Имянитов рак молочной железы

Вмешательство в геном

Я не хочу умалять значение генетических открытий, но пока нет оснований и преувеличивать его.

– А что насчёт онколитических вирусов? Ведь они, как говорят, способны наносить двойной удар: и сами уничтожают раковые клетки, и иммунную систему к этому подключают.

– Ни одного онколитического вируса на поздних стадиях клинических испытаний на сегодня нет. И хотя сама идея лечения весьма остроумная, никто из учёных ещё даже не подошёл к третьей фазе испытаний, после которых может идти речь о регистрации препарата.

Главный прорыв

– Так, значит, ничего нового и уникального в лечении рака не происходит?

– Конечно, происходит. Каждый год появляются 2–3 новых препарата, более специфические, чем те, что были раньше. В прошлом году, например, Нобелевскую премию по медицине вручили именно по онкологии, что является большой редкостью в этой области. Открытие нового направления – иммунотерапии, имеющей потенциально более широкое применение, чем генная терапия, является безусловным прорывом в лечении рака за последние 5 лет. Просто все эти изменения не носят характера большого скачка. Это поступательный, планомерный процесс. Ведь даже открытие, удостоенное Нобелевской премии в 2018 году, взяло своё начало ещё в 90‑х годах прошлого века. Так что работа идёт, но на чудеса рассчитывать не стоит.

– А иммунотерапия подходит всем или тоже нет?

– К сожалению, не всем. Во‑первых, сама опухоль может быть не иммуногенной, а во‑вторых, не всегда стимуляция иммунитета приводит к хорошим последствиям, иногда такое лечение может дать опасные побочные эффекты, поэтому метод должен применяться очень взвешенно.

– То есть по-прежнему операция, химио- и лучевая терапия остаются главными и, по сути, единственными методами?

– Главными, но не единственными. Например, сейчас в онкологии активно применяется радиохирургия (гамма-нож, кибернож), и такое лечение входит в стандарты лечения рака. Это очень мощный и при этом малоинвазивный метод, с помощью которого можно уничтожать и сами опухоли, и их метастазы, при этом не оказывая повреждающего влияния на здоровые ткани. Есть масса других лечебных методов, таких как, например, фотодинамическая и протонная терапия. Каждый из них по отдельности не универсален, но если применяется в совокупности и по показаниям, то результаты даёт хорошие.

Не бояться лечить!

– Люди боятся не только самого рака, но и его лечения. Станет ли оно когда-нибудь менее мучительным и опасным?

– Оно уже является таким по целому ряду позиций. Побочных эффектов стало меньше, встречаются они реже и лучше контролируются. До середины 90‑х годов главным риском химиотерапии была гематологическая токсичность – препараты для лечения рака зачастую угнетали кровяной росток, что было смертельно опасно. Но сегодня существуют ростовые факторы, которые компенсируют это осложнение.

– А всё-таки рак – излечимое заболевание или нет?

Предупреждён – значит вооружён

– Посоветуйте, как защититься от рака?

– Самое главное – не курить. Курение существенно увеличивает риск развития многих онкологических заболеваний. В остальном можно всё, но в разумных пределах. Конечно, важно придерживаться здорового образа жизни и питания, достаточно двигаться и прочее. А ещё необходимо профилактически обследоваться в рамках существующих скринингов, поскольку многие наиболее распространённые виды рака можно обнаружить на ранних стадиях благодаря таким программам.

Рак часто наблюдается у членов одной семьи, объективно подтверждена наследственная природа некоторых злокачественных опухолей. Есть точка зрения, что наследственная предрасположенность — самая вероятная причина всех онкологических заболеваний, и только дело времени, чтобы наука точно установила, мутация какого гена за какой конкретный рак отвечает. Но уже сейчас наследственную передачу рака можно прервать.

Если у человека возникло онкологическое заболевание, очень важно выяснить, есть ли в его роду другие случаи злокачественных новообразований. Семьям, в которых имеется более одного такого случая, нужно пройти консультацию врача-генетика, чтобы понять, есть ли в семейной истории основания для подозрений на наследственный характер патологии. Особенно настораживающим признаком будет онкологическое заболевание в нескольких поколениях семьи. Одним из основных методов работы врача-генетика является составление родословных. Другая важная часть медико-генетической консультации — осмотр и опрос пациента: наследственные заболевания нередко проявляются специфическими признаками.

Принципиальным отличием наследственного рака является возможность его прогнозировать путем выявления патогенных мутаций. На первом этапе семьям, в которых имеется более одного случая развития рака, рекомендуется пройти консультацию врача-генетика, по результатам которого можно будет понять, есть ли в семейной истории основания для подозрения на наследственный характер патологии.

Если в процессе консультации возникают подозрения на наследственную природу заболевания, то следующий этап — целенаправленное генетическое тестирование, поиск мутаций, которые могут вызывать конкретное заболевание. Одни исследования позволяют обнаружить изменения в самом гене, другие — в белке, который кодируется измененным геном. Один ген может претерпеть до 300 мутаций.

В последние годы найдены мутации, ответственные за возникновение и развитие рака молочной железы, яичников, толстой кишки и др. Цель генетического тестирования, или скрининга,— выявить риск возникновения заболевания до появления симптомов. Это дает возможность в одних случаях провести своевременное лечение, в других — рекомендовать меры, позволяющие избежать передачи наследственного заболевания потомству. Мутации генов найдены для нескольких видов рака, тесты на некоторые из них уже используют в клинике — например, тесты на рак груди и кишечника.

От предков или не от предков

Все онкологические заболевания имеют генетическую природу, поскольку при раке гены, отвечающие за правильное деление клетки, повреждены. Но в одних случаях имеют место наследственные мутации, а в других — приобретенные. Результатом повреждения (мутации) гена во всех случаях является бесконтрольное неограниченное деление клеток, что и является сутью ракового процесса.

Несмотря на то что онкологические заболевания имеют генетическую природу, только 10–15% из них передаются по наследству. Почему важно знать, наследственный или ненаследственный рак? Потому что если установлена его наследственная природа, то есть выявлена мутация, вызвавшая его, то известен прогноз и понятна тактика в отношении самого больного и его родственников. Особенно отчетливо наследование мутации прослеживается в случаях так называемого семейного рака молочной железы и яичников, при семейном аденоматозном полипозе и различных опухолевых синдромах (Линча — рак толстой кишки, Ли-Фраумени — разнообразные саркомы и др.). Многие люди, сами будучи здоровыми, являются носителями мутаций, приводящих к наследственным заболеваниям. Если носители одной и той же мутации — оба родителя, заболевание становится неизбежным. Генетическое тестирование позволяет это выявить.

Следует подчеркнуть, что наличие мутации не означает заболевания. Мутация может сидеть в гене много лет до того, как начнет развиваться опухоль. Но, зная про мутацию, врачи могут назначить рациональный режим обследования и профилактического лечения.

Например, у женщин—носительниц гена BRCA1 в 95% случаев в течение жизни разовьется рак груди и в 65% — рак яичников, причем часто рак развивается в молодом возрасте, до 50 лет. Это означает, что носительница должна все время находиться под наблюдением, а в некоторых случаях целесообразно ставить вопрос о профилактическом удалении груди и (или) яичников. У всех на слуху история Анджелины Джоли, которая настояла на удалении обеих молочных желез, поскольку у нее обнаружили мутацию гена BRCA1.

Специалисты знают результаты исследования ткани удаленных молочных желез у 54 шведских женщин—носительниц этого гена в возрасте до 51 года. Ни у одной из них обследование не показывало опухоли груди до операции, но гистологическое изучение удаленной ткани выявило наличие раковых клеток у пяти (10%!) из них.

К профилактической хирургии прибегают и при семейном аденоматозном полипозе, при котором вероятность развития рака толстой кишки после 40 лет достигает 100%, и при других онкологических заболеваниях, если установлена онкогенная мутация.

Понятно, что женщины с отрицательным результатом теста на мутации генов BRCA1 и BRCA2 не застрахованы от спорадического рака груди и яичников. Однако вероятность его возникновения несопоставимо ниже, чем у женщин с положительным тестом.

Женщине следует заподозрить у себя предрасположенность к наследственному раку груди, пройти консультацию врача и генетика и генетическое тестирование, если в семье:

— было более одного случая рака груди или яичников по женской линии (у матери, бабушки, тетки, сестер и т. д.);

— заболевание было диагностировано в молодом возрасте (до наступления климакса);

— были случаи рака груди у мужчины;

— были больные c множественными опухолями (например, у одного человека — рак груди, толстой кишки, матки, рак поджелудочной железы и т. д.);

— были случаи двустороннего рака обеих молочных желез или обоих яичников.

Тестирование и его последствия

Генетическое тестирование имеет несколько преимуществ. Отрицательный результат может принести человеку облегчение, избавить от страха ожидания тяжелой болезни, от которой, возможно, погибли его близкие, а также от регулярных обследований, которые должны быть обязательны в семьях с высоким онкологическим риском. Положительный результат дает человеку возможность принимать обдуманные решения о будущем своем и своего потомства.

Сегодня возможна профилактика наследственного рака, то есть возможность не передать от родителей потомству ген, несущий опасную мутацию. Метод, который позволяет это сделать, называется преимплантационная генетическая диагностика (ПГД). Он заключается в следующем: для пары выполняют ЭКО, проводят генетическую диагностику полученных эмбрионов и переносят в матку женщины только те из них, в которых нет онкогенных мутаций. У родившегося ребенка их не будет, а значит, не будет и наследственного рака.

Открытое письмо Анджелины Джоли, New York Times, 14 мая 2013 года

ПГД проводится не на всем эмбрионе, а на нескольких клетках, которые получают путем его биопсии. Доказано, что биопсия не оказывает влияния на здоровье и состояние ребенка. Другими словами, ПГД не снижает частоту наступления беременности и безопасна для будущего ребенка.

Кроме мутаций, отвечающих за развитие рака груди и яичников, установлены мутации, несущие предрасположенность к меланоме, раку желудка, матки, предстательной, поджелудочной и щитовидной железы, толстой и прямой кишки. Если мутация определена и в семье есть люди, которые хотят иметь ребенка, важно, чтобы они знали о возможности предотвратить передачу следующим поколениям этой мутации и связанного с ней рака с помощью ЭКО и ПГД.

Бит-Сава Е.М., Белогурова М.Б.

ГБОУ ВПО «СПб Государственная Педиатрическая Медицинская Академия

Молекулярно-генетические различия спорадического, семейного и BRCA-ассоциированного типов предопределяют фенотипические, иммуногистохимические и клинические особенности рака молочной железы (РМЖ). Этиопатогенетический механизм развития семейного и наследственного рака молочной железы опосредован нарушениями в генах репарации ДНК различной степени пенетраности. Частота встречаемости наследственного РМЖ по данным различных авторов составляет 5-20 % случаев и определяется мутацией в генах наследственной предрасположенности к РМЖ [1,3,21]. Необходимо различать семейный рак и наследственный, первый вариант встречается в 20-25% и характеризуется накоплением случаев РМЖ, РЯ в семье, при отсутствии мутаций в генах-супрессорах. BRCA1 и BRCA2 являются наиболее изученными и часто встречающимися высокопенетрантными генами предрасположенности к РМЖ, в то время как мутации геновCHEK2, ATM, BRIP1 и PALB2 обуславливают средний риск возникновения РМЖ.

Гены предрасположенности к РМЖ

BRCA1, BRCA2, RAD51, TP53, STK11\LKB1

CHEK2, PALB2, BRIP1, ATM

FGFR2, TOX3,MAP3K11, CAMK1D, SNRPB, COX11, LSP1, MERIT40, ESR1, ANKLE1

Ген BRCA1 представлен 22 кодирурующими и 2 некодирурющими экзонами. Наличие повторяющихся фрагментов в генах BRCA (47 % в BRCA1 и 42 % в BRCA2, преимущественно представленнную за счет Alu-повторов) по всей видимости, определяет их геномную нестабильность [2,3]. Ген BRCA2 состоит из 26 кодирующих и 1 некодирующего экзона и 26 интронов [50]. Как известно, BRCA-ассоциированный РМЖ чаще всего является триждынегавным, что объясняется влиянием BRCA1 на этап созревания, дифференцировки стволовой клетки и ее транcформацию в ERa [6,3,20,55]. При мутации BRCA1 стволовые клетки не дифференцируются в эстрогензависимые клетки, что проявляется в резком снижении уровня последних в культурной среде [8,13,42]. Таким образом, еще к одной фунции гена BRCA1 следует причислить регулирование дифференцировки стволовой клетки в эстрогенпозитивную, что подтвердилось in vivo по высокому уровню экспрессии эмбрионального маркера и низкому уровню рецепторов эстрогенов в условиях блокирования BRCA1 матричной РНК [3,10,13,26,47]. Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют аминокислотные последовательности ядерных белков, которые участвуют в регуляции репарации повреждений ДНК и размножения клеток. В интактном состоянии гены BRCA выступают в качестве супрессора опухоли и обеспечивают целостность генома. Белковый продукт гена BRCA1 репрессирует транскрипционную функцию гена рецептора эстрогенов, сдерживая, таким образом, избыточную пролиферацию клеток молочной железы и других эстроген-зависимых органов, в частности при половом созревании и беременности. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов. Отличительными чертами мутаций BRCA2 являются более частое возникновение рака молочной железы у мужчин и больший риск развития молочно-яичникового синдрома [2,13]. Мутации характерные для определенных сообществ и географических групп описаны в популяции евреев Ашкенази, а также среди жителей Исландии, Голландии, Швеции, Норвегии, Германии, Франции, Испании, Канады и в странах южной и восточной Европы [7,8,23]. Наиболее распространенными мутациями в гене BRCA1 являются: 185delAG, 5382insC, C61G, в гене BRCA2: 6174delT, K3326X, 3036del4 и 6503delTT [4, 7, 8,13]. Наблюдаются значительные вариации в распределении мутаций в различных этнических группах и географических зонах проживания — в российской 79%, в изральиской- 47%,в американской-20% [4,8,13]. Специфические этнические мутации описаны преимущественно в семьях евреев-ашкенази [8, 23,13-16,30,42]. Встречаемость мутаций BRCA 1 среди жителей нашей страны представлена в основном 5 вариациями, 80 % их которых составляет 5382insC [12,15]. Наиболее распространена мутация в 20-м экзоне гена BRCA1-5382insC, которая составляет 80% мутаций в гене BRCA1 и 60% от общего объема мутаций в генах BRCA1/2 [4,6]. Однако, около 20-60% случаев семейного РМЖ и РЯ невозможно объяснить вышеперечисленными генными полиморфизмами, в связи с чем активно изучаются возможные вариации мутаций в других генах, контролирующих клеточный цикл [9, 23, 19,47]. На сегодняшний день нам известны лишь некоторые гены, ответственные за стабильность генома, экспрессия которых меняется в зависимости от нормального функционирования супрессоров BRCA1/2. Одним из наиболее известных генов, на активность которого влияют белки BRCA1 является специфический регулятор транскрипции — ген-супрессор р53, который контролирует транскрипционную активность, а также опосредованно является активатором синтеза р21 и МДМ2. Однозначно, что значительная часть BRCA1/2-негативных РМЖ в семьях с высоким риска генетически детерминированных опухолей, вероятно, имеют мутации в высокопенетрантных генах, которые еще не идентифицированы. В то же время, совместное действие средне — и низкопенетрантных генов, вероятно, отвественно за большинство случаев возникновения РМЖ [20,38]. Это может быть справедливо для 50% случаев наследственного и 20% всех случаев спорадического РМЖ. Третий высокопенентрантный к РМЖ и РЯ ген RAD 51 был успешно выделен в 2010 г. Мутация в идентифицированном гене RAD51C встречается в 1,5 — 4% от всех семей, предрасположенных к РМЖ и РЯ с высокой или умеренной пенентрантностью. Герминальные мутации в RAD51C, участвующего наряду с BRCA1\2 в репарации двунитевых разрывов ДНК, определяют предрасположенность к РМЖ и РЯ. Предварительные исследования выполненные в Испании в подтверждают, что RAD51C является одним из генов предрасположенности к РМЖ. Риск развития РМЖ на протяжении жизни у женщин с мутацией в гене RAD51C вариирует от 60 до 80 %, РЯ от 20 до 40 %. Такой вариант генетически детерминирванного РМЖ также как иBRCA-acсоциированный рак встречаются в более раннем возрасте [39]. К генам репарации ДНК со средней пенетрантностью относятся ATM, CHEK2, BRIP1 и PALB2 [22, 29]. Мутации в гене CHEK2 увеличивают риск развития РМЖ в 2-3 раза и в 4-5 раз при наличии семейного онкологического анамнеза [14,31]. Это подтверждает гипотезу, что пенетрантность CHEK2 мутаций в семьях высокого риска модифицируется другими генетическими нарушениями и / или факторами внешней среды. Изменениния в гене CHEK2 встречается в 4% всех случаев наследственного РМЖ, половина из них вызвана определенной founder мутацией [34].

Диагностика BRCA-ассоциированного РМЖ

Классическими критериями для проведения молекулярного-генетического анализа на предмет наличия мутациив генах предрасположености к РМЖ являются:1) три и более случаев РМЖ или РЯ в семейном анамнезе (один из которых в возрасте

Пороки клапанов сердца: классические подходы и новые альтернативы

- Логика научного поиска новых генов, ответственных за развитие рака молочной железы, основана на анализе генов, задача которых - удалять повреждения ДНК. Потому что практически все гены рака молочной железы - это мутированные гены ремонта (репарации) ДНК. Мутированные гены действуют не так, как нужно, или вовсе не работают. Представьте, что у уборщицы отобрали швабру. То есть уборщица вроде и есть, но чистоты нет, порядок она навести не может. Ген BLM тоже отвечает за репарацию ДНК и мы установили, что его мутация приводит к наследственному раку молочной железы.

- Это открытие можно назвать сенсационным?

- А что было известно об этом гене до вашего открытия?

- Было известно, что если у обоих родителей этот ген поврежден, то в этой семье имеется 25-процентная вероятность рождения ребенка с синдромом Блюма. Это редкое заболевание, его признаки - аномально низкий рост (до 150 см), гиперчувствительность к ультрафиолетовым лучам, сахарный диабет, сниженная способность к деторождению у женщин и абсолютное бесплодие у мужчин. Люди, страдающие синдромом Блюма, погибают к 30 годам от череды раков: если вылечивают один, смертельным становится другой. В мире описаны примерно 150 человек с этим заболеванием. А обусловлено оно гомозиготной мутацией. Напомню, если вы забыли уроки биологии: у каждого из нас по две копии гена – один от мамы, другой от папы. Поэтому каждый из нас может быть носителем гетерозиготных мутаций, при которых от одного родителя унаследована нормальная копия гена, от другого – поврежденная. Как правило, одной нормальной копии достаточно, чтобы человек был здоров. Если встречаются мужчина и женщина с одинаковыми гетерозиготными мутациями, у их ребенка может появиться гомозиготная мутация, когда обе копии гена мутированы. Теперь мы знаем, что гомозиготная мутация приводит к синдрому Блюма, а гетерозиготная – к раку молочных желез.

- Если у женщины обнаруживается мутированный ген, скажем, BLMили BRCA1, вы проводите дополнительное тестирование на другие мутации?

- Как правило, нет. Но у нас в лаборатории впервые в мире описан уникальный случай, когда оба родителя пациентки имели мутации в гене BRCA1, причем эти мутации были разными. По действующим правилам, после обнаружения первой мутации мы пригласили близких родственниц пациентки на генетическое тестирование. И совершенно случайно нашли совсем другую мутацию у ее сестры… Только тогда мы спохватились и обследовали эту семью на обе мутации. Эту ситуацию можно в какой-то степени рассматривать как врачебную ошибку, которая могла бы повлиять на рекомендации по профилактике при консультировании родственниц. Исключить подобные нестыковки можно будет только, когда в распоряжении медицинских генетиков окажется так называемое полногеномное секвенирование. За рубежом некоторым пациентам его уже проводят, в России такой возможности, к сожалению, пока нет.

- Зачем женщине, у которой уже выявлен рак груди, делать генетическое тестирование? Не все ли ей равно, по какой причине развилась болезнь?

- Действительно, когда я только начинал работать над этой проблемой, это был почти напрасный труд: профилактика никого не интересует, а люди начинают беспокоиться о здоровье, когда заболели. Даже врачи игнорируют рекомендации и не хотят посылать пациентов на диагностику наследственного рака. Но это очень важно для пациентки, потому что больных с наследственными раками лечить надо по другим схемам. Важно и для ее родственниц – у дочери или сестры вероятность такой же мутации гена составляет 50%.

В качестве предотвращения запущенной стадии рака со смертельным исходом им рекомендуется особый режим осмотров – вовремя обнаруженное заболевание излечимо. К сожалению, у нас, в отличие от зарубежья, мало кто всерьез рассматривает возможность профилактической операции в определенном возрасте. Например, на Западе практикуется профилактическое удаление яичников у носительниц мутаций в возрасте старше 40-50 лет. Исходят из того, что вероятность заболеть раком яичника при мутации в гене BRCA1 составляет не менее 40-60%, а от удаления этого органа в возрасте 50 лет вообще нет никакого ущерба – яичники и так перестают функционировать во второй половине жизни.

- Можно ли обследоваться без направления, например, женщине, у которой мама или бабушка страдали раком молочной железы? А может быть, всем женщинам не мешало бы выполнить такое обследование?

- Болезнь мамы и бабушки может быть простым совпадением. Для генетического тестирования нужны веские основания, злоупотреблять этим не нужно. Медицина исходит из того, что частые болезни встречаются часто, а редкие редко. Поэтому всем подряд обследоваться не нужно, показания к тестированию определяет врач. Тем более что исследование отдельных генов через 3-4 года будет и вовсе неактуально – у нас ведь тоже когда-нибудь должно появиться полногеномное секвенирование.

- И все же, если без направления врача женщина хочет узнать, есть ли у нее наследственная предрасположенность к раку, как она может обследоваться?

- А если есть показания?

- Это другое дело. И за рубежом эти исследования оплачиваются либо страховой компанией, либо государством. Но чтобы и у нас это было, надо сформулировать основания, создать стандарты оказания этого вида медицинской помощи. Несмотря на то, что в мире они уже давно разработаны, мы, как всегда, идем своим путем. Поэтому в развитых странах уже началось снижение смертности от рака молочной железы, благодаря своевременной и грамотной диагностике, и это большое достижение практической онкологии. У нас пока значительная часть раков молочной железы обнаруживаются на III или IV стадии…

Клетки рака груди

Российские ученые объяснили возможные неудачи в лечении рака яичников. Исследователи из НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова (Санкт-Петербург) изучали особенности ответа на терапию наследственных карцином яичника. Они обнаружили, что еще до начала лечения в опухоли присутствуют единичные клетки, устойчивые к воздействию химиотерапии. В процессе терапии такие клетки полностью замещают всю опухолевую массу уже через несколько недель после начала лечения. Результаты исследования опубликованы в журнале Cancer Letters.

Мутация BRCA1 передается от родителей, поэтому в каждой клетке организма присутствует дефектный аллель этого гена. Тем не менее человек до определенного момента остается абсолютно здоровым, так как все необходимые функции выполняются вторым аллелем BRCA1. Рак развивается из-за того, что оставшаяся копия гена BRCA1 утрачивается – при этом возникает уникальная возможность избирательно поражать опухолевые клетки, так как они, в отличие от нормальных, не могут восстанавливать ДНК после различных повреждений. Именно на этом феномене основан выраженный эффект целого ряда лекарственных препаратов (цисплатин, митомицин, ингибиторы PARP и т.д.) – клетки, потерявшие функции гена BRCA1, становятся мишенью для химиотерапии.

Ученые из НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова совместно с коллегами из Университета Гродно (Беларусь) изучали изменения, возникающие в наследственных карциномах яичника в процессе лечения. Рак яичника, как правило, выявляется уже на поздних, неоперабельных стадиях. Лечение таких пациенток начинается с химиотерапии. Наследственные карциномы практически всегда значительно уменьшаются в объеме в ходе всего нескольких курсов терапии препаратами платины (стандартной терапии для лечения опухолей яичника). На следующем этапе лечения хирург во время операции полностью удаляет остаточные опухолевые массы. После операции пациентки еще раз проходят тот же курс химиотерапии, чтобы предотвратить рецидив. Но несмотря на столь эффективное и обоснованное лечение, практически у всех пациенток через один-три года после окончания лечения рак появляется снова.

Исследователи из Санкт-Петербурга сравнили статус гена BRCA1 в исходных опухолях и в материале, удаленном во время операции. Оказалось, что в течение всего нескольких недель предоперационной терапии опухоль кардинально меняет свои свойства: если исходная карцинома теряет второй аллель BRCA1, то в процессе лечения происходит полное замещение опухолевой массы клетками с сохранной функцией гена BRCA1. Эти клетки, в отличие от большинства клеток исходной опухоли, могут противостоять стандартному лечению. Ученые выяснили, что это происходит потому, что даже в хемонаивных опухолях, то есть карциномах, которые пока не подвергались никакому лечению есть единичные BRCA1-профицитные клетки – те, у которых нормальный аллель BRCA1 не утрачен; поэтому эти клетки не только не гибнут от лекарственных препаратов, но, по-видимому, начинают быстро делиться. Поэтому ученые предположили, что рецидивов рака яичников не удается избежать из-за бурного роста резистентных клеток, существующих в опухоли еще до начала лечения.

Исследование ставит под сомнение сразу несколько устоявшихся представлений о раке. Во-первых, у носительниц мутаций в гене BRCA1 утрата оставшегося аллеля — это не первое событие в процессе превращения нормальной клетки в опухолевую. В пользу этого утверждения свидетельствует то, что единичные клетки с сохранной функцией гена BRCA1 присутствуют в опухолях яичника еще до начала лечения. Во-вторых, нет смысла назначать после операции такие же схемы химиотерапии, которые применялись до операции, даже если у предоперационного лечения был эффект. В-третьих, полученные данные говорят о том, что чувствительные к терапии опухолевые клетки погибают практически моментально, в течение первых недель лечения; это наблюдение заставляет усомниться в целесообразности длительных курсов химиотерапии.

Евгений Имянитов обращает внимание на то, что многие предшествующие работы уже демонстрировали восстановление функции генов BRCA1 и BRCA2 в опухолевых клетках в процессе лечения; однако этот процесс подразумевал возникновение второй мутации в пораженной копии гена и требовал очень длительного воздействия химиотерапии на опухоль. Ученые из Санкт-Петербурга открыли альтернативный механизм достижения этого же эффекта; в данном случае речь идет не о модификации последовательности гена BRCA1 в ходе лечения, а об активном делении клеток с сохранившейся функцией гена BRCA1, которые присутствовали в опухоли еще до назначения цитостатических препаратов.

Таким образом, ученые объяснили причину краткосрочности лечебного эффекта противоопухолевых препаратов в отношении наследственных раков присутствием в хемонаивных опухолях единичных клеток с сохранной функцией гена BRCA1.

Рак груди – это злокачественное образование, которое может развиваться как в одной, так и в обеих молочных железах. На сегодняшний день считается, что наследственный рак молочной железы связан с генами BRCA1 и BRCA2. Зачастую патологии генов, которые отвечают за это онкологическое заболевание, диагностируют у молоденьких женщин, не достигших 40 лет. Эти гены проводят регулировку полноценного разрастания клеток молочных желез и снижают возможность появления в них раковых образований. Но при имеющейся патологии в этих генах становится выше риска РМЖ. Патология генов BRCA1 и BRCA2, по статистике, составляет около 10% всех случаев заболевания.

Получите цены Минздрава Израиля

Введите данные
и получите прайс на
Viber, WhatsApp или Telegram

Ведущие клиники за рубежом

Наследственные причины рака груди

Первый раз аномальные гены определили в процессе изучения семей, в которых молодые женщины уже имели рак груди. Высокая вероятность того, что аномальные гены, провоцирующие РМЖ, передаются наследственно, бывает по таким причинам:

Имеются прямые родственники женского пола по линии одного из родителей, у которых диагностировали рак груди в возрасте, не достигнув пятидесяти лет.
В семье имеются женщины, которые на сейчас больны РМЖ.
У прямых родственников было заболевание рака обоих молочных желез.
В семье был диагностирован РМЖ у представителя мужского пола.

Какие бывают наследственные формы рака молочной железы?

Существуют такие наследственные формы РМЖ:

Дуктальная, при которой клетки рака дислоцируются только в молочных протоках железы и не переходят на ткани, которые ее окружают. Такой наследственный рак зачастую поддается лечению.
Лобулярная, которая начинается, поражая дольки молочной железы.
Инфильтративная – когда клетки ракового образования начинают выходить за пределы молочных протоков.
Воспалительная, которой характерны признаки проходящего воспалительного процессе: краснота и отек груди, при пальпации она горячая.
Болезнь Пэджета, которая характеризуется появляющейся на соске сыпи, похожей на экзему.
Тубулярная — когда онкологические клетки формой похожи на трубочку.
Слизистая — начинающаяся из молочных протоков. Клетки богаты на содержание слизи.
Мозговая – когда опухолевое образование напоминает ткань мозга.
Папиллярная, при которой онкологические клетки похожи на ворсинки.

Многие ошибаются думая, что наследственный рак груди протекает более агрессивно, чем приобретенный. Но исследования доказали, что РМЖ, спровоцированный наследственным фактором, наоборот, менее агрессивен.

Как часто встречается наследственный РМЖ и кто в группе риска?

Если у кого-либо из вашей семьи были обнаружены аномальные клетки, провоцирующие развитие рака груди, это не значит, что вам заболевание достанется наследственно. Предположим, что у вашей мамы или папы присутствуют аномальные гены BRCA1 или BRCA2. Риск унаследовать их будет примерно 50%. А ваши дети рискуют унаследовать такие гены с вероятностью в 25%.

У представительниц женского пола, имеющих аномальные гены, вероятность развития РМЖ в старости очень высокая. Но не обращая внимания на высокие риски нужно знать, что РМЖ появляется не у каждого, кто имеет наследственные склонности. Все зависит от того, какой человек ведет образ жизни, какая вокруг него окружающая среда, как другие гены проводят защиту организма от раковых образований и т.д.

Ведущие специалисты клиник за рубежом

Как на сегодняшний день определяется наследственный рак молочной железы?

Первым делом правильнее будет обратиться за консультацией к врачу-генетику. Онкогенетика достигла такого уровня, когда стало очень легко проводить профилактику и раннюю диагностику рака молочной железы, а также сформировывать новые способы скрининга РМЖ, в состав которых входит генотипирование. Для проведений консультаций больных, находящихся в группе риска развития РМЖ, предпочтительным является генетический анализ генов BRCA1/2, TP53, CHEK2.

Другой вариант исследования — генетический тест слюны на наличие наследственного рак груди. В ряде случаев, даже отрицательный результат теста (отсутствие аномалии гена), не значит, что отсутствует наследственная склонность к онкологии. Поэтому, когда получены результаты теста, женщину консультирует врач-генетик, который, если возникает такая необходимость, определяет дополнительные меры наблюдения пациентки.

Что такое генетический анализ на РМЖ?

Генетический анализ на рак груди помогает представительницам женского пола узнать, имеют ли они наследственные аномальные гены, повышающие вероятность появления РМЖ. Анализ проводят, чтобы найти изменения в генах, напрямую связанных с этим онкологическим заболеванием (BRCA1 и BRCA2). Изменения в этих генах диагностируются редко, но, если они находятся, у женщины растут шансы столкнуться с раком.

Что делать, если анализы подтвердили предрасположенность к наследственному раку?

Если генетический анализ показал наличие аномальных генов, повышающих вероятность появления рака МЖ, рекомендовано постоянно контролировать свое состояние. Для этого подойдет исследование при помощи МРТ. Также, рекомендуется проходить УЗИ молочных желез и сдавать кровь на онкомаркеры, отвечающие за наличие РМЖ. Если специалисты разрешат, в целях профилактики онкологии, можно принимать медицинский препарат “Тамоксифен”. Необходимо вести здоровый образ жизни: правильно питаться, заниматься спортом, вести контроль веса и отказаться от вредных привычек (сигареты и спиртные напитки).

Женщинам, у которых определили наследственную склонность к раку груди, необходимо избегать факторов, которые увеличивают риск заболевания:

имеются ли доброкачественные изменения в молочных железах (мастопатия);
очень рано или наоборот, поздно началась менструация;
до 35 лет женщина не рожала, или последний ребенок рожден после этого возраста;
лечение гормонами в период после менструации;
наличие вредных для организма привычек, таких как курение и употребление алкогольных напитков в большом количестве;
лишний вес, сахарный диабет, болезни печени и щитовидки;
недостаточность витамина D, необходимого для полноценного функционирования организма;
ионизирующая радиация.

Все эти факторы оказывают влияние на смену гормонального фона и способствуют повышению вероятности появления рака груди у женщин, имеющих наследственную склонность к болезни, и даже у тех, кто ее не имеет.

В чем заключается тактика наблюдения здоровых носителей наследственных мутаций?

Какова будет тактика наблюдения здорового носителя наследственной мутации определяется сугубо индивидуально, специалистом и пациентом. Проинформировать кровных родных о подтверждении имеющейся наследственной аномалии генов, отвечающей за РМЖ, и имеющемся у них наследственном риске, должен в обязательном порядке сам пациент.

Процедуры, способствующие снижению онкологического риска, подразделяют на несколько групп:

наблюдение (скрининг);
хирургия в профилактических целях;
лечение лекарственными препаратами.

Наиболее часто используемой является тактика наблюдения. Снизить вероятность развития и повысить шансы раннего диагностирования рака груди можно проходя каждый год клиническое обследование, а также МРТ или маммографию молочных желез. Такая тактика помогает существенно снизить вероятность появления РМЖ, но зависима от того, соблюдает ли человек рекомендации, которые были даны специалистами.

Выводы

Если имеется наследственная предрасположенность к появлению РМЖ, не стоит паниковать. Далеко не всегда это означает, что наследственный рак молочной железы у вас проявится. Чтобы максимально избежать этого заболевания, носителям аномальных генов рекомендуется проводить профилактику заболевания и регулярно консультироваться с врачом-генетиком.

Читайте также: