходом. У 13 детей пневмонии возникли на фоне гипопластического состояния кроветворения, протекали тяжело, с выраженной легочно-сердечной недостаточностью, и, несмотря на проведенную терапию, наступил летальный исход.

2 детей умерли от гнойного менингита, при этом у 1 наблюдался абсцесс головного мозга. Эти осложнения были следствием инфицирования при проведении эндолюмбальных пункций.

Таким образом, период полной ремиссии характеризуется отсутствием клинических и гематологических проявлений острого лейкоза, наличием менее 5% бластных клеток в пунктате костного мозга. По мнению A. Spiers, если состояние полной ремиссии сохраняется более 5 лет, то следует говорить о выздоровлении, и лечение должно быть отменено. Вместе с тем, и собственный опыт, и наблюдения других авторов показали, что рецидив острого лейкоза может возникнуть через 6-7 лет и даже через 16-20 лет. Поэтому при наличии у ребенка 5-летней безрецидивной полной ремиссии говорить о выздоровлении следует с осторожностью. Однако, как правило, у большинства детей в периоде полной ремиссии сохраняются пролифераты бластных клеток в различных органах и системах, и у больных имеется определенная потенциальная возможность к рецидиву опухолевого процесса. Механизмы, сдерживающие развитие процесса, не ясны. Имеется прямая зависимость между длительностью ремиссии и проводимой антилейкозной терапией. Цитостатические препараты, а возможно, и эндогенные регуляторы сдерживают развитие очагов бластных клеток на низком уровне, препятствуя их интенсивному размножению. Тем не менее у большинства больных наступает рецидив с появлением лейкозных клеток, иногда устойчивых к предшествующему лечению.

Раковые заболевания крови всегда протекают достаточно сложно, имеют серьезные последствия и тяжело поддаются лечению. Существует такой период, как ремиссия при лейкозе, которому характерно отсутствие клинической картины и симптоматики заболевания. Считать ремиссию окончанием болезни нельзя, но сам факт ее начала – хороший шанс к выздоровлению.

Лейкоз и его опасность

Лейкоз – это злокачественная болезнь кроветворной системы, которая характеризуется неконтролируемым размножением лейкоцитов и накоплением его незрелых форм в костном мозге и крови. Когда он прогрессирует, у человека развивается огромное количество заболеваний, симптомами которых является высокая кровоточивость, внутренние кровоизлияния, слабая иммунная система и различные осложнения инфекционной природы.

Выделяют такие группы лейкоза:

  1. Спонтанный – природа появления которого не известна до сегодняшнего дня.
  2. Лучевой – появившийся вследствие воздействия ионизирующих излучений.
  3. Лейкоз, причиной появления которого является воздействие каких-либо химических веществ.
  4. Лейкоз, появляющийся после перенесенных человеком вирусных и инфекционных заболеваний.

Все эти группы принято подразделять на два главных вида заболевания: острый и хронический лейкоз. Различие их в том, что острому лейкозу характерна опухолевая трансформация малодифференцированных или недифференцированных клеток крови, а хроническому – зреющих элементов клеток, при которой сохраняется их специализация.

Острый лейкоз очень быстро развивается, поэтому человеку с таким диагнозом нельзя затягивать с лечением, чтобы заболевание не привело к смерти спустя несколько недель или месяцев. Люди с хроническим лейкозом живут без какой-либо терапии несколько месяцев и даже лет. Опасность в том, что хронические лейкозы могут перерастать в неподвластную терапии острую форму.

Можно ли добиться ремиссии при лейкозе и как это сделать?

Комплексное лечение, которое проводится в наши дни, в основном гарантирует увеличение продолжительности жизни человека, полную или частичную ремиссию.

По данным проведенных исследований, большая часть людей с лейкозом, которые достаточно долго живут с острыми гемобластозами – дети. Предполагают, что поддерживающая терапия убирает лейкозные клетки, которые остались, и, скорее всего, не позволяет стать активными скрытым злокачественным элементам.

Что входит в поддерживающую терапию во время ремиссии лейкоза?

Какую применять поддерживающую терапию во время ремиссии до сих пор очень обсуждаемый и спорный вопрос. У врачей, которые проводят данную терапию во всех странах мира, на сегодняшний момент не существует однозначного мнения. Большинство специалистов в период ремиссии применяют антиметаболиты, блокирующие биосинтез нуклеиновых кислот и приостанавливающие клеточное деление. Другие специалисты считают правильным использование гормональных средств – глюкокортикостероидов.

Практика показывает, что комбинируя разные антилейкемические медикаменты получается достигнуть лучшего результата у больных острым лейкозом намного чаще, чем применяя монохимиотерапию (какой-либо один препарат). Детям предпочтительным способом терапии лейкоза считается использование метотрексата и 6-меркаптопурина.

Когда у пациента началась ремиссия острого лейкоза, поддерживающая терапия на протяжении всего этапа способствует значительному увеличению ее длительности и улучшению уровня его жизни. Были даже случаи, когда больным с острой формой лейкоза удавалось достигать ремиссии до пятнадцати лет. Чем длительнее будет первая ремиссия, тем длительнее будут и повторные.

Стационарная терапия больных лейкозом, прошедших курсовое лечение до начала ремиссии, считается немаловажным этапом, который определяет дальнейшие прогнозы их жизни. При поддерживающей терапии людям рекомендовано ограничивать себя в активной физической деятельности, обеспечивать организму полноценный сон и отдых, употреблять пищу с достаточным содержанием белка, витаминов и ограничить жиры. В ежедневный список продуктов необходимо включить много фруктов, овощей, ягод и зелень.

Сколько длиться ремиссия при лейкозе?

У людей с острым лейкозом в 95% и больше наблюдается полная ремиссия. У 70-80% пациентов болезнь не проявляет себя около 5 лет, поэтому их считают вылечившимися. Когда возникает рецидив заболевания в основном удается добиться еще одной полной ремиссии. Такие пациенты – претенденты на пересадку костного мозга с гарантией длительного периода жизни в 35-65% случаев.

У заболевших острым миелобластным лейкозом, прошедших эффективное лечение с применением разработанных схем химиотерапии в 75% наблюдается полная ремиссия, остальные пациенты умирают (продолжительность ремиссии может длиться до 18 месяцев). Молодым пациентам, достигнув первую полную ремиссию, разрешено делать пересадку костного мозга. У половины таких больных, подвергнувшихся пересадке, наблюдается длительный период ремиссии лейкоза.

Длительность жизни людей с хроническим лейкозом иногда достигает двадцати лет.


Критерии ремиссии острого лейкоза

Существуют такие критерии, по которым проводится оценка эффективности терапии лейкоза, применяемой для достижения ремиссии:

  • Содержание бластных клеток и лимфоцитов в сумме не превышает двадцати процентов.
  • Увеличивается количество клеток нормального кровообразования (от 30 процентов) с параллельным снижением количества бластных клеток.

2) Периферическая кровь:

  • Отсутствие бластных клеток, показатель гемоглобина более 110 г/л, гранулоциты – больше 1,5*(10*9)/л, тромбоциты – больше 100*(10*9)/л. Данные показатели неизменны в течение месяца.
  • Становится лучше периферическая кровь, благодаря снижению количество бластных клеток, гемоглобин от 90 г/л. Показатели не меняются в течение месяца.

3) Физикальные данные:

  • Нет признаков лейкозного поражения печени, селезенки, лимфоузлов.
  • Размеры органов, пораженных лейкозом, уменьшаются в два раза.
  • Без изменений.

4) Клиническая картина:

  • Отсутствие симптоматики заболевания.
  • Симптоматика присутствует, но при активном спаде.

Факторы, способные спровоцировать рецидив

Рецидив лейкоза – это возвращение всех клинических и гематологических симптомов болезни. Но обострениям заболевания характерны некоторые особенности, в сравнении с первичной стадией лейкоза. Наблюдение за больными позволяет определить приближение рецидива заранее. Когда у пациента наблюдается ремиссия, при скором рецидиве меняется миелограмма и результаты анализа периферической крови. Также, отмечают характерное поражение нервной системы, легких, кожи и косной системы. Далее клиническая картина становится схожей с первичной стадией лейкоза, но все особенности заболевания при этом выражены не так ярко.

Люди, страдающие иммунодефицитом, имеющие наследственные хромосомные патологии и предрасположенность к лейкозу, должны ответственно проходить все профилактические осмотры.

Предрасположенность к острому лейкозу провоцируют ионизирующее излучение и влияние химических веществ, поэтому чтобы избежать рецидива необходимо на сколько это возможно ограничить контакт с этими опасными факторами.

Если человеку поставили диагноз “лейкоз”, своевременно начатое лечение поможет значительно продлить его жизнь и улучшить самочувствие. Также необходимо помнить, что ремиссия при лейкозе не гарантирует полного излечения от болезни, поэтому необходимо проводить поддерживающую терапию и регулярно посещать врача, который сможет предупредить появление рецидива и вовремя оказать необходимую помощь.

Может быть интересно

Добрый день дорогие мои братья и сестры, синовья и внуки, правнуки. Я Виценко Виктор Петрович г. Киев. Все что пишут в интернете 99,9% обман. Все это находится в одной сцепке. Одни калечат через интернет, а врачи потом годами калечат. Знаете анекдот” Сын врач приходит домой и говорит отцу- врачу- папа я вылечил того больного которого ты лечил 30 лет. Отец ему отвечает, но и дурак же ты сынок, пока я его лечил, я тебя выучил на врача, купил нам и тебе дома, машины, мы стали очень богатыми, а ты дурак все портиш, учись в меня обманывать- зарабатывая так деньги”. Из 10 000 знахарей, народных целителей, только 3-7 имеют знания лечения многих болезней, это им передалось по наследству от дедов, прадедов. Примером моя прапрапрабабушка графиня уроженка Шептицкая лечила простолюдинов безоплатно. за что ее прозывали святой. весь наш род и по ныне этим занимается. За 26 лет по приглашению ветеранских организаций я побывал в 68 государствах на всемирных конгрессах, народные методы лечения неиЗлечимых болезней. А лечение нужно начинать с распорядка дня, питания, физической нагрузки, лишь только потом применять вытяжки растений, грибов и тд. только тогда будет эфект лечения. И основное, лечить нужно не саму болезнь, а причины их возникновения. Пример член корреспондент академии медицинских наук ЧАЗОВ проводил лечение Леонида Иллича Брежнева. Лечил болезнь сердца инфаркт, головы инсульт. Лечить нужно было ХЛАМИДИОЗ. От вам и академик . Примером разного рода опухоли поддаются лечению, рак кожи, крови, щитовидной железы, молочной желез и тд. Опухоли, миомы, кисты, фиброаденомы молочних желез и тд. Все эти болезни поддаются лечению. природными средствами. А лечение суставов нужно начинать с хребта, первое что я написал выше. С уважением ВИКТОР ВИЦЕНКО… Я давал на ФЕЙСБУКЕ методику лечения многих болезней но заблокировали. ПРичина простая, наберите ГУГЛЕ, ИРИНА ЕРМАКОВА, ХИМТРЕЙЛЫ НАД УКРАИНОЙ, РОССИЕЙ. ПРИВИВКИ, ГМО, И ТД. НА сегоднешний день практически все болезни излечимы, но это не выгодно правительствам Украины и России. Стоит вопросс оставить до 2050 года УКРАИНЕ ДО 8 миллионов жителей, в РОССИИ ДО 15 млн жителей. На 2017 декабрь в РОССИИ МЕНЕЕ 100 миллионов населения В УКРАИНЕ МЕНЕЕ 37 милионов населения.

  • Лечение рака за границей
    • Лечение рака в Израиле
    • Лечение рака в Корее
    • Лечение рака в России
    • Лечение рака в Китае
  • Зарубежные клиники
  • Диагностика рака в Израиле
  • Методы лечения рака
    • Лучевая терапия в Израиле
    • Абляция в Израиле – возможности метода
    • Операции роботом в Израиле: новейшие технологии проведения операций
  • Онкология у детей
  • Карцинома
  • Рак головного мозга
  • Глиома
  • Рак крови
  • Лейкоз
  • Рак лимфатической системы
  • Раковые заболевания кожи
  • Меланома
  • Рак горла
  • Рак гортани
  • Рак молочной железы
  • Рак желудка
  • Рак легкого
  • Рак матки
  • Рак шейки матки
  • Рак яичников
  • Рак мочевого пузыря
  • Рак печени
  • Рак почки
  • Рак простаты
  • Рак прямой кишки
  • Рак щитовидной железы
  • Лечение рака – цены
  • Другие онкозаболевания
    • Метастазы
    • Опухоли костей
    • Лимфатический рак
    • Опухоли мочеполовой системы
    • Опухоли нервной системы
    • Опухоль спинного мозга
    • Рак заднего прохода
    • Рак губы
    • Рак носа
    • Рак носоглотки
    • Рак органов зрения
    • Рак полового органа у мужчин
    • Рак придатков
    • Рак ротоглотки
    • Рак селезенки
    • Рак сердца
    • Рак слепой кишки
    • Рак слюнных желез
    • Рак трахеи
    • Рак уха
    • Рак шеи
    • Рак эндометрия
    • Рак яичка
  • Эндопротезирование суставов
    • Эндопротезирование за рубежом
    • Эндопротезирование в Израиле – минимальные риски, максимальный результат
    • Эндопротезирование в Германии возвращает радость движения
    • Эндопротезирование тазобедренного сустава в Израиле: проверенные методики, гарантированный результат
  • Важно знать
    • Жизнь больного раком
    • Препараты от рака
    • Питание при раке
    • Помощь онкобольным
    • Рак – осложнения
    • Профилактика рака
    • Рецидив рака
    • Рак и беременность
    • Лечение рака народными средствами
    • Смерть от рака
  • Лечение рака народными средствами

