Интерлейкин 6 при опухолях


Интерлейкин-6 (ил-6) представляет собой цитокин с установленными про - и противовоспалительными свойствами. Он регулирует иммунную систему и играет важную роль в когнитивной функции. Ил-6 часто повышен при болезни и после тренировки, особенно аэробной нагрузке. Если он повышается при физической нагрузке, то почему же физические упражнения считаются полезными? Оказывается, когда вы тренируетесь, ваши мышцы высвобождают Ил-6, который, в этом случае, проявляет противовоспалительные свойства. Однако, когда ваши иммунные клетки (макрофаги) вырабатывают тот цитокин, он проявляет свои про-воспалительные свойства. При этом Ил-6 вырабатывают и другие иммунные клетки, что в совокупности приводит к синергизму и развития ситуации в негативном ключе.

Ил-6 также подавляет дифференцировки Тh1-клеток (клеточный иммунный ответ) , в то время как он помогает дифференцировке Th2 клеток (Р), что приводит к доминированию Th2 (гуморального) иммунного ответа. Интерлейкин-6 также повышает активность В-клеток, которые начинают производить антитела и способствуют аллергии (Р).

Люди, которые не предрасположены к аутоиммунным проблемам также могут иметь повышенный уровень Ил-6. Это цитокин активно участвует в развитии болезней современной цивилизации. Наиболее распространенной причиной такого повышения Ил-6 является, вероятно, ожирение.

Есть два способа, когда Интерлейкин-6 может активировать клетки. Один путь является противовоспалительным и помогает в регенерации тканей. Другой - провоспалительный и стимулирует все виды проблем со здоровьем.

Наиболее распространенные причины повышения Ил-6 являются: ожирение (Р), хронический стресс (Р), ограничение сна (Р), получение слишком много калорий из еды, например, получение слишком много сахара или рафинированных продуктов (Р), курение (Р), злоупотребление алкоголем (Р) и слишком высокая физическая нагрузка (Р) (это более 2-х часов высоко-интенсивной физической нагрузки в день).

Негативная роль Ил-6

Уровни Ил-6 увеличивались практически во всех патологических состояниях организма (Р).

Интерлейкин-6 является достаточно точным показателем

снижения уровня мышления в позднем среднем возрасте.

10-летний спад в логичности рассуждений было больше среди людей с высоким уровнем Ил-6, чем у тех, кто имел более низкие значения. Кроме того, люди с высокими значением Ил-6 показали в 1.81 раза больше снижения когнитивных функций (Р).

Интерлейкин-6 может вызывать чувство “безнадежности”. Это состояние сильно связано с уровнем этого цитокина (Р), потому, что он может вызвать такие изменения в мозгу, которые приводят к ухудшению настроения. Ил-6 также связан с самоубийствами, импульсивностью и замкнутостью (Р).

Ил-6 вызывает повышение уровня сахара в крови (Р), что, как известно, является общей проблемой состояния здоровья.

Уровни Ил-6 чаще выше у людей с синдромом раздраженного кишечника - СРК (Р, С R2).

Исследования показали, что Ил-6 усиливает эффекты влияния гормонов стресса на слизистую кишечника, что вызывает синдром раздраженного кишечника (Р).

Такое воздействие также вызывает СРК путем активации нейронов (Р), которые изменяют перистальтику кишечника. Рост Ил-6 может привести к длительному воспалению кишечника (Р).

Ил-6 может уменьшить усталость, стимулируя подавление активности гипоталамо-гипофизо-надпочечной оси (НРА). В частности, он стимулирует выделение кортикотропин-рилизинг гормона в гипоталамусе (Р).

Такой рост Ил-6 может привести к снижению уровней тестостерона (Р). В то время, как Ил-6 понижает тестостерон в нормальных клетках, он стимулирует его производство в клетках предстательной железы , что часто является стимулом для роста раковой опухоли (Р). Так что это приводит к двойному удару – уменьшается поглощение тестостерона нормальными клетками и увеличивается его производство в раковых клетках.

Ил-6 также понижает активность обмена веществ за счет уменьшения конверсии гормонов щитовидной железы Т4 в Т3, что приводит к более низким уровням Т3. Одновременно увеличивается окислительный стресс и снижается уровень глутатиона (Р, R2 С).

Активизация Ил-6 способствует развитию шизофрении путем ингибирования гена GAD67, что важно для правильной работы ГАМК (Р).

Люди с серьезным депрессивным расстройством часто обладают повышенным значением Ил-6 (Р), что способствует ухудшению настроения в целом. Ил-6 подавляет выражение гена BDNF, что является одним из способов развития депрессии.

Ил-6 является самым мощным индуктором С-реактивного белка (СРБ), но вы можете иметь нормальный уровень СРБ и увеличение значения Ил-6.

Этот цитокин может развить и ухудшить пищевую чувствительность и аутоиммунные проблемы путем увеличения выработки IgG и IgM антител(Р). Гормон тестостерон понижает эти антитела, но Ил-6 способен увеличить их даже с высоким уровнем тестостерона ( Р ) . Известно, что другой гормон - эстроген стимулирует к росту выработку этих антител ( Р ).

Интерлейкин-6 вызывает проблемы с кожей. Когда на коже поселяется грибок, то организм атакует его различными цитокинами, включая и Ил-6 (также Ил-1В, ФНО, Ил-8) (Р). Часто Ил-6 повышен у людей с опоясывающим лишаем и грибком кожи (Р). Ил-6 также стимулирует иммунные клетки Th22, которые нарушают баланс микрофлоры кожи (Р).

Ил-6 (или Ил-21 согласно некоторых данных) может увеличить количество и активность иммунных клеток Th17, которые считаются воспалительными, но для этого также необходимо повышение TGF-β (Р).

Позитивная роль Ил-6

Повышение Интерлейкина-6, в основном, приводит к негативному влиянию на организм, но его краткосрочное повышение может быть полезным, как фактор интенсивных физических упражнений.

Ил-6 способствует активизации регенерации печени (Р) и помогает сформировать эмоциональные воспоминания во время сна (Р).

Он также ингибирует Фактор некроза опухоли (ФНО), расщепляет жировые клетки и уменьшает инсулинорезистентность (Р).

Научные исследования обнаружили, что физические упражнения могут помочь снизить вес более интенсивно, чем обычное сжигание калорий организмом, из-за изменений в гипоталамусе. (Р) и Ил-6 является частью этого механизма (Р)

Ил-6 снижает сопротивление инсулину и лептину в гипоталамусе, железе, которая контролируют аппетит (Р)

Ил-6 также увеличивает спонтанный расход энергии, например, м ыши, лишенные Ил-6 сильно увеличили свой вес. (Р)


Ил-6 играет защитную роль при многих бактериальных, вирусных и грибковых инфекциях. Он имеет защитную роль при гриппе, H. pylori и EMCV (Р). Мыши с дефицитом Ил-6 были значительно больше подвержены некоторым грибковым инфекциям, таких как Кандида (Р).

У мышей Ил-6 помогает предотвратить распространения герпетической инфекции (ВПГ-1) (Р).

Заболевания связанные с Ил-6

Ил-6 является ответственным за возникновение и агрессивность многих аутоиммунных заболеваний (Р) Существует множество теорий о том, как это происходит, но дело в том, что Ил-6 является самой причиной, а не просто связан с болезнями. Одним из способов развития аутоиммунной болезни является уменьшение количества клеток, которые регулируют активность иммунной системы от нападения на себя, так называемых Т-рег (регуляторных Т-клеток) (Р).

Если делать усилия по уменьшению уровня Ил-6, то это позволит снизить прогрессирование многих воспалительных заболеваний.

Вот неполный список заболеваний, связанных с ростом уровня Ил-6 :

  • Болезни сердца (Р)
  • Рак (миелома (Р) , рак предстательной железы (Р), рак молочной железы (Р) и т. д.)
  • Сахарный диабет (Р)
  • Хроническая боль (Р)
  • Ревматоидный артрит (Р), ф ибромиалгия (Р), рассеянный склероз (Р), СКВ (Р), системный склероз (Р),
  • Астма. Ил-6 способствует активации Th2 тип иммунного ответа и аллергических реакций, и подавляет активность регуляторных Т-клеток.
  • Синдром разраженного кишечника (Р), Болезнь Крона (Р)
  • Длительная депрессия (Р), биполярные расстройства (Р), шизофрения (Р), болезнь Альцгеймера (Р), интеллектуальная инвалидность (Р)
  • Остеопороз (постменопаузы) (Р): Ил-6 стимулирует остеокласты, которые ухудшают крепость кости (Р)
  • Синдром поликистозных яичников (Р), диабетическая нейропатия ( Р ), химиотерапии-индуцированная нейропатия (Р), опоясывающий лишай, грибок кожи (Р), кистевой туннельный синдром (Р), ревматическая полимиалгия (Р)

Факторы повышающие уровень Ил-6

Питание

  • Высокие уровни глюкозы (Р) – высокий уровень глюкозы активирует иммунные клетки, называемые моноцитами и увеличивает воспаление.
  • Высокий гликемический индекс продуктов (Р)
  • Высокое содержанием жиров в диете (Р),
  • Кофе (Р) – люди, которые пили больше, чем 1-ну чашку в день - было на 50% больше Интерлейкина-6.
  • Акриламид (Р) - содержится в крахмалистых продуктах, таких как картофельные чипсы, картофель фри, хлеб, которые нагревали при температуре выше 120 °С.Акриламид не был обнаружен в пищевых продуктах, которые были сварены. Акриламид также находится в маслинах, черносливе, сушеных грушах, кофе, какао-бобах, образуясь в процессе их обжарки (Р).
  • Дефицит Витамина D (Р),
  • Дефицит цинка (Р),
  • Дефицит магния (Р),
  • Дефицит кальция (Р),
  • Дефицит Витамина С (Р),
  • Недостаток холина (Р) – люди, которые потребляли более 310 мг холина в день имели на 26% более низкие показатели Ил-6, чем те, кто употреблял меньше холина.

Образ жизни

  • Хроническая бессонница (Р)
  • Лишение сна (Р),
  • Чрезмерные физические нагрузки (Р),
  • Ожирение (Р),
  • Нарушение циркадных ритмов (Р),
  • Курение (Р),
  • Избыток алкоголя (Р),
  • Хронический стресс (Р),
  • Вирусы, такие как вирус герпеса (ВГЧ-8), который может производить белок, аналогичный Ил-6, что еще больше усиливает воспаление (Р).
  • Инфекции (некоторые). Например, люди с легкими симптомами Болезни Лайма имеют повышенные уровни Ил-6 (Р).

Гормоны

  • Лептин (Р)
  • Гормоны щитовидной железы/Т3 (Р, Р1),
  • Мелатонин (Р),
  • AngiotensinII (Р),

Вещества

  • Алоэ (Р) (в раковых клетках)
  • 5-ГИДРОКСИТРИПТОФАН (при более низких и более высоких концентрациях) (Р)
  • Рейши (Р)
  • Виноградных косточек экстракт (Р)
  • Астрагал (Р)
  • Кошачий коготь (Р)
  • Ройбуш (Р)
  • Креатин в очень высоких дозировках (Р)
  • Фосфатидилхолин (Р),
  • Антидепрессанты: Имипрамин и венлафаксин (в высокой концентрации) (Р)

Ингибиторы Ил-6 (снижают уровень)

Данный текст является препринтом, и изложенной в нем информации еще предстоит экспертная оценка. Ввиду этого приведенное исследование не рекомендуется применять в качестве руководства в медицинской практике

Введение

Обнаружено, что коронавирусы способны приводить к излишнему, нерегулируемому иммунному ответу в организме хозяина - синдрому высвобождения цитокинов. Всё чаще звучит информация о том, что данный вид иммунного ответа является неотъемлемой частью развития дисфункции органов-мишеней и одним из основных факторов заболеваемости и смертности. В том числе он может служить подоплекой в развитии острого респираторного дистресс синдрома (ОРДС) у больных COVID-19. Так, анализ вскрытия пациентов с COVID-19 осложненным ОРДС, выявил гиперактивацию цитотоксических T-клеток, а иммунологический профиль пациентов с тяжелым течением заболевания показал гиперактивацию гуморального звена иммунитета, в том числе интерлейкина-6 (ИЛ-6). Всвязи с этим было высказано мнение о том, что ингибирование ИЛ-6 может быть полезным в лечении пациентов с тяжелым течением COVID-19.

Данная работа включает в себя систематический обзор и мета-анализ ранее проведенных исследований. Целью работы явилась оценка доказательной базы по вопросу использования тоцилизумаба (гуманизированного моноклонального антитела к рецептору ИЛ-6, способного блокировать провоспалительные эффекты ИЛ-6) в лечении COVID-19. Предметами исследования стали иммунологический ответ у пациентов с COVID-19 (главным образом динамика сывороточного ИЛ-6), а также эффективность применения тоцилизумаба в лечении COVID-19.

Результаты

Интерлейкин-6 и COVID-19

В десяти когортных исследованиях был описан иммунологический ответ организма на SARS-CoV-2. Во всех них было зафиксировано повышение уровня ИЛ-6 у пациентов с COVID-19. Многие исследования также выявили более высокий уровень ИЛ-6 среди пациентов с более тяжелым (осложненным) течением заболевания. В общей сложности в 6 исследованиях было проведено сравнение уровней ИЛ-6 у пациентов с осложненным течением COVID-19 и неосложненным. К первой группе относились пациенты, требующие госпитализации в ОРИТ, пациенты с ОРДС, а также те, которым при госпитализации устанавливалось тяжелое или критическое течение заболевания. У пациентов с осложненными формами уровни ИЛ-6 в сыворотке были почти в три раза выше, чем у пациентов с неосложненным заболеванием.

Кроме того, в исследовании Liu et al.(1) среди 30 пациентов у 26 было отмечено снижение уровня ИЛ-6, конкордантное улучшению состояния со стороны легких по данным компьютерной томографии.

В исследовании Wu et al.(2) при оценке факторов риска ОРДС и смерти пациенты с ОРДС имели значительное повышение уровня ИЛ-6. Кроме того, повышение уровня ИЛ-6 было ассоциировано со смертью. В исследовании Ruan et al.(3) значительно большее повышение уровня ИЛ-6 было также зафиксировано у пациентов с летальным исходом в сравнении с его уровнем у выживших пациентов.

В одном нерандомизированном открытом клиническом исследовании (Xu et al.(4)) изучалось влияние тоцилизумаба на течение COVID-19 у 21 пациента с тяжелым и критическим течением. Все пациенты получали стандартную терапию, включавшую лопинавир и метилпреднизолон, а также тоцилизумаб 400 мг внутривенно в одной или двух дозах. 18 пациентов получили тоцилизумаб единожды, трём пациентам было назначено повторное введение в связи с возобновлением лихорадки в течение 12 часов после первой дозы. После приема тоцилизумаба у всех пациентов в течение 24 часов наблюдалось разрешение лихорадки с отчетливым облегчением клинических симптомов. Кроме того, наблюдалось статистически значимое снижение потребности в кислороде со второго по пятый день после приема тоцилизумаба. У 19 пациентов было также выявлено разрешение рентгенологических изменений на компьютерной томографии грудной клетки. При этом после лечения тоцилизумабом не было выявлено ни значимых побочных лекарственных реакций, ни легочных инфекций.

Это исследование ограничено его небольшим размером выборки, отсутствием рандомизации, контрольной группы и ретроспективным дизайном, однако результаты биологически достоверны, поскольку все включенные пациенты имели повышенный уровень ИЛ-6, который постепенно снижался параллельно с клиническим и рентгенологическим улучшением.

Заключение

Таким образом, полученные результаты говорят о том, что прогрессирование COVID-19 до осложненного заболевания может быть следствием чрезмерного, нерегулируемого иммунного ответа хозяина и аутоиммунного повреждения. Предварительные исследования показывают, что ингибирование цитокинового пути на уровне ИЛ-6 с помощью тоцилизумаба может быть эффективным способом управления данной дисрегуляцией. Однако для более точного определения эффективности применения тоцилизумаба в лечении COVID-19 следует ожидать результатов нескольких текущих клинических исследований.

Также планируется проведение мультицентрового рандомизированного контролируемого исследования по изучению эффективности сарилумаба, еще одного моноклонального антитела, блокирующего рецепторы ИЛ-6, в лечении тяжелых форм COVID-19.

2 Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in wuhan, china. JAMA. Intern Med. 2020.

3 Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID

19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, china. Intensive Care Med. 2020

4 Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020.

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) – провоспалительный цитокин, оказывающий влияние на многие органы и системы организма: кровь, печень, иммунную и эндокринную системы, обмен веществ. Он синтезируется активированными моноцитами/макрофагами, фибробластами, эндотелиальными клетками при воспалении, травмах, гипоксии, бактериальных инфекциях. Биологическая роль ИЛ-6, в первую очередь, заключается в индукции восстановительных механизмов и активации иммунной защиты (активация и дифференцировка Т-клеток, созревание В-клеток, синтез С-реактивного белка в печени, усиление гемопоэза). Является маркером острых системных воспалений. Избыточная продукция интерлейкина-6 вызывает повреждение тканей вследствие аутоиммунной реакции.

Interleukin-6 in serum.

Пг/мл (пикограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Интерлейкин-6 является одним из видов цитокинов – растворимых медиаторов, которые обеспечивают межклеточные связи в иммунных реакциях.

Временная продукция интерлейкина-6 способствует защите организма от стрессорных факторов окружающей среды, таких как инфекции и травмы тканей. Когда источник стресса перестает действовать, продукция интерлейкина-6 прекращается специализированными регуляторными системами, что приводит к нормализации сывороточных уровней белков острой фазы. Нарушение регуляторных систем, которое сопровождается стойким производством интерлейкина-6, может приводить к развитию различных заболеваний. Первая ассоциация интерлейкина-6 с развитием болезни была продемонстрирована в случае миксомы сердца (доброкачественная опухоль). При этом тканевая жидкость, полученная из миксомы пациента (у которого некоторое время назад была лихорадка, полиартрит, повышенные уровни С-реактивного белка, анемия и гипергаммаглобулинемия), содержала большое количество интерлейкина-6. Последующие исследования показали, что регуляция продукции интерлейкина-6 нарушается при ревматоидном артрите в синовиальных оболочках, в клеточном массиве миеломы и других опухолях, а также при многих других заболеваниях.

Из-за выявленной патологической роли интерлейкина-6 ожидалось, что терапевтическая стратегия, направленная на данное биоактивное вещество, может принести положительные эффекты. Впоследствии был создан препарат тоцилизумаб, который способен блокировать интерлейкин-6-опосредованную передачу сигнала. Данный препарат показал свою высокую эффективность и был включен во многие стандарты лечения заболеваний (в некоторых странах при ревматоидном артрите и болезни Кастлемана тоцилизумаб включен в первую линию терапии). В связи с терапевтическим успехом воздействия на интерлейкин-6 стратегия поиска и применения других ингибиторов интерлейкина-6 считается перспективным направлением в лечении специфических системных, воспалительных и других заболеваний.

Для чего используется исследование?

  • Для исследования иммунного статуса при воспалительных, онкологических, аутоиммунных заболеваниях.

Когда назначается исследование?

  • При уточнении патогенетических механизмов, диагностической оценке тяжести воспалительных (например, острый панкреатит), онкологических (например, рак яичников) и аутоиммунных заболеваний.

Что означают результаты?

Референсные значения: 0 - 7 пг/мл.

  • тяжелый воспалительный процесс, обширная травма, инфекционные заболевания;
  • аутоиммунные заболевания;
  • опухоль сердечной ткани – миксома;
  • псориаз;
  • гломерулонефрит мезангиопролиферативный;
  • поражение почек (при лимфоме, карциноме, миеломной болезни);
  • саркома Капоши;
  • острый панкреатит;
  • неспецифический язвенный колит;
  • болезнь Крона;
  • заболевания печени (алкогольный цирроз, вирусный гепатит, первичный билиарный цирроз).


Кто назначает исследование?

Ревматолог, онколог, инфекционист, уролог.

19 Клинический анализ крови: общий анализ, лейкоцитарная формула, СОЭ (с микроскопией мазка крови при выявлении патологических изменений)

20 Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа)

32 С-реактивный белок, количественно (высокочувствительный метод)

Литература

  • Tanaka T, Kishimoto T. The biology and medical implications of interleukin-6. Cancer Immunol Res. 2014 Apr; 2(4):288-94.
  • Rossi JF, Lu ZY, Jourdan M, Klein B. Interleukin-6 as a therapeutic target. Clin Cancer Res. 2015 Mar 15; 21(6):1248-57.

Цитокины представляют собой белки, одни из которых регулируют клеточный рост, а другие участвуют в иммунном ответе и в воспалительных процессах. Это низкомолекулярные белки, которые обычно находятся в гликозилированной форме. Цитокины продуцируются различными клетками, и обычно их регуляторный эффект реализуется вблизи от места образования (как для аутокринных или паракринных стимулов).

Их применение в качестве противоопухолевых средств основано на способности подавлять клеточный рост, оказывать прямое цитотоксическое действие, сенсибилизировать опухоль к воспалительным процессам или к клеткам иммунной системы, а также усиливать восстановление клеток здоровых тканей от повреждений, полученных при действии на них цитотоксических препаратов. Лечение цитокинами оказалось эффективным в одном или двух случаях довольно редких опухолей.

Интерфероны для лечения рака

В качестве противоопухолевых препаратов испытано три класса интерферонов (IFN), а, b, и у. Они обладают сложным механизмом действия. Интерфероны оказывают прямое антипролиферативное действие на опухолевые и здоровые клетки, индуцируют процесс дифференцировки в некоторых линиях лейкозных клеток, а также усиливают цитотоксический эффект Т-клеток, естественных и активируемых лимфокина ми клеток-киллеров (LAK). В опухолевых клетках они усиливают экспрессию основного комплекса гистосовместимости I и II.

В таблице ниже приведены примеры использования интерферонов в лечении онкологических заболеваний. Среди побочных эффектов отмечены развитие симптоматики, напоминающей гриппозную, которая сопровождается ознобом (псевдогрипп), головными и мышечными болями с подъемом температуры; может развиться лейкопения. Проявление этих симптомов зависит от дозы назначаемых лекарственных средств. В крови отмечено образование антител, нейтрализующих действие препаратов.


Интерлейкины для лечения рака

Интерлейкины (IL) представляют собой группу пептидов, которые действуют как модуляторы иммунных процессов и воспаления. Наиболее часто в клинике используется интерлейкин-2.

Интерлейкин-2. Этот интерлейкин представляет собой гликопротеин (мол. масса 15 кДа), продуцируемый активированными Т-клетками. Он связывается с рецепторами на поверхности Т-клеток. Рецептор состоит из двух субъединиц, каждая из которых способна связывать IL-2 с низким сродством, однако вместе они прочно связывают лиганд. Интерлейкин-2 стимулирует синтез IFN-IF и фактора некроза опухоли (TNF, см. ниже), а также активирует цитотоксические лимфоциты.

Последние вызывают гибель клеток, независимо от присутствия на них антигенных детерминант или антигенов комплекса гистосовместимости.

В случаях метастазирующей карциномы почки и меланомы, при изолированном назначении, IL-2 проявляет активность у 15-30% больных. У некоторых больных отмечается продолжительный эффект. Постоянная инфузия препарата обладает преимуществами перед введением болюса (обеспечивается постоянный эффект препарата и меньшая степень проявления побочных эффектов).

При комбинированном введении клеток LAK (активация лимфоцитов, взятых от больного, их культивирование и введение обратно в кровоток) и IL-2 у отдельных больных может проявляться более высокая лечебная эффективность, однако общий результат при этом не меняется. Препарат вызывает большое количество побочных эффектов: подъем температуры, летаргию, гипотонию, острый респираторный дистресс-синдром взрослых, тошноту и рвоту, анемию, нейтропению, потерю ориентации и сонливость. Проявление этих эффектов зависит от дозы.

Интерлейкин-6. Этот цитокин продуцируется клетками костного мозга и остеобластами человека. При миеломе он, по-видимому, действует как паракринный ростовой фактор и образуется в повышенных количествах у больных. Причины этого неясны. Образование интерлейкина-6 находится под контролем IL-1. Интерлейкин-6 стимулирует активность остеокластов, а также, вероятно, образование тромбоцитов.

- Вернуться в оглавление раздела "Онкология"

Артериит Такаясу (АТ) и гигантоклеточный артериит (ГКА) относят к группе системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов, аорты и ее главных ветвей. Прогресс в ревматологии, вызванный внедрением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) и расширением представлений о механизмах развития системных васкулитов, создал предпосылки для разработки нового направления фармакотерапии этих заболеваний, связанного с ингибированием интерлейкина (ИЛ)-6 (тоцилизумаб, ТЦЗ). По данным двух рандомизированных клинических исследований, у больных ГКА частота достижения ремиссии в результате лечения ТЦЗ была достоверно выше, чем в группе плацебо (р=0,03-0,0001), как и безрецидивная выживаемость через 52 недели (85% и 20%, соответственно, р≤0,001), а частота серьезных нежелательных реакций составила 14-35%. В единственном рандомизированном клиническом исследовании у больных АТ безрецидивная выживаемость через 6 месяцев поддерживающего лечения ТЦЗ была выше, чем в группе плацебо (51% и 23%, соответственно), но различия не достигли статистической значимости (р=0,0596). При этом серьезные нежелательные реакции на фоне лечения ТЦЗ встречались в два раза реже, чем в группе плацебо (5,6% и 11,1%, соответственно). В 2017 г. ТЦЗ был одобрен для лечения ГКА в США и Европе. В собственной серии наблюдений у 8 больных ГКА и 2 пациентов с АТ (у всех пациентов имелась тяжелая коморбидная патология, повышавшая риск нежелательных эффектов глюкокортикоидов) применение ТЦЗ в дозе 2,3-8,8 мг/кг в течение 1-10 месяцев позволило уменьшить дозу преднизолона и относительно быстро достичь ремиссии (у 8 из 10) или улучшения (у 2 из 10) системного васкулита. Рецидив после прекращения терапии ТЦЗ развился у 1 из 8 больных ГКА и у обеих пациенток с АТ, однако возобновление терапии ТЦЗ в двух случаях позволило вновь достичь ремиссии. Лечение ТЦЗ сопровождалось одним серьезным нежелательным явлением (гнойный локтевой бурсит). Случаев смерти не было. Применение ингибиторов ИЛ-6 у больных системными васкулитами с преимущественным поражением крупных сосудов, прежде всего ГКА, в том числе с тяжелой коморбидной патологией, можно рассматривать как потенциально эффективную и относительно безопасную лечебную стратегию при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной терапии.

Артериит Такаясу (АТ) и гигантоклеточный артериит (ГКА) относят к группе системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов [1]. АТ, как правило, развивается у пациентов моложе 50 лет и характеризуется артериитом, часто гранулематозным, с преимущественным поражением аорты и/или ее главных ветвей. ГКА, ранее известный под названием болезнь Хортона, – это артериит, часто гранулематозный, с поражением аорты и/или ее главных ветвей (преимущественно сонных и позвоночных артерий, с частым поражением височной артерии), который, как правило, развивается у пациентов старше 50 лет и нередко (у 40-60% больных) сочетается с ревматической полимиалгией (РПМ). При ГКА возможно тяжелое поражение коронарных артерий (коронарит), грудной и брюшной аорты с формированием аневризмы и диссекцией, краниальных артерий с развитием ишемической нейропатии зрительного нерва, которая при отсутствии лечения приводит к потере зрения.

Стандартная терапия системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов предполагает прежде всего применение глюкокортикоидов (ГК). Рекомендуемая начальная доза преднизолона при неосложненном ГКА составляет 0,7 мг/кг/сут, при ГКА с поражением органа зрения и при АТ – 1 мг/кг/сут [2,3]. Присоединение МТ показано при наличии ограничений для применения ГК, рефрактерном течении ГКА (в дозе 10-15 мг в неделю) [2] и АТ (20-25 мг в неделю) [4]. По данным мета-анализа, у больных ГКА назначение МТ снижает риск рецидива заболевания и уменьшает кумулятивную дозу ГК [5], в то как применение ГК и МТ у больных АТ может быть недостаточным для достижения полной устойчивой ремиссии [6]. Так, D.Freitas и соавт. при инструментальном об следовании на фоне лечения ГК и МТ в 75% случаев выявляли прогрессирование заболевания с новой локализацией сосудистого поражения [7]. По данным других авторов, при снижении дозы ГК у 22-72% больных АТ развиваются рецидивы заболевания 8.

Дальнейшее совершенствование методов лечения системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов относится к актуальным вопросам ревматологии, поскольку разнообразные нежелательные реакции при терапии ГК и МТ могут конкурировать по тяжести с проявлениями системного васкулита, в частности у пожилых пациентов с ГКА, и различными сопутствующими заболеваниями или вторичной артериальной гипертонией, обусловленной поражением почечных артерий, у больных АТ. При этом стандартное лечение может быть недостаточным для достижения полной устойчивой ремиссии и возможна рефрактерность системного васкулита к терапии ГК и МТ [6].

Прогресс в ревматологии, вызванный внедрением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), создал предпосылки для разработки нового направления фармакотерапии системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов, связанного с ингибированием интерлейкина (ИЛ)-6. Значение ИЛ-6 как потенциальной мишени для лечения системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов подтверждается наличием выраженной экспрессии РНК ИЛ-6, продукции ИЛ-6 в тканях пораженных сосудов у больных ГКА [11,12] и АТ [13,14], повышением в сыворотке крови концентрации ИЛ-6 и его растворимого рецептора (ИЛ-6Р) 18. При этом с активностью ГКА коррелирует уровень сывороточного ИЛ-6 [16,17], а с активностью АТ – растворимого ИЛ-6Р [16].

ИЛ-6 является плейотропным цитокином, который синтезируется многими клетками и обладает широким спектром провоспалительных биологических эффектов 22. Эффекты ИЛ-6 ассоциируются с увеличением концентрации белков острой фазы воспаления, анемией, тромбоцитозом и лихорадкой, характерными для активной стадии системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов. ИЛ-6 осуществляет передачу внутриклеточного сигнала двумя путями: классической сигнализацией, обусловленной связыванием ИЛ-6 с мембранным ИЛ-6Р, и транс-сигнализацией (trans-signalling), механизмы которой определяются следующими факторами. Поскольку ИЛ-6Р не имеет тирозинкиназного домена и не способен участвовать в передаче внутриклеточного сигнала, для чего необходим другой белок (мембранный гликопротеин с молекулярной массой 130 кДа, gp130), принципиально важное значение имеет тот факт, что наряду с мембранным ИЛ-6Р, существует растворимая форма ИЛ-6Р (без трансмембранного и цитоплазматического доменов). Связывание растворимого ИЛ-6Р с ИЛ-6 приводит к образованию комплекса, который обладает способностью связываться с gp130 и индуцировать передачу ИЛ-6 зависимого активационного сигнала (транс-сигнализация) в клетках, не экспрессирующих мембранный ИЛ-6Р. Оба пути сигнализации приводят к активации JAK (Janus family tyrosine kinase) тирозин киназы, вызывающей рекрутирование и фосфорилирование латентных факторов транскрипции STAT (signal transducers and activators of transcription)-1 и STAT-3, регулирующих синтез широкого спектра провоспалительных медиаторов. Полагают, что транс-сигнализация ИЛ-6, связанная с экспрессией gp130, лежит в основе патологических провоспалительных эффектов ИЛ-6, в то время как классическая сигнализация, опосредуемая ИЛ-6Р, в большей степени участвует в регуляции иммунного гомеостаза, в том числе подавлении воспаления, гемопоэзе, метаболизме липидов, глюкозы и поддержании целостности эпителиального барьера. В то же время необходимо учитывать, что ИЛ-6Р зависимая классическая сигнализация также участвует в индукции острофазового ответа, образовании Th17 и Th22 клеток, пролиферации Th1 клеток и подавлении образования патогенных Foxp3 (Forkhead box P3) Трег клеток.

Тоцилизумаб (ТЦЗ) – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ-6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1, которое селективно связывается с растворимыми и мембранными рецепторами ИЛ-6 и подавляет классический и транс-сигнальный рецепторные пути ИЛ-6. Показано, что у больных ГКА на фоне лечения ТЦЗ, но не ГК, наблюдается нормализация популяции Трег с увеличением числа активированных Трег (CD45RAFoxp3high) и Трег, экспрессирующих хемокиновый рецептор CCR4 и CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), обеспечивающий супрессорные эффекты Трег [23]. Для ГКА характерно ослабление пролиферации Трег и увеличение числа патогенных Трег, синтезирующих ИЛ-17, что связывают с экспрессией гипофункциональной изоформы Foxр3 – основного фактора транскрипции, определяющего активность Трег.

Расширение представлений о ключевых механизмах развития системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов в последнее время дополняется доказательной базой эффективности терапии, направленной на ингибирование ИЛ-6. Начиная с 2008 года, появляются отдельные сообщения об успешном применении ТЦЗ для лечения АТ [24,25], а с 2011 г. – ГКА и РПМ [26,27], прежде всего при рефрактерности к стандартной терапии или противопоказаниях к ее назначению. В 2016 г. опубликованы результаты рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования III фазы [28], в котором изучались безопасность и эффективность ТЦЗ для поддержания ремиссии рефрактерного АТ, и двух двойных-слепых рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований, в которых оценивали безопасность и эффективность индукционной и поддерживающей терапии ТЦЗ у больных ГКА (табл. 1) 31.

ТАБЛИЦА 1. Основные результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ТЦЗ у больных системными васкулитами с преимущественным поражением крупных сосудов
ГКА, активная стадия АТ, ремиссия
Двойное-слепое III фазы (GiACTA), 2016 [30,31] Двойное-слепое II фазы, 2016 [29] Двойное-слепое III фазы, 2016 [32]
Плацебо + ГК коротко (n=50) Плацебо + ГК длительно (n=51) ТЦЗ п/к 162 мг/нед + ГК (n=100) ТЦЗ п/к 162 мг/2 нед + ГК (n=49) Плацебо + ГК (n=10) ТЦЗ в/в 8 мг/кг/мес + ГК (n=20) Плацебо + ПЗ 0,52 мг/кг/сут (n=18) ТЦЗ п/к 162 мг/нед + ПЗ 0,57 мг/кг/сут (n=18)
Примечание:* р
Средний возраст, пол 69 лет; М:Ж=1:3 70 лет; М:Ж=1:2,3 31 год; М:Ж=1:8 31 год; М:Ж=1:5
Эффект лечения Ремиссия через 52 недели Ремиссия через 12 недель Рецидивы
14,0% 17,6% 56,0%* 53,1%* 40% 85%** 61,1% 44,4%
Безрецидивная выживаемость через 52 недели Безрецидивная выживаемость через 24 недели
20% 85% *** 22,9% 50,6%
Средняя кумулятивная доза ПЗ через 52 нед. 3296 мг 3817 мг 1862 мг *** 1862 мг *** 110 мг/кг 43 мг/кг нет данных
Нежелательные реакции 96% 92,2% 98,8% 95,9% 70% 75% 61,1% 77,8%
Серьезные 22% 25,5% 15,0% 14,3% 50% 35% 11,0% 5,5%

В рандомизированном клиническом исследовании у больных АТ на фоне поддерживающей терапии ТЦЗ безрецидивная выживаемость через 6 месяцев составила 50,6% и была выше, чем в группе плацебо (22,9%), но различия не достигли статистической достоверности (р=0,0596) [32]. В соответствии с результатами двух рандомизированных клинических исследований у боль ных ГКА частота достижения ремиссии в результате лечения ТЦЗ была достоверно выше, чем в группе плацебо (р=0,03-0,0001), как и безрецидивная выживаемость через 52 недели (соответственно, 85% и 20%, р≤0,001) 30. Результаты одного из этих исследований III фазы (GiACTA [30]) стали основанием для одобрения ТЦЗ для лечения ГКА управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и регулирующим органом Новой Зеландии (Medsafe) в мае 2017 г., а также Европейской комиссией в ноябре 2017 г.

Мы применяли ТЦЗ у 8 больных ГКА и 2 пациентов с АТ, у которых имелись тяжелые сопутствующие заболевания, потенциально повышавшие риск нежелательных эффектов ГК (табл. 2). В половине случаев ТЦЗ назначали в дебюте заболевания, у остальных 5 пациентов – в связи с недостаточной эффективностью стандартной терапии или рецидивом заболевания.

ТАБЛИЦА 2. Собственный опыт лечения ТЦЗ у больных системными васкулитами с преимущественным поражением крупных сосудов и тяжелой коморбидной патологией
Возраст, пол, диагноз До лечения ТЦЗ В период назначения ТЦЗ Результаты лечения ТЦЗ
Особенности течения Длит. васкулита, макс. доза ПЗ, др. лечение Коморбидная патология Доза ПЗ, мг/сут СРБ мг/л ИЛ-6 пг/мл Длит. терапии и доза Эффект/ длительность наблюдени НР
Примечание: ремиссия: 8/10, улучшение: 2/10, отмена ГК: 3/9, рецидив: 3/10, нежелательные реакции (НР): 4/10, серьезные: 1/10; средняя длительность наблюдения 23 мес (2-60) мес.Верхняя граница нормы ИЛ-6 – 7 пг/мл, верхняя граница нормы СРБ – 5 мг/л; ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких; АЗА – азатиоприн; МТ – метотрексат; ВАШ – визуальная аналоговая шкала интенсивности головной боли по оценке пациента, ГК – глюкокортикоиды, ТЦЗ – тоцилизумаб, ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография
84/М ГКА Задняя ишемическая нейропатия правого глаза, амавроз 4 мес 40 мг МТ 7,5 мг Синдром Иценко-Кушинга, стероидный СД инсулинопотребный, тяжелая стероидная миопатия, ХОБЛ, гнойный бронхит, гипертоническая болезнь, ИБС 32,5 22,5 21,9 11 мес 7,1-2,3 мг/кг Ремиссия с отменой ГК 28 мес Розацеа через несколько месяцев после отмены ТЦЗ
71/Ж ГКА+ РПМ Преходящие нарушения зрения 1 мес 20 мг Реэндопротезирование сустава, остеомиелит, дивертикулез, кишечная непроходимость 20 124 12,2 3 мес 5,3 мг/кг Ремиссия с отменой ГК 29 мес Нет
61/Ж ГКА Поражение аорты и крупных артерий по данным ПЭТ 10 мес 20 мг Синдром Иценко-Кушинга, ожирение, катаракта 20 9,5 16,7 2 мес 5 мг/кг Ремиссия, ПЗ 2,5 мг 22 мес Нет
67/Ж ГКА Преходящие расстройства зрения 2 мес 20 мг Синдром Иценко-Кушинга, стероидные миопатия и СД, катаракта, гипертоническая болезнь 20 2,0 2,4 4 мес 4-8 мг/кг Ремиссия, ПЗ 2,5 мг 14 мес Гнойный локтевой бурсит через 1 мес после отмены ТЦЗ
77/Ж ГКА+ РПМ Ишемическая нейропатия правого глаза, амавроз 19 мес 30 мг МТ 10 мг ИБС, гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, прогрессирующий остеопоро 10 МТ 10 мг 7,7 7,5 1 мес 4,3-8,5 мг/кг Ремиссия, ПЗ 2.5 мг, МТ 7,5 мг. Рецидив через 4 мес (отмена МТ). Нет
73/Ж ГКА Ишемическая нейропатия правого глаза 1 мес Дипроспан в/м №1 МТ 10 мг Гипертоническая болезнь, глаукома нет 127 - 1 мес 4 мг/кг 6 мес Ремиссия, МТ 10 мг/нед 10 мес Липодерматосклероз голени через 4 месяца после отмены ТЦЗ
66/Ж ГКА Ишемическая нейропатия левого глаза, амавроз, коронарит 6 мес 60 мг Синдром Иценко-Кушинга, катаракта, осложненный остеопороз 15 38,9 - 5 мес 4,4-8,8 мг/кг Ремиссия, ПЗ 2,5 мг 24 мес Нет
80/Ж ГКА Ишемическая нейропатия левого глаза, амавро 0,5 мес 70 мг Гипертоническая болезнь 70 1 7,9 2 мес 5,3 мг/к Улучшение, ПЗ 47,25 мг 2 мес Нет
28/Ж АТ Рефрактерное течение, окклюзия протеза сонной артерии 11 мес 40 мг АЗА 100 мг Синдром Иценко-Кушинга, артериальная гипертония, ожирение 40 АЗА 75 мг 108 - 4 мес, затем 10 мес 8-6 мг/кг Ремиссия, рецидив с последующей ремиссией, ПЗ 10 мг, роды. 60 мес Герпес
24/Ж АТ Поражение грудной и брюшной аорты по данным ПЭТ Нет Туберкулез легких Нет 21,2 - 4 мес 8 мг/кг Улучшение, ухудшение после отмены ТЦЗ. 54 мес Нет

У 6 пациентов ГКА наблюдалось поражение органа зрения, в 4 случаях осложнившееся амаврозом, в одном случае ГКА при позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) диагностировано поражение аорты и крупных артерий, еще в одном случае обсуждалось развитие коронарита, а у двух пациентов отмечалось сочетание ГКА и РПМ. В одном случае АТ развился тромбоз протеза сонной артерии, в другом отмечалось распространенное поражение сосудов с вовлечением грудной и брюшной аорты, подтвержденное при ПЭТ. Сопут ству ющие заболевания имелись у всех 10 пациентов и включали в себя туберкулез (у пациентки с АТ), остеопороз (у 2 больных ГКА), в одном случае осложненный, продолжительную артериальную гипертонию (у 6), ишемическую болезнь сердца (у 2), заболевания глаз, в том числе глаукому и катаракту (у 3), остеомиелит и дивертикулит, недавно осложнившийся эпизодом кишечной непроходимости (у 1), хроническую обструктивную болезнь легких с недавно перенесенным гнойным бронхитом (у 1), бронхиальную астму (у 1), ожирение (у 2). У 4 больных выявили выраженный медикаментозный синдром Иценко-Кушинга, который в двух случаях сопровождался стероидной миопатией, а у одного пациента – стероидным инсулинопотребным сахарным диабетом (СД). У 4 из 10 пациентов имелись по крайней мере три клинически значимых сопутствующих заболевания.

Внутривенное введение ТЦЗ в дозе 2,3-8,8 мг/кг в течение 1-10 месяцев позволило уменьшить дозу преднизолона (до 2,5 мг в сутки у 4 из 9 больных) или отменить его (у 3 из 9), тем самым предотвратив развитие или прогрессирование нежелательных реакций, и относительно быстро добиться ремиссии системного васкулита (у 8 из 10 пациентов) или клинического улучшения (у 2 из 10). Рецидив после прекращения терапии ТЦЗ развился у 1 из 8 больных ГКА и у 2 пациенток с АТ, однако возобновление терапии ТЦЗ в двух случаях позволило вновь достичь ремиссии. Лечение ТЦЗ лишь в 1 из 10 случаев сопровождалось серьезной нежелательной реакцией (гнойный локтевой бурсит у пациентки с ГКА). Случаев смерти не было.

Одним из важных аспектов системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов является нередкое наличие разнообразной, в том числе тяжелой, коморбидной патологии, осложнений заболевания или нежелательных эффектов терапии, оказывающих существенное влияние на выбор схемы лечения и ограничивающих возможности применения стандартной терапии ГК. Так, по данным J. Schmidt и соавт., у больных ГКА смертность от инфекций была выше, чем в контрольной популяции (р

Читайте также: