Кардиотоксичность при химиотерапии в онкологии

Рак является серьезной проблемой здравоохранения как в России, так и в других странах мира. Так, если посмотреть данные статистики в России, мы увидим увеличение заболеваемости злокачественными новообразованиями с 427,5 тыс. человек в 2000 г. до 484,4 тыс. человек в 2013 г. Число умерших от новообразований мужчин уменьшается (2000 г. – 164 086, 2013 г. – 155 002), а у женщин имеет тенденцию к увеличению (2000 г. – 133 857, 2013 г. – 136 773). Поэтому лечение злокачественных новообразований находится в числе приоритетных задач. Одним из компонентов лечения, позволяющим снизить смертность больных, является химиотерапия, которая, в свою очередь, вызывает ряд осложнений. Большинство ассоциированных с цитостатиками видов токсичности связано с быстро пролиферирующими клеточными системами, но и клетки с ограниченной регенеративной способностью (кардиомиоциты) могут быть восприимчивыми к перманентному или преходящему воздействию химиотерапевтических агентов.

Увеличивающееся число пациентов с длительной выживаемостью, а также использование новых противоопухолевых препаратов делают проблему кардиотоксичности все более актуальной, особенно в свете первоочередного принципа медицины – primum non nocere (не навреди).

Кардиотоксичность – термин, который включает в себя различные нежелательные явления, связанные с сердечно-сосудистой системой, на фоне лекарственной терапии онкологических больных.

Suter и Ewer предложили классифицировать все цитостатики и таргетные препараты по виду повреждающего действия на сердечно-сосудистую систему (рис. 1).

I тип – необратимая дисфункция миокарда за счет гибели кардиомиоцитов, пример такого воздействия – антрациклины. Степень повреждения миокарда в этом случае зависит от кумулятивной дозы.
II тип – обратимая дисфункция миокардиоцитов, за счет митохондриальных и протеиновых повреждений. Наиболее характерен для трастузумаба и не зависит от кумулятивной дозы.

Рисунок 1. Описание фундаментальных различий между необратимым повреждением (тип I) и обратимой дисфункции (тип II)

Однако данная классификация не учитывает все факторы (табл. 1), способствующие развитию кардиотоксичности. Например, трастузумаб относится ко II типу, но у пациентов, имеющих сопутствующую кардиальную патологию или кардиотоксичность от антрациклинов, он может способствовать развитию повреждающего действия I типа. Обратимость таких сердечно-сосудистых осложнений, как ангиотензин–ингибитор индуцированная гипертензия и нефротоксичность, пока не изучена.

В результате действия химиотерапевтических препаратов могут развиваться различные виды повреждений сердца.

ФР кардиотоксичности для I вида	ФР кардиотоксичности для II вида
Кумулятивная доза химиопрепаратов (особенно антрациклинов)	Лечение антрациклинами в анамнезе
Комбинированная химиотерапия	Одновременная терапия антрациклинами
Лучевая терапия на средостение в анамнезе или химиолучевая терапия	Ожирение (ИМТ >25 кг / м2)
Возраст старше 65 лет	Возраст старше 50 лет
Заболевание сердца в анамнезе	Заболевание сердца в анамнезе (систолическая дисфункция или снижение ФВ ЛЖ менее 55 %)
Артериальная гипертензия	Артериальная гипертензия, требующая медикаментозной коррекции

Таблица 1. Факторы риска кардиотоксичности для I и II видов

Дисфункция сердца и СН являются самыми серьезными осложнениями химиотерапии. Часто используемые химиотерапевтические препараты, такие как антрациклины, антиметаболиты и циклофосфамид, могут вызвать постоянное повреждение миокарда и ремоделирование сердца; ингибиторы рецепторов фактора роста эпидермиса человека 2 (HER2 / erbB2) и ангиогенеза преимущественно влияют на метаболизм сердца и сократительные белки, что приводит к временной сократительной дисфункции.

Артериальная гипертензия, индуцированная химиотерапией, в настоящее время признается связанной с использованием ингибиторов ангиогенеза. Эти препараты могут ухудшить уже существующую гипертонию или привести к ее возникновению. Сложно определить истинную частоту индуцированной гипертонии, так как в исследованиях были использованы различные методы определения АГ и измерения АД. Недавний мета-анализ исследований с бевацизумабом сообщил о заболеваемости АГ более чем на 23 %. Заболеваемость АГ, связанная с сунитинибом и сорафенибом, примерно одинакова, более высокий риск имеют пациенты с уже существующей гипертонией или раком почки. Гипертония может развиться на любом этапе лечения: осложнения включают СН, протеинурию с почечной тромботической микроангиопатией, внутримозговые кровоизлияния (нередко с обратимой задней лейкоэнцефалопатией). У большинства пациентов состояние улучшается, когда лечение ингибитором ангиогенеза закончилось, но в некоторых случаях тяжелая гипертония сохраняется.

Среди агентов, связанных со спазмом коронарных артерий, наиболее распространены пиримидиновые аналоги 5‑фторурацила (5‑ФУ) и оральные аналоги капецитабина. Вазоспастическая стенокардия развивалась как у пациентов с предшествующей ИБС, так и у пациентов с нормальными коронарными артериями, и была связана со спазмами коронарных артерий во время лечения этими препаратами. Ишемия чаще всего возникает после второго или третьего введения этих антиметаболитов, для лечения и профилактики которой успешно использовались нитроглицерин и блокаторы кальциевых каналов. В редких случаях развивался ИМ.

Аритмии, связанные с противоопухолевой терапией, как правило, преходящие и не особенно беспокоят пациентов. Обычно они обусловлены метаболически ми изменениями и разрешаются после восстановления электролитного гомеостаза. Применение антрациклинов, например, связано с наджелудочковой аритмией и желудочковой экстрасистолией во время или сразу после введения. Таксаны могут вызвать синусовую брадикардию во время лечения, но она не вызывает серьезных последствий и, как правило, ее лечение не проводится. Удлинение интервала QT связано с применением ряда противоопухолевых препаратов и может представлять серьезную проблему. Ярким примером является триоксид мышьяка, который используется для лечения лейкемии, может продлить интервал QT у 40 % пациентов и увеличить риск torsades де pontes. Наличие сопутствующих заболеваний, в том числе и электролитных нарушений, вызванных диареей, рвотой, прием других лекарств (психотропные и противорвотные средства) может дополнительно привести к удлинению интервала QT.

По данным Rickard J с соавт., кардиомиопатия, вызванная приемом антрациклинов, имеет худший прогноз, чем вызванная другими причинами, и имеет менее 50 % выживаемости в течение 2‑х лет, хотя, по данным других исследований, смертность ниже. В основном после манифестации симптомов СН очень трудно добиться положительного результата лечения, и прогноз
у пациента ухудшается. Раннее выявление вызванной химиотерапией кардиотоксичности дает возможность менять дозировку и / или скорость введения препарата, использовать препараты, сопоставимые по эффективности противоопухолевого лечения, но менее кардиотоксичные, применять новые комбинации лекарственных препаратов. В связи с трудностями ранней диагностики кардиотоксичности применяются и изучаются различные методы оценки функций сердца.

Так как кардиотоксичность может проявляться разными формами, то для ее выявления могут подойти и самые простые распространенные методы: сбор анамнеза и жалоб, общий осмотр, измерение АД, ЭКГ. Но действие химиотерапии на сердце может начинаться незаметно, и при этом невозможно обнаружить изменения доступными методами исследования. Эндомиокардиальная биопсия считалась наиболее точным методом для установления кардиотоксичности, т. к. обеспечивает точную информацию о микроскопических изменениях в сердечной мышце. Но ряд факторов ограничивал ее доступность: инвазивный метод забора материала, небольшое число специально обученных специалистов, качество взятого материала, неоднородность повреждения миокарда. И эндомиокардиальная биопсия не стала широко использоваться, как метод ранней диагностики кардиотоксичности химиотерапии.

В настоящее время наиболее часто применяемым методом для оценки влияния на сердце химиотерапии является ЭхоКГ и больше внимания уделяют ФВ ЛЖ, хотя при измерении в обычном режиме мы видим снижение ФВ уже тогда, когда исчерпаны все компенсаторные механизмы. Кроме того, снижение ФВ ЛЖ может быть и при других заболеваниях, и ее изменения нужно оценивать только по сравнению с ФВ до начала терапии.

Принято решение считать последствием кардиотоксического действия на сердце снижение ФВ более 20 % от исходного уровня или любое снижение менее 50 %. В некоторых исследованиях использовалось более строгое определение кардиотоксичности: снижение ФВ ЛЖ более чем на 5 %, до уровня менее 55 % с признаками ХСН или бессимптомное снижение более 10 % до уровня менее 55 %. Такое определение принято Американским обществом по ЭхоКГ. Не до конца изучено прогностическое изменение ФВ во время и после лечения для долгосрочного прогноза. В некоторых исследованиях показана корреляция снижения ФВ ЛЖ более 15 % с развитием СН, в некоторых – уже начиная с 4 %, а в отдельных работах не выявлено четкой зависимости снижения ФВ и развития СН. В исследовании с участием 850 пациентов, у которых проводилось лечение антрациклинами и трастузумабом, при дальнейшем наблюдении в течение 3 лет развилась СН: у 12,5 % пациентов с ФВ ЛЖ до начала терапии 50–54 %, у 3,8 % – с ФВ ЛЖ 55 %–64 % и у 0,9 % – с ФВ ЛЖ более 65 %.

Для более точной диагностики используется 3‑мерный эхокардиограф (3D-ЭхоКГ). Так, Thavendiranathan P., как и до него Walker J., показал, что измерение ФВ ЛЖ на 3D-ЭхоКГ более точно по сравнению с 2D-ЭхоКГ и может даже сравниваться с магнитно-резонансной томографией.

В последнее десятилетие получила развитие методика оценки ультразвукового изображения – speckletracking ЭхоКГ. Она позволяет оценить смещение, скорость движения, деформацию и скорость деформации для любого участка миокарда, попавшего в пределы сектора сканирования. Этот метод более чувствителен для раннего выявления патологии сердца, чем оценка
ФВ ЛЖ. Существуют данные, что уже через месяц после лечения антрациклинами данным методом выявляются значительные ухудшения показателей кручения, скорости кручения, раскручивания, хотя изменений в размерах и ФВ ЛЖ не обнаружено.

Наибольшую значимость из всех показателей имеет продольная деформация. Так, в 2012 г. было проведено одно из крупных исследований , в котором наблюдалась 81 женщина с впервые выявленным раком молочной железы. Пациентки получали лечение антрациклинами, а затем таксанами и трастузумабом. Каждые 3 месяца им проводились ЭхоКГ и анализ крови на маркеры кардиотоксичности. При ЭхоКГ оценивались ФВ ЛЖ, пиковая продольная, радиальная и круговая деформация. Также определялись биомаркеры в крови: тропонин I, NТproBNP, интерлейкин-ST2. ФВ ЛЖ уменьшилась (от 64 ± 5 до 59 ± 6 %; р

Токсическое действие на кроветворение

Токсическое действие на гемопоэз — наиболее частый побочный эффект химиотерапии (XT).

Воздействуя, в основном, на пролиферирующие клетки костного мозга и, значительно реже, на покоящиеся клетки, противоопухолевые препараты способны вызывать угнетение любого ростка кроветворения.

Однако наиболее часто отмечается снижение показателей гранулоцитарного и тромбоцитарного ростков; эритроидный росток меньше подвергается токсическому действию.