Алло-ТГСК – трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Ауто-ТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

БРВ – безрецидивная выживаемость

ВКЛ – волосатоклеточный лейкоз

ВОЗ классификация – классификация Всемирной организации здравоохранения

Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ИТ – индукционная терапия

ИТК – тирозинкиназный ингибитор

КИ – клинические исследования

КМ – костный мозг

КТ – компьютерная томография

ЛБ – лимфома Беркитта

ЛБЛ – лимфобластная лимфома

МОБ – минимальная остаточная болезнь

НХЛ – неходжкинские лимфомы

ОАК – общий (клинический) анализ крови

ОВ – общая выживаемость

ОЛ – острый лейкоз

ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ – острый миелоидный лейкоз

ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром

ОТ-ПЦР – полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

ПР – полная ремиссия

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ПЭТ/КТ – позитронно-эмиссионная компьютерная томография

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

УДД – уровень достоверности доказательств

УЗИ – ультразвуковое исследование

УУР – уровень убедительности рекомендаций

ХМЛ – хронический миелолейкоз

ЦНС – центральная нервная система

CD – кластер дифференцировки

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group status) – шкала оценки состояния пациента по критериям Восточной кооперативной онкологической группы

EWALL – Европейская исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

FISH-исследование – исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ

GMALL – Немецкая исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

GRAALL – Французская исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

MD Anderson CRC – Американская исследовательская группа онкологического научного центра имени М.Д. Андерсона

Ph+ ОЛЛ или Ph-позитивный ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, при котором определеяется транслокация t(9;22)

Ph– ОЛЛ или Ph-негативный ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, при котором не обнаруживается транслокация t(9;22)

RALL – Российская исследовательская группа по лечению острого лимфолейкоза у взрослых

TdT – терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза

** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

1. 2020 Клинические рекомендации "Острые лимфобластные лейкозы" (Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России"; Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество").

Определение

Острые лимфобластные лейкозы (далее – ОЛЛ)/острые лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) – это гетерогенная группа злокачественных клональных заболеваний системы крови, происходящих из клеток-предшественниц гемопоэза преимущественно лимфоидной направленности дифференцировки и характеризующиеся чаще всего исходным поражением костного мозга (далее – КМ), вытеснением нормального кроветворения и вовлечением в процесс различных органов и систем организма (центральная нервная система (далее – ЦНС), яички, лимфатическая ткань любой локализации), а также возможностью исходного поражения органов лимфатической ткани без вовлечения КМ.

Терминология

Острые лимфобластные лейкозы – это гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации в Т- или В-клетках-предшественницах.

Ph-негативные острые лимфобластные лейкозы – это группа, объединяющая несколько подтипов острых лимфобластных лейкозов, при которых не обнаруживается филадельфийская хромосома (Ph-t(9;22)). В нее включены все В-клеточные и Т-клеточные острые лимфобластные лейкозы и лимфобластные лимфомы.

Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз – это вариант острого лимфобластного лейкоза, при котором методом стандартного цитогенетического исследования (G-banding) или методом FISH определяется транслокация t (9;22). Диагноз Ph-позитивного острого лимфобластного лейкоза не может быть основан только на методе молекулярной детекции химерного транскрипта. Цитогенетическое или FISH (метод флуоресцентной гибридизации in situ) исследования являются обязательными. Методом полимеразной цепной реакции определяется вариант химерного транскрипта, который в дальнейшем используется для мониторинга минимальной остаточной болезни.

Полная ремиссия – это состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0×10 9 /л, при количестве тромбоцитов более или равном 100×10 9 /л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Констатация морфологически полной ремиссии (соответственно, оценка резистентности) осуществляется либо после первой фазы индукционной терапии, либо после второй. При отсутствии полной ремиссии после завершения двух этапов индукционной терапии регистрируется рефрактерная форма острого лимфобластного лейкоза. В этой связи необходимо подчеркнуть, что у ряда пациентов после завершения второй фазы индукционной терапии на фоне восстановления кроветворения после цитостатического воздействия в ранние сроки после его завершения может определяться увеличенный процент бластных клеток (до 10–12 %). В этом случае (особенно если полная ремиссия была зафиксирована после первой фазы индукционной терапии) через неделю на фоне восстановленного кроветворения целесообразно выполнить повторную стернальную пункцию.

Полная ремиссия подразделяется на три основных типа: 1) цитогенетическая, 2) молекулярная, 3) с неполным восстановлением показателей периферической крови, когда число нейтрофилов менее 1×10 9 /л, а тромбоцитов менее 10×10 9 /л. Последняя категория оговаривается специально, поскольку, по ряду данных, прогноз у таких пациентов несколько хуже. При этом эксперты не рекомендуют констатировать у таких пациентов полную ремиссию. Тем не менее вне клинических исследований эту формулировку ответа применяют редко.

Частичная ремиссия (частичный ответ) – этот термин рекомендуют использовать только в клинических исследованиях I–II фазы, оценивающих противоопухолевую эффективность, токсичность, переносимость новых препаратов и определяющих оптимальные дозы этих препаратов.

Резистентная форма – эта форма заболевания, которая констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения двух фаз индукционной терапии.

Рецидив – это состояние констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга более 5 % бластных клеток. Рецидив заболевания не констатируется при обнаружении в очередном контрольном пунктате костного мозга более 5 % бластных клеток, но менее 10 %, в тех случаях, когда пункция костного мозга производится в ранние сроки после курса химиотерапии или использовались ростовые гемопоэтические факторы с целью сокращения периода нейтропении, при этом анализ периферической крови нормальный и отсутствуют экстрамедуллярные поражения. Вторая диагностическая пункция осуществляется через 7–10 дней после первой. Если сохраняется процент бластных клеток выше 5 или отмечается их увеличение (например, с 7 до 13 %), то констатируется рецидив.

Ранний рецидив – эта форма рецидива называется в том случае, если он регистрируется раньше, чем через полгода от момента окончания поддерживающей терапии или на терапии после достижения ремиссии. Поздним считается тот рецидив, который возникает через полгода и более от окончания поддерживающей терапии. Рецидивом также является и внекостномозговое поражение (нейролейкемия, поражение яичек, увеличение селезенки и т. д.) даже при отсутствии изменений в крови и костном мозге. Внекостномозговые рецидивы (особенно поражение центральной нервной системы) при использовании современных протоколов лечения встречаются приблизительно в 4–8 % случаев. Если констатирован изолированный внекостномозговой рецидив, то, кроме локальной терапии (лечение нейролейкемии, облучение/удаление яичка, удаление лейкемического очага в яичнике и т. д.), обязательно проведение и системной индукционной терапии по протоколам, предусмотренным для таких рецидивов.

Минимальная остаточная болезнь, или минимальная резидуальная болезнь – это небольшая популяция опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 10 4–6 исследуемых. Основными методами детекции минимальной остаточной болезни являются проточная цитометрия и полимеразная цепная реакция. Методы стандартного цитогенетического исследования и метод FISH не используются в целях оценки минимальной остаточной болезни.

Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом методами стандартной цитогенетики не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотип должен быть нормальным, а число проанализированных метафаз должно составлять не менее 20. Цитогенетическая ремиссия – новое понятие, появившееся при регулярном использовании методов цитогенетики для исследований пунктатов костного мозга в период полной ремиссии.

Цитогенетический рецидив – это рецидив, который констатируется при наличии в пунктате костного мозга митозов с хромосомными аберрациями, которые обнаружены в дебюте заболевания на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Молекулярная ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии в костном мозге исходно определявшихся методом полимеразной цепной реакции молекулярных маркеров острого лейкоза с чувствительностью метода 10 –4 . Это также новое понятие, ставшее в настоящее время ключевым. Следует отметить, что может быть достигнута цитогенетическая ремиссия, но при этом молекулярные маркеры могут еще определяться.

Молекулярный рецидив – это появление исходно определявшихся молекулярных маркеров острых лейкозов в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Важным и одним из самых точных способов оценки эффективности терапии острых лейкозов являются применение статистических методов и построение кривых выживаемости пациентов, которым проводили то или иное лечение. Чаще всего оценивают общую, безрецидивную, бессобытийную выживаемость и вероятность сохранения полной ремиссии (или обратное понятие – вероятность развития рецидива).

Общая выживаемость. Для оценки общей выживаемости анализируют временные параметры всех пациентов, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть пациента от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива). Событие на кривой выживаемости графически отображается ступенькой, идущей вниз. Пациентов, живых во время проведения анализа, расценивают как случай и отмечают на кривой черточкой, т. е. цензурируют. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы. Больных, отказавшихся от лечения, цензурируют в день отказа от терапии.

Безрецидивная выживаемость. При оценке безрецидивной выживаемости учитывают данные только тех пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия. Точкой отсчета считается дата достижения полной ремиссии. Событиями считаются рецидив или смерть от любой причины (в период консолидации или поддерживающего лечения, от рецидива, в период ремиссии от другой причины, например, суицида). Цензурируют только тех пациентов, которые были живы и находились в полной ремиссии в момент проведения анализа. Больных, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия, но они отказались от лечения в ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии.

Вероятность сохранения полной ремиссии (обратное от вероятности развития рецидива). При оценке вероятности сохранения полной ремиссии учитываются данные только тех пациентов, у которых достигнута полная ремиссия. При этом точкой отсчета служит дата достижения полной ремиссии. Событием считается только рецидив заболевания. Цензурируют всех больных, кто жив в полной ремиссии в момент проведения анализа. Пациенты, умершие в период полной ремиссии от осложнений, связанных с лечением, или от других причин, цензурируют в день смерти, как больных, находившихся в полной ремиссии. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют на тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия и которые отказались от лечения в период ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии.

Вероятность сохранения полной ремиссии является тем показателем, который позволяет оценивать истинную противоопухолевую эффективность какой-либо терапии без учета таких субъективных моментов, как выхаживание пациентов от осложнений, связанных с самим лечением.

Бессобытийная выживаемость. Этот показатель оценивает выживаемость всех больных, включенных в анализ, с момента начала терапии. Событием считается ранняя летальность, факт недостижения полной ремиссии через два месяца от начала лечения, смерть в период ремиссии от осложнений химиотерапии или других причин, а также рецидив заболевания. Цензурируют только пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия в течение первых двух курсов химиотерапии, и они остаются живыми, сохраняя полную ремиссию, на момент проведения анализа.

Индукция – это период начального лечения, целью которого является максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии, называется периодом индукции (обычно 1–2 курса). Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, т. е. в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется менее 5 % опухолевых клеток.

Консолидация. Второй этап терапии острых лейкозов – закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта (разное количество, в зависимости от протокола). Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток.

Поддерживающее лечение – это продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон.

Лейкоз/лимфома Беркитта – это высокоагрессивное лимфопролиферативное заболевание из иммунологически зрелых В-клеток с преимущественно экстранодальной локализацией. Клинически выделяют 3 варианта лимфомы Беркитта: эндемический, спорадический и ВИЧ-ассоциированный.

Эндемический вариант лимфомы Беркитта – это вариант лимфомы Беркитта характерен для темнокожих детей-аборигенов экваториальной Африки и мигрантов из Африки в Новую Гвинею. В клинической картине часто наблюдается поражение лицевого скелета: верхней и нижней челюстей, орбиты, а также почек, яичек, яичников, слюнных, молочных желез и центральной нервной системы.

Спорадический вариант лимфомы Беркитта – это типичная лимфома Беркитта по морфологическим, иммунофенотипическим и цитогенетическим признакам, возникающая вне эндемичной зоны.

Иммунодефицит-ассоциированный вариант лимфомы Беркитта – это лимфома Беркитта, возникающая на фоне иммунодефицитных состояний (у пациентов с ВИЧ-инфекцией, после трансплантации органов, у пациентов с первичными иммунодефицитами). Чаще всего встречается у ВИЧ- инфицированных пациентов, причем на ранних этапах развития (до снижения CD 4+ -клеток).

Читайте также: