Ингибитор тирозинкиназы при хроническом миелолейкозе

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся реципрокной хромосомной транслокацией t(9;22) (q34;q11.2), в результате которой образуется филадельфийская хромосома (Ph) и химерный ген BCR-ABL, кодирующий белок p210BCR-ABL с высокой тирозинкиназной активностью [1]. Белок p210BCR-ABL отличается способностью к аутофосфорилированию, что приводит к полной автономности клетки и ее независимости от внешних механизмов регуляции [2]. По мере прогрессирования болезни в процесс вовлекаются и другие хромосомные абберации и мутации генов. Снижение чувствительности к апоптозу приводит к усиленной пролиферации и быстрому накоплению лейкемических клеток, повышенной миграции из костного мозга в периферическую кровь, а прогрессирующая геномная нестабильность многократно усиливает их онкогенный потенциал и является фактором прогрессии ХМЛ [3].

В своем развитии ХМЛ имеет 3 фазы: хроническую, фазу акселерации и бластного криза. В хронической фазе медиана выживаемости больных в среднем составляет 35-65 месяцев, в фазе акселерации - 12-24, а в фазе бластного криза – всего несколько месяцев [4]. Клиническая картина болезни от малосимптомной в хронической фазе резко ухудшается по мере прогрессии ХМЛ и в фазе акселерации и бластного криза характеризуется глубокой тромбоцитопенией с геморрагическими осложнениями, опухолевой интоксикацией. Основными причинами гибели пациентов в фазе бластного криза ХМЛ являются инфекционные, геморрагические осложнения, а также полиорганная недостаточность вследствие появления экстрамедуллярных очагов гемопоэза или прогрессирующей опухолевой интоксикации [5].

Хронический миелолейкоз – идеальная модель для изучения эффективности патогенетически направленной терапии. Именно при ХМЛ разработан специфический таргетный подход к лечению – воздействие на функционирование белка-тирозинкиназы p210BCR-ABL препаратом ингибитором тирозинкиназы (ИТК) - иматиниб-мезилат [1]. В основе его действия лежит блокирование участков тирозинкиназы, ответственных за связывание с АТФ, что приводит к нарушению передачи сигнала и остановке пролиферации или индукции апоптоза в клетках, экспрессирующих тирозинкиназу BCR-ABL. Применяемые ранее терапевтические средства (интерферон-a, гидроксимочевина, миелосан) значительно уступают эффективности иматиниба. Терапия иматинибом обеспечивает высокую общую пятилетнюю выживаемость больных в поздней хронической фазе (90,6%), при этом долгосрочная выживаемость объясняется высоким процентом достижения цитогенетического ответа (большого, малого, минимального в 93,7%). У пациентов, переживших 5-летний период, в 93% случаев не было зафиксировано прогрессирования в фазу акселерации или бластного криза [6]. В настоящее время во всем мире для подавляющего большинства больных ХМЛ иматиниб является препаратом 1-й линии терапии [1].

С появлением иматиниба появилась надежда полного излечения всех пациентов с ХМЛ. Однако долгосрочное исследование IRIS показало, что среди пациентов в хронической фазе ХМЛ, получивших лечение иматинибом без предшествующей терапии, у 4% после 3 месяцев лечения полная гематологическая ремиссия достигнута не была, а у 23% не удалось получить большой цитогенетический ответ, т.е. обнаружение не более 35% Ph-позитивных клеток, даже после 18 месяцев непрерывного приема иматиниба [6; 7]. Эти показатели расцениваются как признаки резистентности к препарату. Попытки восстановить химиочувствительность посредством увеличения дозы не всегда дают результат, а, напротив, нередко приводят к появлению признаков токсичности. В результате поисков путей преодоления резистентности к терапии иматинибом были созданы два препарата, ИТК второго поколения – нилотиниб и дазатиниб. ИТК второй линии подавляют активность клеток – носительниц мутантных форм ВCR-ABL-тирозинкиназы. При развитии резистентности к иматинибу применение ИТК второго поколения – нилотиниба и дазатиниба – позволяет снова получить полные гематологические ремиссии у 77-91% больных, а полные цитогенетические – у 41-53% больных [5; 8].

Целью настоящей работы явился анализ результатов терапии больных ХМЛ ингибиторами тирозинкиназ первой и второй линии в Ставропольском крае для дальнейшей оптимизации лечения данных пациентов.