Наиболее выраженное миелосупрессивное действие оказывают алкилирующие вещества, антрациклиновые антибиотики, цитарабин, производные мочевины, таксаны. Преимущественно красный росток (с возможностью развития длительной анемии) поражают препараты платины, метотрексат, хлорамбуцил (Лейкеран), флударабин. Генез развития анемии неодинаков — от прямого угнетающего действия (хлорамбуцил) до гемолиза (флударабин).

Развитие нейтропении — один из основных дозолимитирующих факторов, обусловливающих несоблюдение дозового режима XT, сроков введения химиопрепаратов и, как следствие, снижение эффективности лечения. Нейтропения III-IV степени — частое осложнение лекарственной терапии, увеличивает риск развития угрожающих жизни инфекций, частоту госпитализаций и использования антибиотиков. Это отрицательно сказывается на качестве жизни больных и увеличивает финансовые затраты.

К факторам риска выраженной миелосупрессии относятся предшествующие лекарственная и лучевая терапия (преимущественно с облучением плоских костей — грудины и таза), возраст (старше 60 лет и моложе 1 года), неудовлетворительное общее состояние больного, истощение. Решающим в прогнозе развития гипоплазии является исходное состояние костного мозга, косвенным отражением которого следует считать данные о его клеточности.

Обычно миелосупрессивный эффект реализуется в ближайшие дни после введения химиопрепаратов (7-12-й день). Однако ряд препаратов оказывает отсроченный токсический эффект, поэтому контроль за показателями периферической крови целесообразно продолжать еще некоторое время после окончания введения препаратов (в ряде случаев — до 3-6 нед.).

Нейтропения опасна развитием инфекционных осложнений. В период нейтропении источником инфекции становится эндогенная и экзогенная микробная флора, резко возрастает роль внутрибольничной инфекции.

К факторам риска развития нейтропенических инфекций относятся глубина и длительность нейтропении, наличие повреждений кожи и слизистых оболочек (мукозит, раны, трещины), сопутствующий иммунодефицит (вследствие развития опухоли, проводимого иммуносупрессивного лечения — XT, применение кортикостероидов, обширных оперативных вмешательств) и сопутствующие хронические инфекции. При числе нейтрофилов в крови менее 0,5х10 9 /л (абсолютный агранулоцитоз) риск инфекционных осложнений превышает 50%.

Постоянные в/в катетеры часто служат входными воротами инфекции, вызванной грибами рода Candida, реже — Aspergillus spp. Использование современных центральных венозных катетеров, имплантируемых портсистем, соблюдение правил асептики и антисептики при установке и длительной эксплуатации снижают риск развития катетерной инфекции. Если больной нуждается в установке в/в катетера в условиях глубокой нейтропении, то эффективной профилактикой осложнений служит однократная инъекция ванкомицина или тейкопланина.

Поврежденная слизистая оболочка полости рта (мукозиты) может способствовать проникновению микроорганизмов, обычно вегетирующих в этой зоне, в частности зеленящих стрептококков, Stomatococcus mucilaginosus, Capnocytophaga spp. и грибов, а усиливающаяся кишечная проницаемость опасна при цитостатической токсической энтеропатии. Инфекционные осложнения при ослаблении защитных механизмов могут быть вызваны представителями нормальной флоры кожи и слизистых оболочек, а также экзогенной флорой, попадающей в организм при употреблении контаминированной пищи и жидкости.

Для предотвращения инвазии флоры с кожи, слизистых оболочек дыхательных путей и алиментарного тракта ряд авторов рекомендуют профилактическое применение противомикробных препаратов с целью снижения риска развития инфекции.

Как правило, при фебрильной нейтропении (ФН) (т. е. лихорадка выше 38 °С на фоне нейтропении III-IV степени) терапия назначается эмпирически. При наличии очага инфекции необходимо учитывать чувствительность к антибиотикам микроорганизма, выделенного из инфекционного очага.

При развитии тканевой инфекции (пневмония, абсцесс, флегмона и др.) в условиях длительной нейтропении целесообразно добавление к антибиотикам колониестимулирующего фактора (КСФ) (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ)).

Первым и ведущим симптомом в клинике грибковой инфекции (Candida, Aspergillus) является стойкая лихорадка. Отсутствие эффекта от антибактериальных препаратов в течение первых 3 дней требует решения вопроса о присоединении противогрибковых средств: амфотерицин В 0,4-1,2 мг/кг в/в инфузия ежедневно или через день; флуконазол (Дифлюкан) 400 мг/сут в/в, затем внутрь; итраконазол 5 мг/кг/сут внутрь.

У больных с повышенным риском развития грибковой инфекции (наличие ее в анамнезе, высокодозная химиотерапия с трансплантацией костного мозга и др.) противогрибковые препараты назначают с 1-го дня антибиотикотерапии. Следует учитывать, что Aspergillus обладает меньшей чувствительностью к терапии, чем Candida.

Диагностика грибковых инфекций сложна, особое значение имеют клинические и рентгенологические данные (при поражении дыхательных путей). Бесспорным доказательством грибковой инфекции служит рост грибов в культуре или обнаружение их в биоптате (кожа, легкое, синусы, пищевод и т.д.), однако отсутствие бактериологического доказательства не позволяет отказаться от существующих принципов лечения.

Не менее сложна диагностика вирусных инфекций, из которых наибольшую проблему представляет цитомегаловирус (ЦМВ)-инфекция, клинически наиболее часто проявляющаяся ринитами, энтеритами, интерстициальными пневмониями. Обнаружение цитомегаловируса в крови, моче, ткани пораженного органа весьма затруднено. Особое диагностическое значение имеет выявление специфических ЦМВ-антител.

Наиболее часто ЦМВ-инфекция развивается при высокоинтенсивных режимах XT с трансплантацией костного мозга. У ослабленных больных с гранулоцитопенией лечение антибиотиками должно сочетаться с профилактикой ЦМВ-инфекции: иммуноглобулин, ацикловир (по 500-800 мг 3 раза в сутки в/в в течение 7-14 дней) или валтрекс (по 1 г 3 раза в сутки внутрь). С терапевтической целью следует использовать ганцикловир, эффективность которого в серопозитивных ситуациях может быть усилена применением иммуноглобулина. При выделении пневмоцист целесообразно назначение бисептола (15 мг/кг/сут), дапсона, пентамидина.

Закономерна реактивация ЦМВ-инфекции при использовании алемтузумаба, требующая не только тщательного мониторинга, но и применения противовирусных препаратов с профилактической целью.

У ослабленных больных в период нейтропении могут активироваться любые хронические инфекции, требующие стандартных мер профилактики и лечения. Нередко обостряется герпетическая инфекция, обусловленная инфицированием вирусом простого герпеса или опоясывающего лишая (вирус varicella-zoster).

При герпетической инфекции с лечебной целью используются антивирусные препараты: при вирусе простого герпеса 1-го и 2-го типов — ацикловир (зовиракс) (1 г за 5 приемов в сутки) или валтрекс (1 г/сут за 2 приема) в течение 5-10 дней; при вирусе varicella-zoster — зовиракс (4 г/сут за 5 приемов) или валтрекс (3 г/сут за 3 приема) в течение 7-10 дней.

При диссеминированном опоясывающем лишае доза зовиракса повышается до 10 мг/кг (3 раза в сутки в/в). С целью профилактики развития рецидива герпетической инфекции применяют однодневные методики: при вирусе простого герпеса — зовиракс (800 мг за 2 приема) или валтрекс (500 мг за 1 прием), а при вирусе varicella-zoster — зовиракс (4 г/сут за 5 приемов), валтрекс (3 г/сут за 3 приема).

Тромбоцитопения опасна развитием геморрагического диатеза. Критическим уровнем тромбоцитов считается 20х10 3 /мкл. В условиях цитостатической тромбопении кровоточивость определяется не только глубиной тромбоцитопении, но и ее продолжительностью; могут наблюдаться носовые, желудочно-кишечные геморрагии, кровоизлияния в мозг и др. Для борьбы с осложнениями цитостатической тромбоцитопении — тромбоцитопеническим геморрагическим синдромом — используют трансфузии тромбоконцентрата.

При необходимости длительных многократных переливаний тромбоконцентратов важен подбор пары донор-реципиент с учетом антигенов системы HLA (таких доноров легче найти среди братьев и сестер реципиентов). Для единичных или неотложных переливаний вполне достаточно совместимости донора и реципиента по антигенным системам AB0 и резус.

Для купирования анемии (при снижении гемоглобина до II степени и ниже по критериям ВОЗ) можно использовать эритроцитную массу (лучше — отмытые эритроциты). Особенно тщательный мониторинг гемоглобина необходим у пожилых пациентов, у которых восполнение уровня гемоглобина необходимо с 90-100 г/л для предотвращения функциональных нарушений.

Патогенетическим и истинно эффективным при миелосупрессии следует считать использование цитокинов. В настоящее время существует большое количество гемопоэтических факторов роста (КСФ, эритропоэтин (ЭПО), тромбопоэтин и др.). Наибольшее распространение получили КСФ. При использовании химиотерапевтических режимов с риском миелосупрессии более 20% и при наличии в анамнезе отчетливого снижения нейтрофилов после предыдущих аналогичных циклов для профилактики нейтропении целесообразно применение Г-КСФ (Граноцит, Нейпоген, Лейкостим) в дозе 5 мкг/кг/сут в течение 7-10 дней, начиная не ранее чем через 24 ч после введения цитостатика.

Абсолютными показаниями к применению КСФ служат снижение нейтрофилов менее 500/мкл и/или развитие ФН независимо от глубины подавления количества нейтрофилов. Особый интерес представляет пэгфилграстим — пролонгированная форма филграстима — Неуластим. Длительный период полувыведения из плазмы (около 80 ч) обеспечивает возможность однократного введения

Неуластима в течение цикла химиотерапии. Пегилированный филграстим имеет опосредованный нейтрофилами клиренс, сывороточная концентрация его остается высокой в течение всего периода нейтропении, препарат начинает элиминироваться, как только уровень нейтрофилов возвращается к норме. Фиксированная доза Неуластима 6 мг эффективна у пациентов с любой массой тела и при любом цикле XT. Препарат обладает сравнимым с филграстимом профилем переносимости.

Быстрый стойкий прирост числа гранулоцитов снижает частоту инфекционных осложнений. Наименее результативно влияние КСФ на тромбоцитопоэз. Препаратом, стимулирующим продукцию и созревание мегакариоцитов, является ИЛ-11 — опрелвекин (Ньюмега). Для борьбы с анемией эффективно применение ЭПО (Рекормон, Эпрекс, Аранесп).

Поддержание нормального уровня гемоглобина не только обеспечивает нормальное функционирование жизненно важных органов (особенно у лиц пожилого возраста), но и способствует улучшению результативности медикаментозного лечения. С осторожностью следует использовать эритропоэтин у больных с тромбозом в анамнезе, после хирургических вмешательств с длительным периодом ограничения двигательной активности из-за риска развития тромбоэмболических осложнений. ЭПО применяется у онкологических больных строго по показаниям, только пока они получают противоопухолевую терапию.

Кардиотоксичность

Кардиотоксичность возникает в основном при лечении антрациклинами — доксорубицин, эпирубицин (Фарморубицин), даунорубицин (Рубомицин) — и редко при использовании других препаратов: циклофосфамид, фторурацил, этопозид, тенипозид, паклитаксел (Таксол), трастузумаб (Герцептин), лапатиниб (Тайверб).

Различные препараты по-разному воздействуют на сердечно-сосудистую систему в связи с неодинаковым механизмом кардиотоксичности: препараты, вызывающие снижение сократительной или расслабляющей функции миокарда (антрациклины, антраценидионы), препараты, вызывающие или обостряющие ишемию (5-фторурацил (5-ФУ), винкристин, винбластин, блеомицин, цисплатин, интерлейкин (ИЛ)-2), препараты, влияющие на проводящую систему, в результате чего возникает аритмия или блокада проводимости (антрациклины, антраценидионы, ифосфамид, паклитаксел).

Ранние проявления кардиотоксичности: падение артериального давления (АД), синусовая тахикардия, аритмия, левожелудочковая дисфункция, боль в области сердца. Изменение на эмиссионной компьютерной томографии (ЭКГ): снижение вольтажа комплекса QRS, зубца Т, интервала S-T ниже изолинии, синусовая тахикардия, аритмия; снижение фракции выброса левого желудочка.

Более поздние проявления кардиотоксичности: синдромы миокардита и перикардита с расстройством ритма, функциональными левожелудочковыми нарушениями, иногда — инфарктами миокарда.

Поздние проявления кардиотоксичности (спустя недели и месяцы после начала лечения): дегенеративные кардиомиопатии с левожелудочковой недостаточностью, вплоть до развития дилатационной застойной кардиомиопатии. Признаки развившегося миокардита: тахикардия, одышка, увеличение размера сердца, декомпенсация кровообращения. Миокардит может развиться сразу или отсроченно, в период до 6 мес.

Основной способ профилактики при лечении антрациклинами — соблюдение предельных суммарных доз препарата (доксорубицин — 550 мг/м2, эпирубицин (Фарморубицин) — 1000 мг/м2), использование пегилированного липосомного доксорубицина (Келикс). Необходимо раннее выявление кардиотоксичности с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) и ЭКГ.

Факторы риска: возраст старше 60 лет, наличие сердечно-сосудистой патологии — ишемическая болезнь сердца (в настоящее время или в анамнезе), облучение легких или средостения, проведение ранее химиотерапии с использованием препаратов, обладающих кардиотоксичностью.

Следует учитывать возможность повышения кардиотоксичности при комбинированной XT, если не соблюдается последовательность. Например, в случае введения паклитаксела перед доксорубицином изменяется фармакокинетика последнего и повышается его кардиотоксичность.

Поэтому паклитаксел должен вводиться не ранее чем через 4 ч после доксорубицина. Кардиотоксичностью обладает сочетание трастузумаба (Герцептин) с антрациклинами, следовательно, одномоментное применение этих препаратов не может быть рекомендовано. При необходимости химиотерапия проводится на фоне симптоматической кардиальной терапии.

Препаратом, используемым для предупреждения кардиотоксичности антрациклинов, служит дексразоксан (Кардиоксан), применяемый в дозе, в 20 раз превышающей дозу антрациклина, до 1000 мг/м2 за 30 мин до введения последнего. Повышение дозы (2000 мг) используется при наличии факторов риска развития кардиотоксичности (пожилой возраст, высокие дозы антрациклинов, наличие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии). Для детей доза дексразоксана должна превышать дозу антрациклинов в 10-15 раз.

Неблагоприятные последствия применения доксорубицина со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, аритмии.

Доксорубицин может вызвать повреждение сердца

Хорошо известно, что у некоторых онкопациентов доксорубицин может вызывать повреждение сердца, так называемую кардиотоксичность. В то время как другие антрациклины (такие как эпирубицин и митоксантрон) также могут вызывать кардиотоксичность, при использовании доксорубицина это наблюдается чаще.

Применение доксорубицина связано с развитием как ранних, так и поздних осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Раннее повреждение возникает сразу же после приема препарата или в течение одного-двух дней. Чаще всего они проявляются изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ) и в большинстве случаев разрешаются без каких-либо серьезных проблем. Поздние появления кардиотоксичности по своим последствиям более серьёзны.

Поздняя кардиотоксичность

Позднее повреждение сердца начинает себя проявлять через год или более после проведённой химиотерапии. Доксорубицин в основном влияет на миокард (сердечную мышцу). Необратимая дисфункция миокарда приводит к тому, что сердечная мышца не может выработать энергию, необходимую для прокачки необходимого количества крови по всему организму. Крайнее проявление дисфункции миокарда – это хроническая сердечная недостаточность (ХСН, или другое название – застойная сердечная недостаточность). Для ХСН характерно следующее:

одышка при физической нагрузке, при переходе в горизонтальное положение, а затем и в покое;
кашель, который ухудшается ночью;
отеки ног;
головокружение, усталость и слабость.

Как доксорубицин повреждает сердце?

В организме доксорубицин взаимодествует с определенными химическими веществами (называемыми энзимами), что приводит к образованию вредных веществ (свободных радикалов). Свободных радикалах образуется больше всего в тканях с повышенной оксигенацией и где много железа. В то время как в некоторых органах есть специальные ферменты, с помощью которых нейтрализуется эти вредные вещества, сердечная мышца содержит их относительно мало. Это обусловливает большую восприимчивость сердечной мышцы к токсическому воздействию доксорубицина.

У кого повышены риски?

Разовьется или нет кардиотоксичность, зависит от многих факторов.

В первую очередь высокая доза доксорубицина, скорее всего, приведет к повреждению сердца. Чем больше кумулятивная доза, тем выше вероятность повреждения сердца. Кумулятивная доза доксорубицина, полученная в течение жизни пациентом, в идеале должна не превышать 450 мг на квадратный метр площади поверхности тела. Риск развития ХСН зависит от дозы, и колеблется в пределах от 4 до 36%. К счастью, большинство схем химиотерапии предусматривает применение низких доз доксорубицина.
Совместное использование других химиотерапевтических препаратов, которые также влияют на сердце, например, высокие дозы циклофосфамида.
Лучевая терапия на средостение в анамнезе или химиолучевая терапия.
Возраст старше 65 лет.
Заболевание сердца в анамнезе.
Артериальная гипертензия.

Выявление кардиотоксичности

ФВ ЛЖ оценивается у большинства пациентов до начала проведения химиотерапии. Это необходимо, чтобы исключить любую ранее существующую проблему с сердцем. Впоследствии, это параметр оценивается снова в период прохождения курсов химиотерапии, а также в более поздние сроки, – это позволяют увидеть, как снижается фракция выброса левого желудочка.

Как защитить сердце во время курса химиотерапии и после него?

До начала химиотерапии следует поговорить с химиотерапевтом. Спросите, насколько высок риск развития кардиотоксичности в вашем случае, что планируется сделать, чтобы его снизить, что можете сделать вы самостоятельно.

Существует несколько способов, с помощью которых можно предотвратить или уменьшить повреждение сердца:

Лечение сердечно-сосудистых осложнений

Лечение сердечной недостаточности, индуцированной применением доксорубицина, такое же, как вызванное другими причинами. Нет никаких специальных препаратов для коррекции именно кардиотоксичности, вызванной доксорубицином. Отдых, кислород и таблетки улучшают симптомы хронической сердечной недостаточности. В тяжелых случаях может потребоваться госпитализация.

Следует ли отказаться от доксорубицина?

Доксорубицин является чрезвычайно эффективным химиотерапевтическим препаратом. Он играет важную роль в лечении многих видов злокачественных опухолей. Хотя существует определенная связь доксорубицина с поражением сердца, преимущества его применения перевешивают риски. Все аспекты, связанные с кардиотоксичность доксорубицина, достаточно хорошо изучены. Если он применяется в пределах безопасных доз, нет никаких оснований в отказе использования столь эффективного препарата.

Список использованных источников:

Chatterjee K, Zhang J, Honbo N, Karliner JS. Doxorubicin cardiomyopathy. Cardiology. 2010
Селиверстова Д.В., Евсина О.В. Кардиотоксичность химиотерапии

Читайте также: