К бластомогенным веществам индуцирующим лейкоз не относится

Что вызывает лейкоз? — химический вещества в этиологии лейкоза

Шатохин Юрий Васильевич — заведующий отделением, доктор медицинских наук, профессор, врач высшей категории.

Снежко Ирина Викторовна — кандидат медицинских наук, врач-гематолог высшей категории, доцент кафедры.

Турбеева Елизавета Андреевна — редактор страницы.

Острый лейкоз у детей (Книга)

Роль химических соединений канцерогенного ряда в этиологии лейкоза у детей остается невыясненной. На сегодняшний день невозможно привести ни одного клинического наблюдения над лейкозом, возникшим у ребенка вследствие контактирования с канцерогенными веществами или миелотоксическими соединениями. Тем не менее, мы считаем необходимым кратко остановиться на этом вопросе. Дело в том, что этиологическая роль ряда концерогенных веществ в экспериментальном лейкозе определенно доказана и используется для получения моделей этого заболевания. Наконец, среди людей среднего и старшего возраста имеются случаи лейкозов, индуцированных химическими веществами.

Кроме того, не представляется возможным отрицать этиологическую значимость химических лейкемогенов для детского организма только на основании того, что в педиатрической практике не встречаются случаи хронических интоксикаций бензолом, динитрофенолом и другими миелотоксическими соединениями. Подобная логика означала бы механический перенос уже сложившихся представлений гематологии взрослых на период детского возраста. Нельзя забывать о гораздо большей лабильности системы кроветворения у ребенка, о гораздо большей ее чувствительности как по отношению к токсическим воздействиям, так и по отношению к лейкемогенным влияниям. Поэтому можно предположить, что и круг химических соединений, являющихся возможными лейкемогенами для ребенка, будет шире, чем для взрослого, а дозы и экспозиции для известных канцерогенов окажутся на значительно более низком уровне, чем это можно предположить, исходя из практики терапевтов.

Значение химических, веществ в возникновении некоторых злокачественных новообразований известно еще с тех пор, когда были описаны профессиональные раковые заболевания у трубочистов, шахтеров, рабочих, занятых на производстве с мышьяком, анилиновыми красителями и другими веществами.

В противоположность наблюдениям зарубежных клиницистов, которые отметили преобладание острых лейкозов над хроническими, в советских работах приведено большее количество хронических форм лейкоза. Обращает на себя внимание большая длительность контакта с бензолом у всех пострадавших. Она колеблется от 4 до 27 лет, составляя в среднем около 15 лет.

Длительность предлейкемического периода также может составлять годы (по данным Е. М. Тареева,— от 2 до 10 лет), и только вслед за этим появляются первые признаки перехода в лейкемическую фазу. Течение лейкемической фазы, напротив, оказывается очень кратковременными и злокачественным. Так, в одном из наблюдений Е. М. Тареева длительность контакта с бензолом — 22 года, предлейкемическая фаза с гипоплазией кроветворения—18 месяцев и затем терминальный гемоцитобластоз, который привел больного к смерти через 4 месяца. Сходные клинические случаи приводятся и зарубежными авторами.

У лиц, длительное время работающих с толуолом, ксилолом, анилиновыми красителями и нитрокрасками, даже при полном клиническом и гематологическом благополучии гистохимически удается обнаружить отчетливое снижение количества щелочной фосфатазы в лейкоцитах, аналогично тому, как это бывает при лейкозах (Pawelsky, 1965).

Сходное с бензолом действие на костный мозг обнаруживается у динитрофенола. Интоксикация динитрофенолом также характеризуется возникновением гипопластического состояния кроветворения, но наступает эта гипоплазия при менее длительном контакте с ядом. Иногда гипопластическое состояние кроветворения носит временный характер и под влиянием лечения или даже спонтанно гематологические показатели нормализуются. Лейкемическая трансформация может наступить уже после нормализации гемограммы.

Olmer, описывающий лейкоз, возникший на почве интоксикации динитрофенолом, считает, что подобная последовательность в смене фаз заболевания (аплазия костного мозга, ремиссия, лейкемическая фаза) характерна вообще для всех лейкозов, возникающих на почве химических интоксикаций. Этот вывод представляется вполне вытекающим из тех наблюдений, которые к настоящему времени накоплены, но тем не менее нельзя считать, что исключены и другие клинические варианты химического лейкемогенеза.

Иллюстрацией этому может служить наблюдение чешских авторов (Jedlicke). Они приводят описание одновременного заболевания лейкозом двух двоюродных братьев одного возраста (20 лет). Заболевание выявилось через 8 месяцев после того, как братья приняли участие в работе с веществом, относящимся к широко применяемым инсектицидам — гаммексаном. Первый из братьев погиб сразу же после начала болезни от кровоизлияния в желудочки мозга. Диагноз был поставлен на секции. Второй из братьев обследовался и лечился с диагнозом острого парамиелобластического лейкоза в течение нескольких месяцев. На секции диагноз подтвердился. Интересно, что другие люди, работавшие с инсектицидом, совершенно не пострадали, у них не возникло даже кратковременных нарушений самочувствия. Не исключена возможность, что здесь сказалось влияние генетических факторов, определяющих чувствительность к химическим ядам. Второй особенностью приведенного наблюдения является отсутствие гипопластической фазы в развитии лейкоза. Это тем более интересно, что в литературе, характеризующей токсические свойства гаммексана (гексахлоридциклогексана) указывается на его способность вызывать гипопластические анемии, агранулоцитозы, панмиелофтиз. Все эти изменения крови и костного мозга выявляются через несколько месяцев после начала контакта или после отравления.

Представляет интерес, что в гематологической литературе накоплено большое количество наблюдений над течением так называемого предлейкемического периода с картиной гипоплазии кроветворения той или иной степени тяжести. Примером может служить работа Block, Jacobson. Клинически и гематологически все эти случаи или часть из них очень напоминают те варианты предлейкемических состояний, которые возникают па фоне хронических интоксикаций химическими ядами. Однако в анамнезе больных отсутствуют указания на контакт с химическими веществами типа бензола. Вместо этого налицо имеется употребление антибиотиков или сульфаниламидов, обладающих миелотоксическим действием.

В подобных случаях не представляется возможным с определенностью утверждать причинную связь между приемом лекарств и последующим возникновением лейкоза. Однако наличие в клинике заболевания характерной для токсигенных лейкозов предлейкемической фазы с цитопенией в периферической крови делает это предположение более вероятным.

Попытки доказать влияние антибиотиков и сульфаниламидов на заболеваемость лейкозом статистическими методами,пока что не дали результатов. Вопрос надо считать очень далеким от разрешения и трудным, так как весьма вероятно, что связь этих препаратов с возникновением лейкоза выявляется только в случаях индивидуально измененной чувствительности к ним.

В литературе последних лет напряженно обсуждается вопрос о лейкемогенном действии бутадиона. Известно, что бутадион в качестве побочных эффектов может вызывать тромбоцитопеническую пурпуру, апластическую анемию, агранулоцитозы и лейкемоидные реакции. Вместе с тем, к концу 1965 г. опубликовано уже 23 случая лейкоза, возникшего после приема более или менее значительных доз бутадиона.

Чаще всего поводом для назначения бутадиона было заболевание суставов, главным образом ревматоидный артрит. Из работ Abbatи Lee, цитированных выше, известно, что у больных ревматоидным артритом и без приема бутадиона имеется склонность к заболеванию лейкозом. Поэтому многие авторы склонны были считать, что имеет место только ассоциация между артритом и лейкозом, а сочетание бутадиона и лейкоза на этом фоне уже не имеет самостоятельного значения. Однако этот аргумент не дает оснований для полной реабилитации препарата. Появляются все новые и новые публикации с описанием лейкозов, возникающих после приема бутадиона и безотносительно к наличию в анамнезе больного ревматоидного артрита.

Как и во всех предыдущих сопоставлениях, мы не имеем решительно никаких доказательств прямой и причинной связи между приемом лекарства и возникновением заболевания, но, тем не менее, многократно повторяющаяся закономерная последовательность этих событий заставляет обратить на себя внимание, тем более, что миелотоксические свойства принадлежат бутадиону в полной мере.

В наблюдениях Sjoberg, Perersлейкозы возникли после приема внутрь 1,0 и 1,9 г препарата. Поэтому опять-таки надо ожидать здесь эффекта индивидуальной чувствительности или даже аллергической настроенности к бутадиону.

Под нашим наблюдением было 8 детей, в ближайшем анамнезе у которых за несколько недель или месяцев до заболевания лейкозом отмечено заболевание суставов, которое трактовалось как ревматический или инфекционный неспецифический полиартрит. Почти все эти дети получали бутадион (более или менее длительный курс). Впоследствии у них был выявлен лейкоз. Тщательный анализ клинической картины заболевания позволил нам прийти к выводу о том, что все эти дети с самого начала жалоб на боли в суставах уже болели лейкозом. Таким образом, не представляется возможным найти причинную связь между назначением бутадиона и возникновением лейкоза у этих детей.

Связь между возникновением лейкозов у детей и использованием миелотоксических лекарственных препаратов изучалась нами так же, как и связь с прививками или рентгеновскими нагрузками. На первом этапе сопоставлялась динамика заболеваемости лейкозом детей Ленинграда с ежегодным потреблением интересующих нас лекарственных средств из аптечной сети города. В данном случае допускалась большая неточность, так как потребление лекарств взрослыми и особенно людьми пожилого возраста может значительно превышать их использование детьми. Кроме того, продажа препарата далеко не всегда говорит о его реальном и быстром использовании больными. Тем не менее, удалось получить некоторую корреляцию между продажей средств, содержащих амидопирин и бутадион, и ростом заболеваемости у детей. Статистически эта корреляция была несущественна. Гораздо большее значение мы придавали разработке индивидуальных поликлинических карт больных и детей контрольной группы, а также сведений, полученных от родителей. Учитывались курсовые регулярные использования лекарственных средств (курсом считали не менее чем пятидневное лечение) в течение всей жизни ребенка до заболевания лейкозом или соответствующей возрастной даты у ребенка контрольной группы. Изучались сульфаниламидные препараты, антибиотики и средства, содержащие амидопирин или бутадион.

Как видно, в контрольной группе изучаемые препараты использовались более интенсивно. Это можно объяснить несколько большей заболеваемостью детей контрольной группы. Различия в использовании сульфаниламидных препаратов и антибиотиков статистически значимы.

На следующем этапе было проанализировано использование различных антибиотиков в обеих группах, причем основное внимание уделялось препаратам, наиболее токсичным для костномозгового кроветворения (левомицетин и синтомицин, стрептомицин, неомицины). Эти данные приведены в табл. 26.

Что вызывает лейкоз?

Различия имеются только в использовании неомицинов, но при явном преобладании его в контрольной группе. Там же имелась большая группа детей, получивших одновременно или последовательно антибиотики двух или даже трех указанных в табл. 26 групп—15% детей контрольной группы. В группе больных лейкозами таких детей было всего 2,5%.

Таким образом, приведенные данные не могут свидетельствовать в пользу участия лекарственных препаратов в генезе лейкозов у наших детей.

Экспериментальные исследования, посвященные химическим лейкемогенам, оказываются гораздо более определенными и дают вполне четкие выводы. Начало исследований такого рода относится еще к тридцатым годам нашего столетия.

В последующие годы оказалось, что почти все бластомогенные вещества обладают способностью вызывать и заболевание лейкозом. В части случаев у животных отмечалось одновременное появление локальной опухоли и лейкоза. Количество лейкозов, индуцированных химическими канцерогенами у животных той или иной линии, было пропорционально количеству спонтанных лейкозов и опухолей, наблюдающихся у животных этой линии. Так же, как и для радиационного лейкемогенеза, оказалось возможным выделение линий животных, чувствительных и нечувствительных к воздействию химических лейкемогенов.

Молодые и особенно новорожденные животные обладают значительно больней чувствительностью к действию бластомогенных веществ. Здесь также имеется аналогия с лучевым лейкемогенезом. Дозы канцерогенных соединений, вводимых экспериментальным животным, также имеют значение. Большие дозы способны оказывать непосредственный токсический эффект, приводящий к гибели животного без признаков злокачественного роста, и только средние сублетальные, а иногда и субтоксические дозы оказывают активный бластомогенный эффект. Эта закономерность вполне соответствует наблюдениям над действием больших и средних доз ионизирующего излучения.

Особенно подчеркивается элемент общности в лейкемогенном действии излучения и канцерогенных соединений в закономерно выявляемых эффектах аддитивности их лейкемогенного влияния. Экспериментальные животные, предварительно получившие небольшие дозы рентгеновского облучения, обладают значительно более высокой чувствительностью к лейкемогенному действию канцерогенов и, наоборот, животные, которым вводились бластомогенные вещества, реагируют возникновением лейкоза на значительно более малые дозы облучения, чем животные, не получавшие химического воздействия.

В литературе приводится еще одно интересное положение — бластомогенные вещества не только индуцируют злокачественные новообразования и лейкозы, но они способны и просто ускорять выявление спонтанных опухолей и лейкозов, свойственных животным данного вида или данной линии.

Наконец, не менее интересно и выявленное рядом авторов клиническое, гематологическое и патоморфологическое сходство, отмеченное между лейкозами, спонтанно возникающими у экспериментальных животных, и лейкозами, индуцированными химическими бластомогенами.

Из этого сходства вытекает вполне закономерный вывод о значении участия каких-то бластомогенных веществ и в механизмах спонтанного лейкемогенеза. Однако в этом случае вещества, обладающие канцерогенной активностью, должны возникать эндогенно, т. е. быть продуктами нормальной жизнедеятельности или патологически измененного обмена веществ.

Еще с начала тридцатых годов в литературе имелись указания на канцерогенную активность таких соединений, как индол, желчные кислоты, холестерин, половые гормоны. Первые доказательства наличия бластомогенных веществ в тканях людей, погибших от рака, привел Л. М. Шабад (1937). Он вводил липоидные экстракты из печени людей, погибших от рака, экспериментальным животным и у многих из них получил различные злокачественные опухоли. Впоследствии эти данные были подтверждены другими советскими и зарубежными исследователями.

М. О. Раушенбах с сотрудниками нашли в крови больных лейкозом и в их моче повышенное содержание индольных соединений. Позднее также в лаборатории М. О. Раушенбаха получены данные о нарушении обмена триптофана у больных лейкозом. При исследовании мочи этих больных даже в самом раннем периоде заболевания были найдены промежуточные продукты метаболизма триптофана, отсутствующие в моче здоровых людей. Некоторые из этих продуктов, такие, как индолилмолочная, 3-оксииндолилуксусная кислоты и метилтриптофан, обладали выраженным лейкемогенным действием на экспериментальных животных.

Попытки нормализовать обмен триптофана у больных при помощи комплекса витаминов группы В оказались достаточно эффективными не только в плане восстановления нормального метаболизма, но и сопровождались определенным улучшением состояния больных.

Работы по эндогенному химическому лейкемогенезу, столь успешно проводимые в нашей стране, открыли новую главу в изучении этиологии лейкоза и, кроме того, уже сейчас внесли существенное дополнение в обоснование лечебной тактики.

Лейкозы — опухоль, исходящая из родоначальных (стволовых) кроветворных клеток с первичным поражением костного мозга.

Лейкозы являются наиболее распространенной группой гемобластозов- неопластических клональных заболеваний, происходящих из клеток кроветворных органов.

В отличие от лейкоцитозов, лейкемоидных реакций и других реактивных разрастании кроветворной ткани в основе лейкозов лежит неконтролируемая (безграничная) пролиферация клеток с нарушением способности их к дифференцировке и созреванию. Утратившие способность к созреванию лейкозные клетки могут проходить значительно большее, чем нормальные клетки крови, число циклов деления, что и создает огромную клеточную продукцию, характеризующую лейкоз.

Особенности лейкозов:

1.Прогрессирующая клеточная гиперплазия и метаплазия в органах кроветворения.

2.Патологическая регенерация - выражается в преобладании процес­сов пролиферации над процессами дифференцировки.

3.В подострых и хронических формах периоды обострения сменяются периодами ремиссии с относительной нормализацией картины крови

4.Отмечается выход в кровь незрелых, патологически измененных клеток.

5.Появление очагов кроветворения в органах и тканях, не участ­вующих в кроветворении.

6.Утрата ферментной специфичности у бластных клеток. Чем острей характер лейкоза, тем меньше специфичных ферментов в клетках.

Этиология лейкозов. Этиология лейкозов до настоящего времени точно не установлена. Об опухолевой природе лейкозов свидетельствует наличие общих закономерностей, объединяющих лейкозы и опухоли: нарушение способности клеток к дифференцировке; морфологическая и метаболическая анаплазия клеток; общие этиологические факторы, способствующие развитию лейкозов и опухолей, и др.

К возможным этиологическим факторам, вызывающим развитие лейкозов, относят ионизирующую радиацию, ряд химических веществ, вирусы. Определенное значение в развитии лейкозов придается генетическим факторам, наследственной и приобретенной иммунной недостаточности, действию бластомогенных метаболитов триптофана и тирозина.

Соответственно существует несколько теорий происхождения лейкозов.

Радиационная теория.Роль ионизирующих излучений в возникновении лейкозов доказана в эксперименте. Как однократное (в дозе 2 Гр и выше), так и хроническое (в течение 2—3 мес) облучение лучами Рентгена в малых дозах может индуцировать лейкоз у лабораторных животных (крысы, мыши). Прослежено повышение (учащение) заболеваемости острым и хроническим миелолейкозом у жителей Хиросимы и Нагасаки, пострадавших после атомного взрыва, у рентгенологов и радиологов. Приводятся данные об увеличении частоты лейкозов у больных, леченных большими дозами лучей Рентгена, иттрия, радия по поводу злокачественных новообразований и анкилозирующего спондилоартрита, а также среди детей, получавших облучение вилочковой железы в раннем возрасте, и др. Описано учащение случаев острых лейкозов среди больных эритремией после лечения их радиоактивным фосфором.

Теория химического лейкозогенеза. Экспериментально доказана возможность индуцирования лейкозов у животных введением канцерогенных веществ (диметилбензантрацен, метилхолантрен и др.). Также в эксперименте показана возможность стимуляции лейкозогенеза метаболитами триптофана и тирозина (М. А. Раушенбах). Однако роль этих веществ в лейкозогенезе человека не доказана. В то же время накоплены данные, указывающие на увеличение риска заболевания лейкозами (как правило, острыми) у людей, имеющих длительный профессиональный контакт с бензолом и летучими органическими растворителями (шоферы, работники кожевенной и обувной промышленности и т. д.). В последние годы отмечено заметное учащение случаев острого лейкоза у больных злокачественными новообразованиями, леченных такими цитостатическими препаратами, как циклофосфан, хлорбутин, метотрексат, миелосан, адриамицин и др. К лекарственным препаратам, способным индуцировать лейкозы, относятся также бутадион, левомицетин и некоторые другие фармакологические агенты.

Вирусная теория связывает возникновение лейкозов с активацией (под действием радиации и химических факторов) латентных лейкозогенных вирусов. Несомненно доказанным является вирусное происхождение лейкозов у многих видов животных — птиц, мышей, крыс, хомячков, кошек, крупного рогатого скота. К настоящему времени выделено и детально охарактеризовано несколько типов вирусов, вызывающих различные виды лейкозов у животных. Как правило, это РНК-сод ержащие вирусы, некоторые формы лейкозов вызывают ДНК-содержащие вирусы, которые относятся к герпес-вирусам.

Вопрос о роли вирусов в происхождении лейкозов у человека остается открытым. Против вирусной этиологии лейкозов у человека говорит прежде всего факт невозможности прямой перевивки лейкозов при случайном переливании крови лиц, больных лейкозом, и отсутствие убедительных доказательств, контагиозности лейкозов. Не описаны также случаи передачи лейкоза от больной матери плоду и новорожденному в период вскармливания грудью.

Генетическая теория располагает достаточно убедительными аргументами, указывающими на возможность наследственного предрасположения к лейкозам. Известны случаи семейных лейкозов, доказана роль этнических особенностей в развитии лимфолейкоза. К возникновению лейкозов предрасполагают болезни, характеризующиеся спонтанными разрывами хромосом и нерасхождением соматических или половых хромосом (болезнь Дауна, анемия Фанкони, синдромы Кляйнфелтера, Тернера и др.). Получены линии мышей, у которых частота спонтанных лейкозов близка к 100 %.

Патогенез лейкозов.Согласно мутационно-клоновой теории происхождения лейкозов, лейкозогенный фактор (ионизирующая радиация, химическое вещество, вирус и др.) вызывает мутацию (повреждение ДНК, нарушение генетического кода) одной из клеток-предшественников гемопоэза II — III классов. В результате нарушается информация деления и дифференцировки клеток, наблюдается выход их из-под контроля регулирующих систем организма. Это приводит к безудержному размножению определенной разновидности клеток. Таким образом, составляющие субстрат опухоли лейкозные клетки представляют собой моноклональное потомство первоначально мутировавшей клетки и сохраняют все присущие ей признаки.

В пользу клоновой природы лейкозов приводятся следующие факты: возможность перевивки лейкоза мышам путем введения одной лейкозной клетки; продукция гомогенного иммуноглобулина при миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема; однотипность лейкозных клеток (несущих на поверхности иммуноглобулины одного класса и подкласса) при хроническом лимфолейкозе; наличие специфических хромосомных изменений в опухолевых клетках (например, кольцевые хромосомы как маркер радиационного поражения) при острых лейкозах, которые возникли у больных эритремией, леченных радиоактивным фосфором и др.

Убедительным подтверждением клонового происхождения лейкозов является обнаружение у подавляющего большинства больных хроническим миелолейкозом (в 80— 90 % случаев) аномальной (с укороченным длинным плечом) так называемой филадельфийской (Ph') хромосомы во всех миелоидных клетках, включая гранулоцитарный, эритроидный и мегакарибцитерный ростки, возможно, за исключением Т-лимфоцитов (Отсутствие Рh'-хромосомы и ее генетического эквивалента реаранжировки гена ber и протоонкогена abl может быть объяснено появлением этих долгоживущих клеток до момента опухолевой трансформации). Этот факт яляется неоспоримым доказательством происхождения хронического миелолейкоза из одного патологического клона, родоначальницей которого является плюрипотентная стволовая клетка-предшественница миелопоэза .

В процессе развития лейкоза происходят качественные изменения составляющих субстрат опухоли клеток, обусловленные нестабильностью их генетического аппарата. Деятельность последнего, в свою очередь, подвергается изменениям под влиянием нарушающегося состава хромосом (изменения структуры, появление анэуплоидии) и эпигеномных, т. е. не связанных с изменением структуры генов, нарушений — переходом части ранее неактивных в клетке генов в активное состояние (феномен дерепрессирования генов). Эти изменения опухолевых клеток ведут к появлению новых клонов. В результате развивается поликлоновость, опухоль становится злокачественной. Отдельные клоны опухолевых клеток выходят из-под контроля регулирующих систем организма, становятся устойчивыми к проводящейся цитостатической терапии, метастазируют в органы и ткани, не участвующие в гемопоэзе -опухолевая прогрессия

Лейкозы (лейкемии, гемобластозы) относятся к одной из самых тяжелых категорий заболеваний, причем значимость этого вида патологии постоянно нарастает.

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый за последние десятилетия в области разработки различных методов лечения лейкозов, смертность при данных заболеваниях по-прежнему остается высокой.

Характерно увеличение частоты возникновения лейкозов, что в определенной степени можно объяснить ухудшением экологической обстановки в экономически развитых странах мира. В частности, в связи с ростом промышленного производства концентрация канцерогенных (лейкемогенных) химических веществ в окружающей среде стала значительно выше, чем раньше.

Также претерпевает изменения и радиационный фон Земли. Следует отметить, что лейкемии — злокачественные новообразования, которые возникают у значительного количества детей и лиц молодого трудоспособного возраста и представляют собой, таким образом, особенно острую социальную проблему.

Определение понятия и классификация

В настоящее время принято следующее определение этого заболевания.

Лейкоз — это системное заболевание крови, характеризующееся бес контрольной пролиферацией и омоложением кроветворных элементов с нарушением их созревания и метаплазией кроветворной ткани.

В данном определении необходимо выделить несколько важных положений:

• будучи системными заболеваниями крови, лейкозы поражают, как правило, всю кроветворную систему, включая эритропоэтический, лейкопоэтический и тромбопоэтический ростки костного мозга;

• в основе лейкозов лежит бесконтрольный рост и нарушение диф-ференцировки (созревания) кроветворных клеток, что, как известно, наблюдается при злокачественных опухолях;

• при лейкемиях развивается метаплазия кроветворной ткани, при которой один из кроветворных ростков начинает развиваться в нетипичной для него ткани, например: миелоидные клетки появляются в лимфоидных органах, лимфоидные клетки — в костном мозге. Существует несколько классификаций лейкозов, каждая из которых основана на соответствующих критериях, определяющих особенности заболевания.

I. По течению процесса:

В настоящее время при качественной терапии острые лейкозы нередко протекают более благоприятно, чем хронические. Более того, при агрессивной химиотерапии острого лимфолейкоза у детей в 70 % случаев наступает полное выздоровление, а в 90 % — стойкая ремиссия.

II. По источнику образования опухолевого клона лейкемии:

III. По количеству лейкоцитов в периферической крови пациента:

• лейкемическая (количество лейкоцитов больше 50 тыс./мкл крови);

• сублейкемическая (от 10 до 50 тыс./мкл крови);

• алейкемическая (количество лейкоцитов находится в границах нормы);

• лейкопеническая (менее 4 тыс./1 мкл крови).

Отличия острых и хронических лейкозов

Можно выделить несколько признаков, выявляемых по анализу периферической крови, по которым отличаются между собой острые к хронические формы лейкозов:

1. Для острых лейкозов характерен разрыв между недифференцированными и зрелыми клетками белой крови, именуемый, hiatus leucemicus (лейкемическое зияние). Так, при остром миелолейкозе одна (или более) промежуточная форма отсутствует (например, промиелоциты или миелоциты). При хроническом миелолейкозе в периферической крови находят клеточные элементы, соответствующие всем стадиям созревания гранулоцитов: миелобласты — промиелоциты — миелоциты — метамиелоциты — зрелые клетки (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы). Аналогичное отличие будет характерно для хронического и острого лимфолейкоза. При остром лимфолейкозе отсутствуют пролимфоциты (hiatus leucemicus). При хроническом лимфолейкозе в периферической крови присутствуют все клетки лимфоидного ряда: лимфобласты — пролимфоциты — лимфоциты.
2. При хроническом лейкозе наблюдается более глубокая анемия по сравнению с острым.
3. Для острого лейкоза чаще всего характерен менее выраженный лейкоцитоз, нежели для хронического.
4. При острых лейкозах уже в начале заболевания в крови обнаруживаются в значительном количестве властные (незрелые, низкодифференцированные) клетки. При хронических лейкозах подобная картина крови развивается лишь в терминальной стадии (так называемый властный криз) и то не всегда. Как правило, при хроническом лейкозе выявляется менее 5 % властных клеток в периферической крови, а при остром, напротив, больше 5 %.

Этиология и патогенез

Как и в случае с другими злокачественными опухолями, говорить о непосредственных причинах развития лейкозов довольно трудно. Вместе с тем существует ряд факторов риска, для которых установлена определенная связь с возникновением заболевания. Их можно объединить в несколько групп:

1. Физические факторы. Прежде всего, к ним относится ионизирующее излучение. У жителей японских городов Хиросимы и Нагасаки, выживших после атомной бомбардировки 1945 г., частота возникновения лейкемии была существенно выше, чем в других городах Японии. Также роль облучения в развитии лейкозов была доказана в эксперименте на животных.

2. Химические вещества. Было установлено, что в ряде случаев возникновение лейкозов связано с воздействием на организм тех же веществ, которые могут играть роль в развитии других злокачественных новообразований: метилхолантрен, бензпирен, нитраты, пестициды, ароматические углеводороды, а также некоторые лекарственные препараты (левомицетин, цитостатики и др.).

3. Биологические факторы. Пациенты, страдающие некоторыми формами лейкозов, являются носителями определенных вирусов. Так, например, при лимфоме Беркитта практически во всех случаях у больных обнаруживается вирус Эпштейна—Барр, являющийся возбудителем инфекционного мононуклеоза. Последний представляет собой инфекционное заболевание, как правило не имеющее при обычном течении серьезных последствий для организма. Также известно, что такое заболевание, как Т-клеточная лейкемия — лимфома взрослых, — вызывается HTLV- в ирусом (от англ, human T-lymphocyte virus), относящимся к семейству ретровирусов.

4. Генетические факторы. Ряд форм лейкозов имеет наследственную предрасположенность, что подтверждается случаями аналогичных заболеваний у родственников.

Говоря о патогенезе опухолей кроветворной системы, следует прежде всего отметить, что роль перечисленных выше факторов риска удается установить лишь у незначительного числа пациентов. В остальных случаях заболевание возникает спонтанно, т. е. без четко установленной связи с причинным фактором. При этом непосредственный механизм, приводящий к появлению лейкозной клетки, известен — это мутация.

Последняя, как правило, возникает в геноме полипотентной клетки кроветворной системы, приобретающей в результате этого опухолевые свойства, а именно способность к бесконтрольному делению и нарушение процесса дифференцировки (созревания). Все опухолевые клетки являются моно-клональными, т. е. продуктами деления одной злокачественной клетки.

Для некоторых форм лейкемии основным механизмом появления опухолевых клеток служит хромосомная перестройка — транслокация, т. е. перенос части одной хромосомы на другую. Так происходит, в частности, при хроническом миелолейкозе. При этом заболевании в гранулоци-тах обнаруживается так называемая филадельфийская хромосома (Ph-хромосома) — результат переноса части хромосомы с 22-й пары на 9-ю.

На определенной стадии развития лейкоза в клоне лейкозных клеток возможно возникновение новых мутаций, в результате чего появляются опухолевые клетки с более злокачественными свойствами (менее зрелые клетки), которые постепенно вытесняют старые клетки (с менее злокачественными свойствами). Таким образом, внутри старого клона появляется новый, более агрессивный клон. На этой стадии опухоль становится поликлональной. Клинически опухолевая прогрессия проявляется в виде так называемого властного криза, когда на поздней стадии хронического лейкоза в крови начинают преобладать бластные клетки. Хронический лейкоз приобретает черты острого.

Особенности кроветворения при лейкозах

1. Нарушение процесса созревания кроветворных клеток (анаплазия). Резкое увеличение доли недифференцированных клеток в костном мозге. Появление незрелых (в том числе бластных) клеток в периферической крови.

2. При многих формах лейкемии развиваются анемия и тромбоци-топения на поздних стадиях заболевания.

3. Появление так называемых экстрамедуллярных очагов кроветворения, когда клетки крови начинают появляться не в костном мозге, а в других органах и тканях (например, в селезенке или в стенке кровеносных сосудов.

Основные причины смерти при лейкозах

1. Тяжелая анемия. В большинстве случаев при хронических лейкозах развивается глубокая анемия, которая может стать причиной смерти.

2. Геморрагический синдром. При многих формах лейкозов отмечается тромбоцитопения, в результате чего даже при незначительном повреждении какого-либо кровеносного сосуда возникают тяжелые кровотечения или кровоизлияния (например, желудочно-кишечное кровотечение или кровоизлияние в головной мозг). Геморрагическим осложнениям лейкозов также способствует появление упомянутых выше экстрамедуллярных очагов кроветворения в стенке кровеносных сосудов, в результате чего они становятся особенно хрупкими и легко подвергаются сквозному разрыву.

3. Вторичные инфекции. При лейкемиях количество лейкоцитов в периферической крови может достигать очень высокого уровня. Однако большая часть этих клеток не созревает до своих конечных форм. Такие незрелые клетки не в состоянии выполнять свою защитную функцию, что проявляется в виде резко повышенной восприимчивости организма к любым инфекциям.

4. Тромбоэмболические осложнения. При некоторых формах лейкозов, сопровождающихся тромбоцитемией, полицитемией и др., значительно увеличивается гематокрит и количество тромбоцитов в единице объема крови, что на фоне даже незначительных изменений в стенке артериальных сосудов приводит к появлению тромбов, их отрыву и переносу с током крови в различные органы.

5. Кахексия. На поздних стадиях развития лейкемии нередко развивается кахексия, т. е. крайняя степень истощения. Вместе с тем как таковая она довольно редко становится непосредственной причиной смерти, поскольку чаще пациенты умирают раньше от причин, указанных в предыдущих пунктах.