Инвазия опухоли в воротную вену

Каждый пациент на приёме у врача больше всего боится, что у него заподозрят или, что хуже, найдут новообразование. Однако мало кто знает о механизме развития опухоли и за счет чего конкретно данный диагноз является настолько страшным. В этой статье мы разберёмся, что именно делает онкологические заболевания такими опасными для жизни.

• Строение тканей с точки зрения формирования опухолевого процесса
• Доброкачественные и злокачественные опухоли: в чем разница?
• Что такое инвазия опухоли?
• Факторы, определяющие степень инвазивности опухоли
• Инвазия раковых клеток в сосуды
• Циркуляция раковых клеток в системе кровотока и экстравазация
• Резюме

Строение тканей с точки зрения формирования опухолевого процесса

Чтобы разобраться в механизме образования и развития опухоли, необходимо иметь представление о принципе строения тканей в организме. Большинство тканей, независимо от места их расположения, имеют сходный план строения:

1. Базальная мембрана — это неклеточная структура, отграничивающая ткани друг от друга;
2. Ростковый слой — группа активно делящихся клеток, расположенных на базальной мембране, которые обеспечивают обновление ткани. Именно изменение генетического материала клеток росткового слоя влечёт за собой развития опухоли;
3. Слой созревающих клеток — клетки ростового слоя, которые постепенно продвигаются в верхние слои в процессе дифференцировки (приобретения формы и свойств, характерных для данной ткани);
4. Поверхностный слой — группа клеток, которая и обеспечивает выполнение тканью определённой функции.

Между ростковым и поверхностным могут располагаться дополнительные слои в зависимости от конкретного вида ткани. Но принцип строения всегда один и тот же: клетки, способные делиться, находятся на базальной мембране. В процессе созревания они перемещаются в верхние слои, утрачивая способность к делению и приобретая специфические свойства.

Доброкачественные и злокачественные опухоли: в чем разница?

Исходя из того, клетки какого слоя подверглись мутации, выделяют два типа неоплазий — доброкачественные и злокачественные. Их отличия заключаются в том, что первый тип формируется из высоко дифференцированных клеток созревающего слоя. При доброкачественных опухолях клетки не будут сильно отличаться от здоровых клеток данной ткани. Такая неоплазия считается неагрессивной и растет медленно, а также не даёт метастазы. Патогенное действие доброкачественного новообразования заключается главным образом в сдавлении окружающих её тканей. Иногда такие опухоли полностью или частично закрывают просвет какого-либо полого органа.

В процессе развития рака выделяют 4 стадии:

Что такое инвазия опухоли?

Инвазия обуславливает способность опухолей давать метастазы — вторичные очаги онкологического процесса вдали от материнской опухоли, возникшие из-за миграции раковых клеток. Обязательное условие метастазирования — наличие у опухоли собственной капиллярной сети. Она формируется, когда количество неопластических клеток достигает 103 (1-2 мм).

1. Разрыв межклеточных связей, соединяющих раковые клетки между собой;
2. Прикрепление клеток опухоли к базальной мембране;
3. Разрушение базальной мембраны лизирующими (расщепляющими) ферментами;
4. Миграция клеток в соседние ткани и органы.

Раковые клетки, находящиеся в процессе инвазии, более устойчивы к облучению и химеотерапии, чем стационарные. Во многом это связано с временной утратой мигрирующими клетками способности к делению. Также движущиеся опухолевые клетки проявляют повышенную активность антиапоптотических генов (гены, препятствующие запрограммированной смерти клетки — апоптозу). И, поскольку химиотерапевтические препараты направлены на стимуляцию апопоза, их устойчивость к лечению возрастает.

Факторы, определяющие степень инвазивности опухоли

Чтобы злокачественная опухоль проросла сквозь базальную мембрану, необходимо наличие следующих факторов:

• Быстрое деление и давление. Механическое воздействие опухолевой массы на базальную мембрану способствует её разрушению и, как следствие, инвазии раковых клеток;
• Подвижность клеток. Клетки новообразования способны к миграции, причем их движение не является хаотичным. Они движутся в направлении большей концентрации кислорода, питательных веществ, а также в сторону более нейтрального показателя кислотности (рН);
• Межклеточные связи. Чем прочнее эти контакты, тем меньше шансов, что опухоль начнет инвазивный рост. У злокачественных клеток связи слабые, поэтому клетки легко отрываются от новообразования и попадают в кровоток или в лимфатическую систему;
• Действие лизосомальных ферментов. Злокачественная опухоль вырабатывает вещества, способные разрушать здоровые клетки и межклеточное вещество, что будет способствовать инвазии;
• Иммунная система человека. В организме существует собственная противоопухолевая защита, которую обеспечивает наш иммунитет. Её активность у каждого человека индивидуальна. Она зависит от генетической предрасположенности и состояния всего организма в конкретный момент. Так, при заболеваниях, сопровождающихся угнетением иммунной системы (например, при ВИЧ), пациенты могут погибать от онкологических заболеваний, возникших из-за отсутствия противоопухолевой активности.

Инвазия раковых клеток в сосуды

Вслед за прорастанием в базальную мембрану наступает интравазальная (внутрисосудистая) инвазия опухоли. Чаще раковые клетки мигрируют в артерии. Это связано с тем, что стенки артерий более упругие и эластичные, в то время как у вен они тонкие и легко спадаются в опухолях. Однако раковые клетки могут быть занесены в вены из лимфатических сосудов.

Циркуляция раковых клеток в системе кровотока и экстравазация

Экстарвазация представляет собой выход опухолевых клеток из сосудов для формирования метастатического очага. В этом процессе задействованы те же ферменты, что и в инвазии через базальную мембрану.

Резюме

Вот что следует знать об инвазии опухолей:

• Инвазия — это проникновение раковых клеток через базальную мембрану ткани, из которой развилась опухоль;
• Инвазия свойственна только злокачественным новообразованиям;
• В инвазии участвуют лизирующие ферменты, которые способны разрушать как неклеточные структуры, так и связи между здоровыми клетками (например, выстилка сосудов);
• Явление инвазии лежит в основе метастазирования;
• Инвазия бывает индивидуальной и групповой, и последняя чаще обуславливает появление метастазов,
• Самые распространенные виды инвазивных опухолей — рак шейки матки и рак молочной железы.

Классический пример опухоли, которая может прорасти в воротную вену или сдавить её, —ГЦК. Блок воротной вены может вызвать также рак под­желудочной железы (обычно её тела) или других соседних с веной образований. При хроническом панкреатите часто происходит обструкция селезё­ночной вены, воротная вена поражается редко(5,6%)[8].

Врождённые аномалии

Возможна врождённая обструкция любого учас­тка правой и левой желточных вен, из которых формируется воротная вена. Воротная вена может вообще отсутствовать, и кровь от внутренних ор­ганов оттекает в центральные вены, в основном в нижнюю полую [96].В воротах печени венозные коллатерали не образуются.

Врождённые аномалии воротной вены обычно сочетаются с другими врождёнными пороками раз­вития [96, 104,172].

Цирроз печени

Цирроз печени очень редко осложняется тром­бозом воротной вены [105]. Наиболее частой при­чиной при этом оказывается ГЦК, развившаяся на фоне цирроза. Другой механизм обструкции во­ротной вены —тромбоцитоз после спленэктомии. Пристеночные тромбы, обнаруживаемые в просвете воротной вены при аутопсии, по-видимому, обра­зуются в терминальном состоянии. Существует опасность гипердиагностики тромбоза, поскольку при визуализационных методах исследования во­ротная вена иногда не заполняется, что связано с перераспределением крови в крупные коллатера­ли или в увеличенную селезёнку.

Другие причины

В очень редких случаях тромбоз воротной вены бывает связан с беременностью, а также с дли­тельным приёмом пероральных контрацептивов, особенно женщинами старшего возраста [24].

Блок воротной вены может быть связан с сис­темным заболеванием вен, особенно с мигрирую­щим тромбофлебитом.

При ретроперитонеальном фиброзе плотная фиб­розная ткань может сдавливать воротную вену.

Неизвестные причины

Примерно у половины больных после тщатель­ного обследования причина обструкции воротной вены остаётся неизвестной (рис. 10-40).У некото­рых из них выявляют сопутствующие аутоиммун­ные заболевания, например гипотиреоз, сахарный диабет, пернициозную анемию, дерматомиозит, ревматоидный артрит [172].В ряде случаев обструк­ция развивается после недиагностированных ин­фекций органов брюшной полости, например после аппендицита или дивертикулита.

Клинические проявления

Первые проявления могут быть связаны с ос­новным заболеванием, например с эритремией или первичным раком печени.

Рис. 10-40.Этиология окклюзии воротной вены у 97боль­ных в возрасте до 15лет и старше 15лет [172].

Наиболее часто первым проявлением обструк­ции воротной вены оказывается кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода или желуд­ка. Если причина обструкции —неонатальная пато­логия, то первые проявления портальной гипертен­зии отмечаются примерно к 4годам (рис. 10-41). Частота их возрастает к 10—15годам и снижается после полового созревания. В некоторых случаях блокады воротной вены кровотечение никогда не развивается, а в других оно бывает отсрочено и может возникнуть даже через 12лет. При адекват­ном замещении кровопотери состояние больных улучшается в течение нескольких дней. Помимо профузного кровотечения, по-видимому, нередко имеют место эпизоды небольших кровотечений. Их можно выявить при многократном исследовании кала на скрытую кровь или на основании разви­тия железодефицитной анемии.

Причиной кровотечения, особенно у детей, мо­жет быть интеркуррентная инфекция с лихорадкой. Механизм такого кровотечения неясен. Провоциру­ющим фактором может оказаться приём аспирина или аналогичных препаратов. Чрезмерные физичес­кие нагрузки или проглатывание слишком больших комков пищи, по-видимому, существенной роли в возникновении кровотечения не играют.

Селезёнка бывает увеличена во всех случаях; пер­вым проявлением заболевания, особенно у детей, может быть бессимптомная спленомегалия. Около­пупочные вены не видны, но на левой боковой стен­ке живота можно выявить расширенные вены.

Рис. 10-41.Окклюзия воротной вены у новорождённых. Возраст к моменту появления первого эпизода кровотече­ния у 21ребёнка с развитием блока воротной (портальной) вены в неонатальном периоде.

Печень имеет нормальные размеры и консис­тенцию. Признаки гепатоцеллюлярного пораже­ния, например желтуха или сосудистые звёздочки, отсутствуют. При остром тромбозе воротной вены асцит появляется рано и исчезает по мере разви­тия коллатерального кровообращения. Причиной асцита обычно является какой-либо дополнитель­ный фактор, подавляющий функцию гепатоцитов, например кровотечение или хирургическое вмеша­тельство. Асцит может наблюдаться у пожилых людей; в этом случае он связан с возрастным ухуд­шением функции печени [157].

Печёночная энцефалопатия у взрослых разви­вается довольно часто, обычно после каких-либо осложнений, например кровотечения, инфекции, или общего обезболивания. У пожилых больных при значительной выраженности портосистемно­го коллатерального кровообращения может наблю­даться хроническая энцефалопатия.

Визуализационные методы исследования

При УЗИ в просвете воротной вены можно вы­явить эхогенный тромб, а при цветном доппле­ровском картировании сигнала от воротной вены получить не удаётся [ИЗ].

При КТ тромб выглядит как дефект наполнения в просвете воротной вены, не усиливающий сиг­нала, в воротах печени выявляются многочислен­ные расширенные мелкие вены (рис. 10-42).

При МРТ в просвете воротной вены выявляются участки патологического сигнала, не отличающиеся по интенсивности от окружающих тканей на Т1-взве­шенных изображениях и имеющие повышенную интенсивность на Т2-взвешенных изображениях.

На ангиограммах, выполненных в венозной фазе, в воротной вене выявляют дефект наполнения либо воротная вена вообще не контрастируется. Ворот­ная вена не визуализируется и в том случае, когда кровь оттекает от неё через сильно развитые коллатерали.

Гематологические изменения

Уровень гемоглобина нормальный, если не про­исходит кровопотери. Лейкопения и тромбоцито­пения обусловлены гиперспленизмом. Тромбоци­ты и лейкоциты периферической крови, несмотря на уменьшение их количества, полноценны и пол­ностью выполняют свои функции.

Гиперспленизм не является показанием к спле­нэктомии. Свёртывание крови не нарушается.

Биохимическое исследование крови

Все общепринятые показатели функции печени в пределах нормальных значений. Повышение уровня глобулинов может быть следствием про­никновения в системное русло антигенов ки­шечных бактерий, особенно Escherichia coli,обхо­дящих печень по коллатералям. Нарушение веноз­ного оттока от поджелудочной железы приводит к небольшому снижению её функции.

Прогноз

Прогноз определяется основным заболеванием. Исход более благоприятен, чем при циррозе, по­скольку функция печени не ухудшается. Прогноз у детей, как ни удивительно, благоприятный, и при соответствующем лечении рецидивов кровотечения больные доживают до взрослого возраста. По мере взросления частота эпизодов кровотечения умень­шается. У женщин кровотечение может развиться при беременности, но это наблюдается нечасто; дети рождаются нормальными.

Лечение

Необходимо выявлять и устранять причину за­болевания. Она может оказаться более серьёзной, чем портальная гипертензия. Например, ГЦК, про­растающая в воротную вену, является противопо­казанием для активной терапии кровоточащих ва­рикозно-расширенных вен пищевода. Если кро­вотечение из варикозно-расширенных вен развивается вследствие тромбоза воротной вены при эритремии, прежде чем проводить какое-либо хирургическое лечение, уменьшают количество тромбоцитов с помощью кровопусканий или на­значения цитостатиков; может потребоваться вве­дение антикоагулянтов.

Рис. 10-42.Компьютерная томограмма живота с контрастированием. Видна кавер­нозная трансформация воротной вены (указана стрелкой).

Профилактическое лечение варикозного расши­рения вен не показано. Разрыва этих вен может и не быть, так как с течением времени развиваются коллатерали.

При остром тромбозе воротной вены к моменту начала лечения тромб обычно успевает организо­ваться, поэтому антикоагулянтная терапия оказы­вается нецелесообразной. При своевременной диагностике назначение антикоагулянтов может предотвратить продолженный тромбоз.

При адекватном лечении, в том числе гемотран­сфузиями, дети после кровотечения обычно вы­живают. Нужно следить, чтобы переливаемая кровь была совместимой, и по возможности сохранять периферические вены. Следует избегать назначе­ния аспирина. Инфекция верхних дыхательных путей подлежит серьёзному лечению, поскольку она способствует развитию кровотечения.

Может потребоваться введение соматостатина, а иногда применение зонда Сенгстейкена—Блэйкмора.

Эндоскопическая склеротерапия является основ­ным методом неотложной терапии.

При значительном или рецидивирующем кро­вотечении склеротерапию можно применить и в качестве отсроченной меры. К сожалению, она неприменима при крупных варикозно-расширен­ных венах дна желудка, поэтому застойная гастропатия у таких больных сохраняется.

Оперативное вмешательство с целью снижения давления в воротной вене обычно произвести не удаётся, поскольку подходящие для шунтирования вены отсутствуют. Даже вены, имеющие нормаль­ный вид на венограммах, оказываются непригод­ными, что связано в основном с их тромбозом. У детей вены очень мелкие, их трудно анастомози­ровать. Выполнение операции затрудняет также наличие множества мелких коллатералей.

Результаты всех видов оперативных вмешательств крайне неудовлетворительны. Наименее успешна спленэктомия, после которой наблюдается самый большой процент осложнений. Наиболее благопри­ятные результаты даёт шунтирование (портокаваль­ное, мезентерикокавальное, спленоренальное), но обычно выполнить его не удаётся.

Если, несмотря на массивные гемотрансфузии, кро­вопотеря прогрессирует, может потребоваться пере­сечение пищевода с последующим восстановлением с помощью сшивающего аппарата. Этим методом не удаётся остановить кровотечение из варикоз­но-расширенных вен желудка. Кроме того, часто­та послеоперационных осложнений значительна. ТВПШ обычно выполнить не удаётся.

Обструкция селезёночной вены

Изолированная обструкция селезёночной вены вызывает левостороннюю портальную гипертензию. Её причиной может оказаться любой из факторов, вызывающих обструкцию воротной вены. Особенно большое значение имеют заболевания поджелудоч­ной железы, например рак (18%),панкреатит (65%), псевдокисты, и панкреатэктомия [8].

Если обструкция развивается дистальнее места впадения левой желудочной вены, кровь по кол­латералям, минуя селезёночную вену, попадает в короткие желудочные вены и затем в дно желудка и нижнюю часть пищевода, оттекая оттуда в ле­вую желудочную и воротную вену. Это приводит к весьма значительному варикозному расширению вен дна желудка; вены нижней части пищевода при этом расширяются незначительно.

Диагноз можно поставить на основании дан­ных чреспечёночной портографии, ангиографии внутренних органов (венозная фаза; рис. 10-43), КТ с контрастированием и МРТ. Лечение обычно заключается в спленэктомии, уменьшающей при­ток артериальной крови; однако при отсутствии кровотечения из варикозно-расширенных вен спле­нэктомия не показана [83].

Рис. 10-43.Чреспечёночная портограмма (верхняя стрелка) у мужчины 64лет с эритремией выявила тромбоз селезёноч­ной вены (нижняя стрелка); верхняя брыжеечная и воротная вены проходимы. Этому больному после уменьшения коли­чества эритроцитов и тромбоцитов с помощью радиоактив­ного фосфора была успешно произведена спленэктомия.

Печёночные артериопортальные фистулы

Увеличение кровотока по воротной вене, вызван­ное артериопортальной фистулой, приводит к пор­тальной гипертензии. Большую роль в повышении портального давления играет вызванное возросшим кровотоком по воротной вене увеличение внутри-печёночного сопротивления. В портальных зонах печени происходит утолщение мелких ветвей во­ротной вены, сопровождающееся нерезко выражен­ным фиброзом и лимфоцитарной инфильтрацией. После облитерации фистулы повышение внутри-печёночного сопротивления может сохраняться.

Артериопортальные фистулы могут быть врож­дёнными или образуются в результате травм или злокачественных опухолей [142]. Острый ишемический.колит может быть причиной артериовеноз­ных фистул нижних брыжеечных сосудов.

При значительном размере фистул в правом верхнем квадранте живота выслушивается низкий артериальный шум. Возможны сильные боли. В других случаях фистула проявляется портальной гипертензией.

При УЗИ и КТ с контрастированием выявляют увеличенную печёночную артерию и расширенную внутрипеченочную часть воротной вены. Диагноз подтверждают ангиографически.

Селективная эмболизация фистулы является ме­тодом выбора и вытесняет хирургическое лечение.

Шунты между воротной и печёночной веной

Шунты между воротной и печёночной веной являются врождённой аномалией развития, кото­рая заключается в сохранении пупочно-брыжеечной венозной системы. Шунты могут связывать либо основные стволы воротной и печёночных вен, либо правую или левую ветви воротной вены и печёночные вены [26].Выявить шунт можно с по­мощью УЗИ, КТ с контрастированием, МРТ или цветного допплеровского картирования. Ангиог­рафия позволяет верифицировать диагноз.

Внутрипечёночная пресинусоидальная и синусоидальная портальная гипертензия

Поражение портальных трактов

При шистосомозепортальная гипертензия раз­вивается в результате воспалительной реакции на яйца паразита мелких ветвей воротной вены.

При врождённом фиброзе печенипричиной порталь­ной гипертензии, вероятно, является недостаточное количество терминальных ветвей воротной вены, обусловленное фиброзом портальных зон.

Портальная гипертензия описана при миелопроли­феративных заболеваниях,в том числе при миелоск­лерозе, миелоидном лейкозе и лимфогранулематозе |37|. Механизм её сложен. Частично она связана с инфильтрацией портальных зон гемопоэтическими клетками; определённая роль принадлежит тромбо­зу крупных и мелких ветвей воротной вены и узло­вой регенеративной гиперплазии [170].

При системном мастоцитозепортальная гипер­тензия обусловлена увеличением внутрипеченоч­ного сопротивления вследствие инфильтрации туч­ными клетками. Определённое значение имеет увеличение кровотока в селезёнке, вероятно выз­ванное открытием в ней артериовенозных шунтов в связи с высвобождением гистамина [53].

При первичном билиарном циррозепортальная гипертензия может быть первым проявлением за­болевания задолго до развития узловой регенера­ции, характерной для цирроза (см. главу 14).Ме­ханизм её развития точно не известен; по-види­мому, играет роль поражение портальных зон и сужение синусоидов, вызванное клеточной ин­фильтрацией. Аналогично может развиваться пор­тальная гипертензия присаркоидозе.Обычно она сопровождается массивным фиброзом.

Резюме. Мета дослідження — покращання результатів лікування хворих гепатоцелюлярною карциномою з пухлинною інвазією воротної вени. У дослідження включені у складі основної групи — 21 хворий з гепатоцелюлярною карциномою з пухлинною інвазією воротної вени ІІ–ІІІ типу за Shu (2007), якому виконана резекція печінки з резекцією воротної вени і портопластика, в контрольній групі — 61 хворий з пухлинною інвазією воротної вени І типу за Shu, якому виконана лише резекція печінки. Смертність становила 9,5% в основній групі і 25,3% — у контрольній. Агресивна хірургічна тактика при гепатоцелюлярній карциномі з інвазією воротної вени дозволяє підвищити віддалену виживаність хворих.

Резюме. Цель исследования — улучшение результатов лечения больных гепатоцеллюлярной карциномой с опухолевой инвазией воротной вены. В исследование включены в составе основной группы — 21 больной с гепатоцеллюлярной карциномой с опухолевой инвазией воротной вены II–III типа по Shu (2007), которому выполены резекции печени с резекцией воротной вены и портопластика, в контрольной группе — 61 больной с опухолевой инвазией воротной вены I типа по Shu, которому выполены только резекции печени. Смертность составила 9,5% в основной и 8,1% — в контрольной группе. Отдаленная 5-летняя выживаемость составила 11,5% в основной и 25,3% — в конт­рольной группе. Агрессивная хирургическая тактика при гепатоцеллюлярной карциноме с инвазией воротной вены позволяет повысить отдаленную выживаемость больных.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — самая распостраненная первичная злокачественная опухоль печени и один из наиболее частых и наиболее агрессивных видов рака [5]. По распространенности ГЦК занимает 5-е место у мужчин и 8-е — у женщин среди всех раковых опухолей [6]. Заболеваемость ГЦК широко варьирует в различных регионах земного шара. Так, в США и странах Западной Европы она составляет 2–7 случаев на 100 тыс. населения, а в странах Африки, Японии, Китае — в несколько раз больше — 23–40 случаев на 100 тыс. населения [4, 22]. В странах Восточной Европы заболеваемость ГЦК составляет 4,9 у мужчин и 2,2 — у женщин на 100 тыс. населения. Пятилетняя выживаемость при ГЦК составляет лишь 5%, ежегодно более 1 млн людей умирают вследствие этого вида рака [2].

В большинстве случаев ГЦК возникает на фоне различных диффузных заболеваний печени, как правило, в их конечной стадии. Гепатиты В и С являются основными причинами развития цирроза печени и как следствие — основными этиологическими факторами ГЦК [5, 21, 18]. Возбудитель гепатита В является ДНК-вирусом, внедряющим свои гены в ДНК гепатоцита, нарушая таким образом стабильность генетического аппарата клетки. В случае нарушения ДНК антионкогенов, к примеру р53, клетка становится способной к неконтролируемому размножению [11]. Вирус гепатита С — РНК-содержащий, поэтому он не способен напрямую изменять геном клетки хозяина. Однако в конечной стадии заболевания, при формировании цирроза печени, на гепатоциты воздействует ряд неблагоприятных факторов, которые могут способствовать их малигнизации [21]. При циррозе печени возникает резкий дефицит клеточной массы гепатоцитов, вследствие чего организм вырабатывает большое количество различных пролиферативных стимулов, способствующих развитию дисплазии и метаплазии. Находящиеся в условиях хронического воспалительного процесса, ишемии, дефицита питательных веществ гепатоциты накапливают различные мутации в своем геноме, которые рано или поздно затрагивают гены, отвечающие за стабильность генетического аппарата. В условиях цирроза печени гепатоциты находятся в регенеративных псевдодольках, окруженных соединительно-тканными фиброзными септами [8]. Они нарушают нормальную микроциркуляцию крови вокруг гепатоцитов и таким образом мешают доступу элементов иммунной системы, осуществляющих патрулирование и клиринг малигнизированных клеток [8]. Так на фоне цирроза печени, особенно протекающего с активной воспалительной реакцией, создаются необходимые условия для потери стабильности генома гепатоцитов и их малигнизации. Помимо вирусных гепатитов В и С, другие причины, приводящие к развитию цирроза печени, такие как алкоголь, гемохроматоз, недостаточность α₁-антитрипсина, способствуют появлению ГЦК.

Различают три основных макроскопических типа ГЦК — узловой, массивный и диффузный [8]. Узловой тип, в свою очередь, подразделяется на три подтипа — простой узловой, узловой с внеузловым ростом и сливной мультиузловой. Также выделяют редкие гистологические варианты ГЦК — ГЦК с выраженной лимфоцитарной инфильтрацией, фиброламеллярную ГЦК, саркоматозную ГЦК и скиррозную ГЦК [8]. По степени дифференцирования опухолевых клеток различают высоко-, умеренно-, низко- и недифференцированную ГЦК [8]. Выделение различных типов роста опухоли и степеней дифференцирования важно с точки зрения определения прогноза заболевания и тактики лечения.

Гепатоцеллюлярная карцинома — опухоль, для которой характерно агрессивное биологическое поведение с ранним гематогенным метастазированием [12, 19]. Как правило, вновь возникшие ГЦК высокодифференцированы, имеют медленный темп роста и не формируют капсулу [8]. Однако вследствие быстрой пролиферации клеток на фоне их сниженной способности к репарации ДНК, они быстро накапливают мутации в различных генах, отвечающих за стабильность генома, и становятся низкодифференцированными. Такие опухолевые клетки приобретают черты эмбрионального поведения, становятся способными к миграции и инвазии в другие ткани, то есть к метастазированию [6]. Этот процесс происходит очень быстро и как результат даже вокруг маленькой ГЦК можно выявить метастатические саттелиты [6, 12]. Растущая опухоль продуцирует различные ангиогенные стимулы, к примеру сосудистый фактор роста (VGF), благодаря чему получает необходимую ей васкуляризацию [5]. Приток крови к ГЦК происходит из бассейна печеночной артерии, а отток, как правило, в систему воротной вены (ВВ) [1, 9, 23]. Печеночные вены могут являться путями оттока крови при начальных стадиях роста ГЦК, когда она не формирует капсулу [8]. С потерей опухолью дифференцирования и формированием капсулы тонкостенные ветви печеночных вен разрушаются и отток крови от опухоли переключается в ветви ВВ, которые находятся в плотных соединительно-тканных глиссоновых листках. Эта особенность микроархитектоники печени объясняет частое формирование опухолевого тромбоза ВВ и преимущественное распространение метастазов ГЦК через систему ВВ. Таким образом, именно печень становится основной мишенью для метастазов ГЦК. Кроме девиации внутрипеченочной гемодинамики, метастазированию ГЦК в другие участки печени способствует наличие в ткани печени необходимого для хоуминга опухолевых клеток микроокружения. Косвенно это подтверждает тот факт, что после пересадки печени по поводу ГЦК, именно трансплантат становится основным местом рецидива опухоли. Внепеченочные метастазы появляются на относительно поздних стадиях заболевания. Как правило, основными местами их локализации являются легкие (47,6%), надпочечники (8,3%), кости (5,6%), желудочно-­кишечный тракт (4,7%), желчный пузырь (3,5%) и поджелудочная железа (3,0%) [8]. Несмотря на позднее появление внепеченочных метастазов, опухолевые микросаттелиты в 36% случаев циркулируют в периферической крови и костном мозгу. Лимфогенное метастазирование в целом не характерно для ГЦК, отмечается у 1,7% оперируемых больных, и как правило, свидетельствует о плохом прогнозе заболевания [19]. Наиболее часто поражаются лимфоузлы области ворот печени и гепатодуоденальной связки, перипанкреатические и периаортальные лимфоузлы [19].

На сегодняшний день предложено несколько различных методов лечения ГЦК. Золотым стандартом являются радикальные резекционные вмешательства [5, 16, 17, 20]. Учитывая влияние печеночной гемодинамики на распространение метастазов ГЦК, сформулировано понятие хирургического края после резекции печени, доказано, что его необходимая ширина составляет 1–2 см [9]. В то же время в связи с преимущественно дистальным распространением метастазов по отношению к портальному кровотоку, показано, что анатомические резекции печени предпочтительнее атипичных [9]. В современных хирургических центрах, занимающихся печеночной хирургией, смертность после стандартных резекций печени по поводу ГЦК не превышает 10%, а отдаленная 5-летняя выживаемость больных достигает 40–50% [11, 15, 16]. Однако вследствие значительной распространенности опухолевого процесса, наличия отдаленных метастазов и опухолевой инвазии магистральных сосудов брюшной полости, резекции печени выполнимы только у 30% больных [11, 15].

Опухолевая инвазия воротной вены является типичным осложнением ГЦК и отмечается в двух формах — в виде опухолевого тромбоза и прямого прорастания опухолью стенки сосуда. Опухолевый тромбоз ВВ является специ­фической особенностью ГЦК, которая не характерна для других типов как первичных, так и метастатических опухолей печени [14, 22]. По различным данным, он отмечается в 34–40% случаев. Преимущественное распространение опухолевых тромбов по портальной системе объясняется особенностями печеночной гемодинамики [14]. Растущая опухоль рано нарушает отток крови по перитуморозным ветвям печеночных вен, вследствие чего возникает реверс кровотока в ВВ [12]. Распространяющийся с ретроградным током крови опухолевый тромб может достигать ветвей ВВ первого порядка, ее конфлюенса и ствола (рис. 1). Нарушение притока крови по ВВ вследствие тромбоза приводит к резкой редукции печеночного кровотока, уменьшению поступления к печени гепатотрофичес­ких факторов и как результат — к нарастанию печеночной недостаточности, развитию синдрома портальной гипертензии, формированию и разрыву варикозно-расширенных вен пищевода с последующим их разрывом и кровотечением [23]. Даже при относительно небольшой ГЦК, опухолевый тромбоз ВВ может иметь распространенный характер [12].

Если опухоль локализована в участках печени, прилежащих к конфлюенсу ВВ, к примеру в хвостатой доле, то возможна прямая инвазия ГЦК в вену. Прямая инвазия опухоли отмечается значительно реже, чем опухолевый тромбоз. Опухоль в таких случаях может быть как гигантской, распластывающей на себе конфлюенс и ствол ВВ, так и небольших размеров. В случае полной облитерации просвета ВВ также возможно развитие синдрома портальной гипертензии и вследствие этого — прогрессирующей атрофии печени. Любая форма опухолевого поражения ВВ при ГЦК по материалам большинства современных руководств и публикаций является противопоказанием к радикальному хирургическому лечению [3, 14, 22]. Более того, долгое время этим больным могли предложить только симптоматическую терапию, поскольку такие паллиативные методы лечения ГЦК, как химиоэмболизация печеночной артерии, микроволновая термоабляция, инъекции этанола в опухоль противопоказаны у данной категории больных [14, 22]. Трансплантацию печени при ГЦК с опухолевым поражением ВВ хотя и можно выполнить технически, биологически она не оправдана из-за быстрого рецидива опухоли в трансплантате на фоне иммуносупрессии [22]. Таким образом, вследствие ограниченности лечебных мероприятий при ГЦК с тромбозом или инвазией ВВ прогноз заболевания является крайне неблагоприятным. Если тромб распространяется на ветви ВВ первого порядка конфлюенс или ствол, то прогноз заболевания является крайне неблагоприятным с медианой выживаемости больных 2,7 мес, в то время как при ГЦК без тромбоза ВВ — 24,4 мес [13, 22].

Таким образом, возрастающая заболеваемость на ГЦК, преимущественно молодой и трудоспособный возраст больных, частая опухолевая инвазия ВВ и вследствие этого высокая частота неоперабельных случаев, очевидная неэффективность консервативных методов лечения и крайне плохой прогноз заболевания обусловливают высокую актуальность проблемы и диктуют необходимость проведения дальнейших исследований в данной области. Цель проведенного исследования — улучшение результатов хирургического лечения больных ГЦК с опухолевой инвазией ВВ путем разработки и внедрения новых способов резекции и пластики ВВ.

объект и методы исследования

В исследование включены 82 больных, которым в период с января 2003 г. по март 2010 г. выполнены радикальные резекции печени (R0) по поводу ГЦК. У всех пациентов имела место опухолевая инвазия ВВ или ее ветвей. Для оценки распространенности опухолевой инвазии ВВ нами использована классификация Shi (2007) (табл. 1) [7]. Пациенты с опухолевой инвазией ВВ II и III типа по Shi (n=21) составили основную группу. У 15 больных имел место опухолевый тромбоз ВВ, у 6 — прямая инвазия ГЦК в ВВ. Учитывая, что макроскопическое поражение ветвей ВВ при ГЦК является отдельным прогностическим фактором отдаленной выживаемости после резекции печени, для корректной оценки результатов лечения в основной группе, контрольную группу составил 61 больной с опухолевой инвазией ветвей ВВ I типа по Shi. Обе группы были сопоставимы по возрасту и полу.

Тип поражения ВВ	Распространенность опухолевого тромбоза ВВ
I0	Опухолевый тромбоз ветвей ВВ, выяв­ляемый при гистологическом исследовании
I	Опухолевый тромбоз сегментарных и выше ветвей ВВ
II	Опухолевый тромбоз долевых ветвей ВВ
III	Опухолевый тромбоз ствола ВВ
IV	Опухолевый тромбоз ствола ВВ с распространением в верхнюю брыжеечную вену

Помимо общеклинических лабораторных и инструментальных исследований, всем больным были выполнены: спиральная компьютерная томография брюшной полости и грудной клетки с волюметрией резецируемой и остающейся частей печени (рис. 2), исследование маркеров вирусного гепатита В и С, допплерография сосудов печени, тест клиренса индоциангрина, уровень α-фетопротеина. Общая характеристика больных в обеих группах приведена в табл. 2. ГЦК выявлена на фоне цирроза печени в 14 случаях контрольной и в 9 — основной группы. Средний диаметр опухоли в основной группе статистически значимо превышал диаметр в контрольной группе (9,2 и 5,7 см соответственно), что свидетельствует о более запущенном опухолевом процессе в основной группе. Наличие большей опухолевой массы у больных основной группы подтверждается и более высоким у них уровнем α-фетопротеина. Уровень α-фетопротеина >200 ng/ml имел место у всех больных основной и у 55% — конт­рольной группы. В целом эти показатели позволяли определить худший долговременный послеоперационный прогноз для пациентов основной группы. По различным параметрам, характеризующим функциональное состояние печени, обе группы были сопоставимы между собой.

Показатель	Группа
	контрольная (n=61)	основная (n=21)
Возраст, лет	43,2±3,6	55,4±4,1
Пол, муж./жен.	27/34	8/13
Количество больных HBsAg+ в сыворотке крови	7	11
Количество больных HСVAb+ в сыворотке крови	5	8
ICG R15, %	10,9±2,5	12,5±8,0
Общий билирубин, мкмоль/л	18,4±5,1	22,3±10,2
AсАT, U/L	52,7±7,4	49,2±6,3
AлАT, U/L	57,6±6,3	45,4±8,1
Протромбиновое время, с	19,6±1,2	20,1±2,0
Диаметр опухоли, см	5,7±6,4	9,2±6,2
Число больных с α-фетопротеином ≥200 ng/ml	34	21

Нами определены следующие противопоказания к резекции печени при ГЦК:

а) отдаленные метастазы;

б) метастазы в парааортальные лимфоузлы;

в) паренхиматозная желтуха;

Показаниями к выполнению резекции печени при ГЦК были:

а) функциональный класс А по Child-Pugh;

б) ICGR15 30% по данным компьютерной волюметрии;

г) уровень АлАт и АсАт ≤100 МЕ.

После резекции печени производили биопсию с резекционной поверхности остающейся части печени в 3 различных точках с целью выявления микроскопических опухолевых саттелитов для оценки полноты и радикальности выполненного вмешательства. В послеоперационный период проводили тщательное морфологическое исследование резецированных частей печени для определения патологоанатомических критериев, таких как характеристика резекционного края, мультицентричность опухоли, формирование капсулы опухоли, наличие саттелитных опухолевых узлов, вовлечение в опухолевый процесс внутрипеченочных сосудов. После проведения патологоанатомического исследования резецированного материала каждому больному уточняли диагноз согласно классификации TNM (2002). Контрольные наблюдения и исследования в послеоперационный период проводили каждые 3–4 мес в условиях клиники. Для выявления рецидива опухоли определяли уровень α-фетопротеина в сыворотке крови, проводили ультразвуковое исследование органов брюшной полости и компьютерную томографию.

Хирургическая техника