Результаты. На август 2016 г. в Ставропольском крае зарегистрировано 123 пациента с ХМЛ, из них мужчин – 69, женщин – 54 человека. В Ставрополе проживает 40 пациентов с ХМЛ (32,5%), в городах и селах края 83 пациента (67,5%). У мужчин средний возраст составил 51,5 ± 2,3 года, женщин – 53,7 ± 2,7 года. Хроническую фазу заболевания на момент постановки диагноза имели 85 пациентов (69%), фазу акселерации – 38 больных ХМЛ (39%). Продолжительность заболевания от начала таргетной терапии до момента наблюдения была от 6 до 120 месяцев (медиана 62 месяцев).

ИТК 1-го поколения – иматиниб - назначался в дозе 400 мг при хронической фазе заболевания, в дозе 600 мг – в фазе акселерации. Гематологический ответ на терапию развивался в среднем через 1 месяц. После достижения гематологического ответа у 25 пациентов доза иматиниба был снижена до средней терапевтической (400 мг). Медиана достижения цитогенетического ответа на ИТК-1 составила 20 месяцев, молекулярного ответа – 30 месяцев. Мы проанализировали эффективность терапии у 74 пациентов, получавших иматиниб более 12 месяцев. Среди них полный цитогенетический ответ имелся у 35 пациентов (47,3%), а у 30 (40,5%) – полный молекулярный ответ. Доза иматиниба была эскалирована до 800 мг 20 больным, при этом у 6 (30%) пациентов имеется большой цитогенетический эффект, и только у 3 (15%) пациентов получен большой молекулярный ответ.

Иматиниб хорошо переносился пациентами. Из нежелательных явлений встречались периферические отеки (26%), тошнота (23%), диарея (12%), тромбоцитопения (1,6%). Побочные реакции наблюдались в первые 1,5 года терапии, степень токсичности не превышала II и не требовала отмены или снижения дозировки препарата.

К моменту исследования 8 пациентов принимали ИТК 2-го поколения. Основными причинами для перевода на ИТК 2-го поколения стали: отсутствие гематологического ответа (25%), потеря цитогенетического ответа (75%), бластный криз (25%), мутации в гене ВСR-ABL (50%). Ниже представлены данные пациентов, находившихся на терапии ИТК 2-го поколения (таблица).

Терапия ингибиторами тирозинкиназ второго поколения у пациентов с хроническим миелолейкозом в Ставропольском крае

Что такое хронический миелолейкоз?

Мазок крови пациента с хроническим миелолейкозом

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — злокачественное новообразование кроветворной ткани, сопровождающееся прогрессирующей пролиферацией незрелых гранулоцитов. Заболевание изначально обладает вялотекущим характером, постепенно перетекая в стадию обострения с выраженной симптоматикой и образованием системных нарушений. Является одной из самых опасных и инвалидизирующих болезней.

ХМЛ — первое онкологическое заболевание, у которого определена связь между развитием канцерогенеза и мутацией в гене. Характерная аномалия основана на транслокации 9-й и 22-й хромосом, то есть участки данных хромосом меняются местами, образуя аберрантную хромосому. Выявлена мутировавшая хромосома исследователями из Филадельфии, поэтому она получила название филадельфийская или Ph-хромосома.

Причины развития

Негативное воздействие на кроветворение оказывают ядохимикаты

Заболевание известно науке с 1811 года, но до сих пор факторы, провоцирующие мутацию в гене, определить не удалось. Существует ряд причин, способствующих развитию патологии:

радиоактивное облучение, в том числе при лучевой терапии;
химиотерапия иных онкологических заболеваний;
ряд генетических заболеваний, характеризующихся хромосомной аномалией (например, синдром Дауна);
взаимодействие с химическими соединениями (нефтепродукты, пестициды).

Патогенез хронического миелолейкоза

Гибридный ген BCR-ABL 1, образованный в результате транслокации хромосом, продуцирует синтез белка BCR-ABL. Данный белок представляет собой тирозинкиназу, которая в норме способствует передаче сигнальных импульсов для роста клетки. Созданная путём мутации тирозинкиназа становится активным фактором пролиферации клеток, они начинают делиться и распространяться уже независимо от факторов роста. Происходит процесс создания клонов мутировавшей клетки.

Бесконтрольное деление сопровождается нарушением апоптоза — запрограммированной гибели клеток. Также гибридная тирозинкиназа подавляет естественные функции восстановления в молекулах ДНК, создавая предпосылки для последующих мутаций, что усугубляет патологический процесс.

Размножающиеся клетки являются незрелыми, бластными предшественниками полноценных элементов крови. Постепенно бластные клетки вытесняют функциональные эритроциты, тромбоциты и лейкоциты. Добавляются нарушения и в других хромосомах, что запускает ускоренный процесс разрушения организма в целом.

Стадии хронического миелолейкоза

Бластный криз — одна из стадий миелолейкоза

Хроническая — 30% бластных клеток. Стадия характеризуется агрессивным характером мутировавших клеток, состояние пациента резко ухудшается. Дополнительные аномалии как в гене BCR-ABL, так и в геноме в целом, провоцируют цепь патологических реакций, которые уже практически не поддаются лечению. На этом этапе могут поражаться ткани внутренних органов, кожные покровы и слизистые оболочки, миелоидные клетки преобразовываются в саркому.

Симптомы и признаки

Признаки ХМЛ становятся заметны ближе к прогрессирующей стадии.

Симптомы опухолевой интоксикации: снижение массы тела, быстрая утомляемость, волнообразное повышение температуры, кожный зуд, тошнота, суставные боли.
Симптомы опухолевой пролиферации — увеличение селезёнки и печени, боль в левом подреберье, поражение кожных покровов.
Анемический синдром — головокружение, выраженная бледность, учащённое сердцебиение, чувство нехватки воздуха.
Геморрагический синдром — склонность к кровоточивости слизистых оболочек, сыпь в виде красных точек, длительное кровотечение при незначительных порезах.

Диагностика заболевания

Один из методов диагностики заболевания — рентгенологический

Диагностика ХМЛ включает:

Первичный осмотр пациента с изучением анамнеза, жалоб, а также исследование при помощи пальпации размеров селезёнки и печени.
Общий анализ крови выявляет число и характеристики форменных элементов крови.
Биохимический анализ проводится для определения уровня билирубина, электролитов, глюкозы, ЛДГ, АСТ, АЛТ.
Гистологическое исследование костного мозга определяет скопления бластных клеток.
Цитогенетический анализ выявляет транслокацию хромосом.
На 3-й стадии проводится иммунофенотипирование для идентификации бластных клеток.
Метод генного секвенирования применяется для выявления генных мутаций.
Проводится УЗИ внутренних органов, в первую очередь селезёнки и печени.
Дополнительно назначают рентгенографию органов грудной клетки, ЭКГ, эхокардиографию, ИФА на маркеры различных заболеваний, коагулограмму и другие исследования.

Лечение

Основа лечения — ингибиторы тирозинкиназы

Выбор препарата и доза определяются в зависимости от стадии ХМЛ и риска побочных эффектов. Обычно лечение начинается с приёма иматиниба в дозировке 400 мг/день при начальной стадии, 600 мг/день при последующих стадиях, затем дозу могут увеличивать или снижать. Различные аберрации в генах обусловливают низкую чувствительность к препаратам, поэтому пациенту могут менять одни ингибиторы на другие.

Трансплантация костного мозга

Если терапия не оказывает действия, рекомендуется аллогенная трансплантация костного мозга. Новые стволовые клетки могут выработать здоровые элементы кровеносной системы. Но операция сопряжена с рядом высоких рисков.

Терапия препаратами интерферона назначается обычно в 1-й стадии ХМЛ, так как не обладает эффективностью при последующих.

Для уменьшения массы опухоли и при отсутствии результата в лечении ингибиторами проводится химиотерапия. В стадии бластного криза используется полихимиотерапия аналогично лечению острого лейкоза.

Лучевая терапия может быть назначена в случае выраженной спленомегалии. При риске разрыва селезёнки проводят спленэктомию.

Профилактика и прогноз

Прогноз заболевания определяет врач

Причина образования ХМЛ не установлена, поэтому профилактикой являются меры по избеганию контактов с канцерогенными веществами, воздействия радиоактивного облучения.

Прогноз определяется стадией и тяжестью болезни. Одна из прогностических моделей (Kantarjian H.M.) включает факторы:

преклонный возраст пациента при постановке диагноза;
концентрация бластных клеток в крови ≥ 3%, в костном мозге ≥ 5%;
концентрация базофилов ≥ 7%;
концентрация тромбоцитов ≥ 700*10 9/л;
выраженная спленомегалия.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: миелолейкоз, ингибитор, хронический миелолейкоз, онкология

Еще совсем недавно продолжительность жизни больных ХМЛ составляла 3–5 лет, а сегодня общая выживаемость пациентов увеличилась. С чем это связано?

Нилотиниб – это фактически аналог иматиниба, отличающийся более целенаправленным действием, однако этих различий достаточно, чтобы препарат демонстрировал более высокую эффективность. Он синтезирован с учетом знаний о молекулярной и пространственной структуре патологического белка р210, поэтому более четко встраивается в его структуру и, соответственно, позволяет более быстро снижать лейкозную массу. Так, в первые два года лечения вероятность достижения глубокого ответа при терапии иматинибом составляет 27%, а нилотинибом – 55%, а к концу третьего года терапии вероятность достижения глубокого ответа на фоне приема иматиниба составляет 53%, а нилотиниба – 71%. Важность быстрого подавления лейкозного клона на самых ранних этапах терапии обусловлена тем, что наибольший риск прогрессии ХМЛ существует в течение первых трех лет заболевания.

Дазатиниб – тоже высокоэффективный препарат, так же как и нилотиниб, он обладает способностью подавлять большинство мутантных клонов, которые возникают при терапии иматинибом, что обеспечивает эффективность этих препаратов при резистентности к иматинибу. При назначении дазатиниба в качестве препарата первой линии терапии он превосходит иматиниб по скорости достижения цитогенетического ответа, однако достоверного снижения прогрессии ХМЛ не выявлено. Определенные трудности длительного применения дазатиниба могут быть обусловлены его политаргетным действием, то есть воздействием на многие мишени.

Возможно ли полное излечение от ХМЛ?

На данном этапе развития таргетной терапии еще рано говорить о полном излечении. Сегодня мы стремимся к тому, чтобы наладить мониторинг за остаточной массой лейкозных клеток и выявить пациентов, у которых можно безопасно прервать лечение. Во-первых, больные устают от многолетней терапии. Особенно этот вопрос актуален для больных, у которых отмечается токсичность даже 1–2-й степени: отеки под глазами, боли в мышцах, тошнота. Во-вторых, вопрос о прерывании лечения задают молодые женщины, которые планируют родить ребенка. Из порядка 6000 больных ХМЛ, которых мы лечим сегодня, около 2000 – это молодые пациенты в возрасте до 40 лет (соотношение полов примерно равное). Раньше они не имели возможности родить ребенка по причине потенциальной тератогенности терапии иматинибом, которую нельзя было прервать на период беременности. Сегодня с помощью препаратов второго поколения мы можем добиться у пациентки глубокого стабильного ответа, а затем достаточно безопасно прервать лечение на время беременности. Данные клинических исследований показали, что это возможно у тех пациентов, у которых получен так называемый полный молекулярный ответ. Такой ответ считается подтвержденным, когда патологические клетки не обнаруживаются при помощи самых чувствительных методов диагностики (уровень BCR-ABL-транскрипта менее 0,01% IS или отрицательное значение) в течение не менее двух лет.

Результаты исследования, проведенного во Франции в 2007–2009 гг., показали, что из 100 больных, прервавших лечение, у 60% произошел рецидив. Тем не менее у 40% достигнутый полный ответ сохранялся в среднем 2,5 года (от 9 месяцев до 5 лет), что внушает определенный оптимизм. Таким образом, на сегодняшний день основная цель врача – добиться максимально глубокого ответа в течение полутора-двух лет, поддержать этот ответ еще в течение года и далее рассматривать вопрос о безопасном прерывании терапии. Подчеркну: врач должен обсуждать с пациентом вопросы, связанные с тактикой лечения, поскольку приверженность пациента терапии – одно из важнейших слагаемых ее эффективности.

Лекарственная терапия онкологических заболеваний часто сопряжена с побочными эффектами. Насколько в этом смысле затруднено лечение ХМЛ?

При длительной терапии иматинибом возможно развитие таких нежелательных явлений, как отечность лица, мышечные судороги, повышенная масса тела. Побочные эффекты не только снижают качество жизни больного ХМЛ, но и могут стать причиной пропуска приема препарата, что, в свою очередь, может привести к рецидиву заболевания. При лечении нилотинибом наиболее частыми побочными эффектами являются сыпь, кожный зуд, головные боли и так называемая лабораторная токсичность (повышение уровня билирубина, липазы без клинических проявлений). Собственный трехлетний опыт назначения нилотиниба показал, что нежелательные явления на фоне его приема развиваются в течение первого года терапии, в дальнейшем их выраженность уменьшается, что позволяет добиться у пациентов высокой комплаентности. При назначении дазатиниба наиболее значимым осложнением является развитие плеврального выпота, который отмечается у 14–35% больных. Частота развития этого осложнения зависит от стадии ХМЛ, дозы препарата, наличия ряда сопутствующих заболеваний.

Насколько остро стоит проблема резистентности к препаратам, используемым в лечении ХМЛ?

Резистентность может быть обусловлена биологией опухоли, она может быть связана с мутацией гена BCR-ABL или с дополнительными хромосомными поломками, которые возникают в процессе течения лейкоза. Кроме того, резистентность может возникнуть в результате нерегулярного приема препарата. К сожалению, отсутствие организованного лечения заболевания на ранних этапах привело к тому, что в нашей стране образовался довольно большой контингент резистентных больных. К слову, на фоне терапии нилотинибом и дазатинибом резистентность возникает гораздо реже, чем при терапии иматинибом. В случае применения нилотиниба в качестве первой линии терапии вероятность возникновения мутаций и резистентности крайне мала. В практическом аспекте также важно, что у нилотиниба и дазатиниба минимальная перекрестная токсичность, то есть при плохой переносимости иматиниба можно подобрать препарат, подходящий конкретному больному.

Насколько доступны современные таргетные препараты для пациентов?

Министерство здравоохранения РФ полностью удовлетворяет потребность пациентов в препарате первого поколения – Гливеке. К сожалению, системное обеспечение больных ХМЛ нилотинибом и дазатинибом пока отсутствует. А ведь эти препараты позволяют нам изменить цели лечения – от продления жизни больного к снижению вероятности прогрессии и безопасному прерыванию лечения. Переход на терапию препаратами второго поколения уже на ранней стадии заболевания позволит снизить нагрузку на бюджет за счет периодов, когда пациент сможет обходиться без лечения.

Участвуют ли российские ученые-клиницисты в разработке новых методов терапии ХМЛ?

Безусловно. Прежде всего, мы имеем доступ к новым методам терапии благодаря международным программам клинических испытаний. На базе Гематологического научного центра проходили клинические испытания иматиниба, нилотиниба и дазатиниба, в настоящее время изучается еще один препарат второго поколения – бозутиниб. Это очень важно, поскольку мы имеем возможность оценить эффективность и безопасность таргетной терапии, опираясь на собственный опыт, а не только на литературные источники, а значит, наши пациенты получат своевременное и современное лечение.

Врач-онкогематолог Михаил Фоминых про хронический миелоидный лейкоз

Михаил Фоминых — научный сотрудник Российского НИИ гематологии и трансфузиологии, Санкт-Петербург. Практикующий онкогематолог, который посвятил свою научную деятельность хроническому миелолейкозу, и в 2016 году защитил на эту тему диссертацию. В ходе дискуссии он раскрыл основные симптомы ХМЛ, рассказал про зоны риска и ограничения, а также объяснил, можно ли родить здорового ребенка с таким диагнозом.

Зачастую самого человека ничего особо не беспокоит. Очень часто пациент попадает к нам от другого специалиста: терапевта или хирурга. Люди сдают плановые анализы и выясняется, что у них повышенное количество белых кровяных телец. Обнаружив повышенные лейкоциты, терапевт или хирург направляет пациента к гематологу.

Если говорить о симптоматике, то это может быть повышенная усталость, потливость, немотивированные подъемы температуры тела до 38 без явных признаков инфекции, тяжесть в левом подреберье за счет того, что селезенка увеличивается в размере. Если следить за здоровьем и каждый год сдавать анализы, то хронический миелоидный лейкоз можно выявить на ранней стадии. На сегодняшний день 95% случаев ХМЛ диагностируется в хронической фазе и только 5% - в запущенных, продвинутых. Это фазы акселерации и бластного криза, когда начинают проявляться симптомы опухолевой интоксикации.

Самый яркий симптом ранней стадии ХМЛ - немотивированная потеря массы тела в течение полугода. Если вы не сидите на диете и не работаете над снижением веса, но теряете килограммы, а помимо этого наблюдается повышенная потливость и температура выше 38 - это повод насторожиться и пойти сдать анализы.

ХМЛ в "продвинутой" стадии проявляется слабостью и повышенной утомляемостью вследствие анемии, может появляться повышенная кровоточивость из десен или из носа, появление синяков. В принципе, эти симптомы характерны для всех гематологических болезней, которые связаны с поражением костного мозга.

На сегодняшний день норма лейкоцитов составляет от 4 до 9 на десять в девятой степени в литре. Но нужно понимать, что эти цифры зависят от многих факторов: перенесенная инфекция, операция. Только по количеству лейкоцитов никто не скажет, что у вас лейкоз - в любом случае необходимо будет провести дополнительное обследование. Если повышенный лейкоцитоз 10-11 проявляется однократно - это еще не повод бежать к гематологу, так как это может быть вполне нормальная реакция организма на перенесенную вирусную или бактериальную инфекцию. Но если в течение трех месяцев наблюдается лейкоцитоз выше 15, то это повод обратиться к гематологу. Мы рекомендуем наблюдать за показателями крови и сдавать анализы хотя бы раз в год, чтобы вовремя выявить сбой и начать лечение, если оно необходимо.

Наследственность здесь не играет абсолютно никакой роли. Если у родителей был ХМЛ, то далеко не факт, что он будет у детей: наследственная теория пока не нашла подтверждения. То же самое касается всех остальных существующих теорий: вирусной, бактериальной.

Не так давно произошла ужасная история, когда больных лейкозом детей выселяли из квартир, потому что жители дома считали, будто рак может передаваться воздушно-капельным путем. Это, разумеется, не так: онкологические заболевания не передаются таким способом. Если бы онкологические болезни передавались воздушно-капельным путем, то я и другие врачи-онкологи уже, наверное, поумирали бы: своего первого онкологического пациента я увидел на третьем курсе, за 15 лет практики я повидал их тысячи и пока, к счастью, жив, здоров и не имею никакого онкологического диагноза.

После получения ионизирующего излучения риск действительно повышается: после Чернобыля, Хиросимы и Нагасаки отмечался всплеск развития острых лейкозов. Это подтвержденный факт, но наследственность на возникновение лейкозов никаким образом не влияет. Другие теории пока тоже не нашли подтверждения. Врачи, к сожалению, пока не выявили причину.

Да, это именно так. Я сейчас сижу перед вами, а вы сидите за своими гаджетами, и внутри каждого организма прямо в это время происходит энное количество мутаций. Это случается, пока мы спим, едим, идем по улице. Пока наша иммунная система справляется с возникающими мутациями, все хорошо. Когда возникает сбой и система перестает справляться, начинает развиваться опухолевый процесс. В случае с гематологическими болезнями, для этого достаточно мутации одной клетки. И это действительно, как кирпич на голову. Хронический лейкоз возникает спонтанно, мы не можем его спрогнозировать.

В первой линии терапии назначается Иматиниб. Если до 1999-го года после постановки диагноза пациенты проживали 3-4 года, то сегодня можно говорить о 20-летней выживаемости. Пациенты с ХМЛ продолжают жить полноценной спокойной жизнью и умирают также, как их сверстники от сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и так далее. Лечение Иматинибом происходит амбулаторно. Пациент получает препарат в аптеке, принимает дома и живет, в общем, как совершенно обычный человек. Помимо Иматиниба, существуют препараты второго и третьего поколения. И даже уже четвертого, они пока проходят клинические исследования.

При лечении новыми препаратами, которые проходят клинические исследования, необходимо применять контрацептивы, потому что мы пока не знаем, как эти новые лекарства могут повлиять на плод. В случае с уже хорошо известными, необходимо принимать решение совместно с лечащим врачом, гематологом и гинекологом, ведущим беременность. Например, у Екатерины Юрьевны Челышевой, которая работает в НМИЦ гематологии, огромный опыт и большой регистр пациенток с хроническим миелолейкозом, которые забеременели и родили здоровых детишек. Если ситуация позволяет безопасно отменить терапию на время зачатия и хотя бы первый триместр, необходим ежемесячный мониторинг. Если мы видим, что молекулярный ответ потерян, то по жизненно важным показаниям терапию придется вернуть.

Полная отмена происходит, к сожалению, не так быстро, как нам хотелось бы. В случае с ингибиторами тирозинкиназы первого поколения – чуть дольше. Со вторым поколением – чуть раньше: примерно от трех до пяти лет постоянного приема. Достигаем молекулярного ответа, отменяем терапию, и там - пожалуйста. Снимаем ограничения в плане беременности и вообще, в принципе, большинство ограничений. Это обычный выздоровевший человек, излеченный от онкологического заболевания. Беременеть – можно. Единственное, что требуется - постоянный мониторинг со стороны именно гематолога.

Лечение препаратами второго и последующих поколений позволяют сохранить репродуктивные функции, хотя раньше это казалось нонсенсом. Сейчас даже в рекомендациях по лечению онкологических заболеваний рекомендовано обсудить с пациентами их репродуктивные планы, и только после этого назначать препарат. Сегодня существуют препараты, которые не так сильно влияют на фертильность, и у женщины остается возможность забеременеть и выносить здорового ребенка. Сейчас сохранение репродуктивных функций является нормой и одной из целей при лечении больных с ХМЛ. Это ли не счастье?

Я так радужно говорю о том, что все победили, все выиграли, но чтобы этого добиться, необходимо тесное сотрудничество между лечащим врачом и самим пациентом. Какие-либо изменения в жизни необходимо обсуждать с лечащим врачом, нельзя принимать решения самостоятельно - только после консультации с лечащим врачом.

Единственное строгое ограничение, которое действительно существует, - это употребление грейпфрутового сока. Это категорически запрещено. Если упростить, грейпфрутовой сок влияет на усваиваемость препаратов с ингибиторами тирозинкиназы, и они становятся неэффективными: то есть, ты принимаешь лекарство, а оно не действует так, как должно. Также существует ряд препаратов, которые могут усиливать эффект препаратов или снижать его, поэтому перед началом лечения у гематолога необходимо сообщить о всех лекарствах, которые вы принимаете постоянно. Если длительность приема препаратов не превышает неделю, то это ни на что не влияет, но если терапию назначают на постоянной основе, то может возникнуть конфликт. Особенно это касается гипотензивных препаратов для нормализации давления.

Если говорить о спорте, то можно постепенно возвращаться к нему после того, как всё - размеры селезенки, анализ крови, общее самочувствие - нормализуется. Умеренные физические нагрузки - это пожалуйста. Наши коллеги из США недавно провели исследования, которые доказали, что занятия йогой, дыхательные упражнения, цигун позитивно сказываются на качестве жизни пациентов с миелопролиферативными заболеваниями.

Этот вопрос до конца неясен. Раньше каждый онкологический диагноз ставил крест на любой физиотерапии, любом санаторно-курортном лечении. Сейчас единственное, что я запрещаю всем, и не только своим пациентам, но и здоровым здоровым людям – избегать повышенного излучения солнечных лучей. В море купайтесь, сколько влезет, но от солнца следует закрываться. И мы сейчас говорим не только о тех, кто находится в ремиссии, но и о тех, кто находится на лечении, принимает медикаменты. Если чувствуете себя хорошо, анализ крови нормальный, то море - пожалуйста. Но вот активного солнца следует избегать - это пагубно сказывается на всех без исключения. Повышенное воздействие солнечных лучей, ультрафиолета повышает риск развития меланомы. Это доказано.

Хронический миелолейкоз - это заболевание, с которым можно жить, и мы этому учим. Существуют школы для диабетиков, школы для больных с артериальной гипертензией, а мы теперь проводим школы для больных с хроническим миелолейкозом: читаем лекции, консультируем больных, образовываем, чтобы они знали про болезнь больше, чем мы. При ХМЛ необходимо мониторить свое состояние и раз в полгода сдавать контрольные анализы. Сейчас проводятся общемировые исследования по поводу возможности полной отмены терапии. Примерно половине пациентов терапию отменяют. В другой половине случаев в течение первого полугода, к сожалению, приходится вернуться к терапии, потому что возникает рецидив. Все очень индивидуально.

Читайте также: