Иммунотерапия при остром лейкозе

• Здоровье
• Статьи
• Медицина
• Форум

• Rating
• Full Article
• Comments

Принципиально новым направлением в лечении острых лейкозов у детей является иммунотерапия. В ее основе лежит открытие в экспериментальных исследованиях на животных опухолевоспецифических антигенов, а, следовательно, и способности организма к иммунному ответу на эти раздражители.

Наличие у детей, больных ОЛ, реакции против антигенов лейкозных клеток подтверждено иммунологическими тестами. В последние годы антигены, ассоциированные с лейкозом, интенсивно изучают с помощью антисывороток животных, сывороток больных лейкозом и здоровых лиц. В настоящее время описаны антигены, имеющие общую структуру для всех цитологических вариантов лейкоза.

Особый интерес вызывает происхождение неоантигенов, ассоциированных с лейкозом. Связь появления ЛАГ с влиянием онковирусов, опухолевой прогрессией клеток-мутантов у человека не доказана. Изучение экспрессии ЛАГ на 30 клеточных линиях человеческих клеток, полученных от больных с различными вариантами ОЛЛ, показало, что ЛАГ обнаруживается в высокой концентрации на ни Т-ни В-клеточных линиях, а также на лимфоидных клетках при бластном кризе хронического миелолейкоза. Концентрация ЛАГ на клетках дифференцированных Т- и В-клеточных линий была значительно ниже. Эти данные не исключают того факта, что так называемый ЛАГ является нормальным антигеном клеток-предшественников кроветворения, и его количество резко снижается при их дифференцировке. Независимо от причинного фактора, вызвавшего иммунный ответ у больных на эти антигены, выявленный феномен открывает новые возможности для использования его в терапии.

Одним из основных преимуществ иммунотерапии лейкоза является ее специфичность, т. е. направленность исключительно на клетки-носители лейкозных антигенов. Нормальные органы и ткани при этом не повреждаются. Кроме того, иммунотерапевтические воздействия, направленные на повышение противолейкозного иммунитета, обладают общим иммунокорригирующим действием, повышают сопротивляемость больных к бактериальным и вирусным инфекциям.

По-видимому, этим обстоятельством, а не только большим объемом пула опухолевых клеток объясняется безуспешность иммунотерапевтичес- ких попыток, предпринимавшихся в эксперименте, в остром периоде лейкоза и других лрогредиентно развивающихся опухолевых заболеваний. Этим же обстоятельством объясняется наблюдавшийся в ряде случаев феномен усиления опухолевого роста. Очевидно, что иммунотерапевтические воздействия в остром периоде заболевания должны быть направлены не на стимуляцию противолейкозного иммунного ответа, а на его коррекцию и регуляцию, чтобы не столько усилить, сколько изменить преобладающую функциональную направленность циркулирующих иммунных факторов — подавить блокирующие факторы и вследствие этого за счет освобождающегося плацдарма создать возможность для эффективного функционирования цитостатическиХ противолейкозных факторов, что на выходе проявляется как усиление противолейкозного иммунного ответа.

Разработанный и клинически апробированный метод регуляции специфического иммунитета направлен именно на коррекцию иммунного ответа. Метод основан на том, что пассивно введенные больному блокирующие антитела к лейкозным клеткам, действуя по принципу обратной связи, подавляют выработку и усиливают катаболизм аналогичных антител в организме реципиента, что делает целесообразным применение МРСИ именно в остром периоде лейкоза, когда продукция блокирующих антител является определяющим патогенетическим фактором развития заболевания.

СОВРЕМЕННАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ ЛЕЙКОЗОВ

Опираясь на данные статистики заболеваемости гемобластозами, лидирующее место среди них занимают острые лейкозы, составляя приблизительно 13% от их общего числа.

У взрослых наиболее часто встречается острый миелоидный лейкоз, (2,5–3 на 100 000 населения, средний возраст на момент установления диагноза — 65 лет), а у детей - острый лимфобластный лейкоз [2].

В ответ на чужеродные опухолевые клетки в организме вырабатываются 2 вида антител: цитотоксические – направленные против поверхностных антигенов опухолевых клеток, и блокирующие антитела – поддерживают рост опухоли. Среди клеточных факторов иммунитета в реакциях участвуют лимфоциты и макрофаги.

Причинами неэффективности иммунной защиты больного против опухолевой агрессии, как правило, является либо инверсия иммунного ответа с преобладанием выработки блокирующих антител над цитотоксическими, либо недостаточный иммунный ответ на слабые антигенные раздражители злокачественных клеток.

Современная химиотерапия лейкозов, несомненно, продлевает жизнь многим пациентам, но цели полного излечения к данному времени так и не достигла. Это значит, что химиотерапия лимитирована в воздействии на организм больных лейкозами и необходима дополнительная терапия таких пациентов. Примером такого лечения в современной гематоонкологии является разрабатывающиеся методы иммунной терапии.

В данной области иммунотерапией называют лечение пациентов с лейкозами, приводящее к мобилизации и укреплению иммунных сил организма и выработке специфического антилейкозного иммунитета.

Одним из преимуществ иммунотерапии является специфичность действия на малигнизированные клетки без повреждения здоровых тканей и органов, чего нельзя сказать о химиотерапии. Кроме этого, иммунотерапия ослабляет иммунодепрессивный эффект химиотерапевтических препаратов и активизирует иммунную реактивность организма.

Но нельзя рассматривать иммунотерапевтические методы как главное звено в лечении острых лейкозов или же применять их отдельно для потенцирования ремиссии по причине слабой антигенности лейкозного агента и, следовательно, неполного, недостаточного иммунного ответа организма у больных.

На данный момент выделяют несколько вариантов иммунотерапии.

Пассивная специфическая иммунотерапия представляет собой введение больным ксеногенных сывороток. Такие сыворотки содержат активные фракции системы комплемента и антилейкозные антитела. Высокий титр этих антител в достаточно большом объёме вводят реципиенту, и уже в его организме они проявляют своё цитотоксическое действие и терапевтический эффект в присутствии перелитого вместе с ними активного комплемента.

Если в вводимой сыворотке не будет активного комплемента, а будут только антилейкозные антитела, то они заблокируют специфические антигенные локусы на злокачественных клетках и тем самым, усилят лейкозный процесс.

Пассивная специфическая иммунотерапия широко не применяется, она все ещё остаётся на экспериментальном уровне и дорабатывается. Из существенных минусов здесь можно выделить незначительный терапевтический эффект и фиксирование случаев усиления лейкозного процесса [1].

При активной специфической иммунотерапии применяются вакцины, содержащих лейкозные антигены, которые вызывают специфический иммунный ответ организма пациентов.

В этом направлении иммунотерапии используют как собственные клетки (аутогенные, которые обладают меньшей антигенностью и способностью вызывать иммунный ответ), так и клетки от пациента-донора (аллогенные, характеризующиеся более высокой антигенностью).

Также применяются и обработанные облучением или формалином опухолевые клетки, которые характеризуются меньшей иммуногенностью, но и меньшей опасностью для развития и усиления повторного лейкозного процесса в сравнении с живыми опухолевыми клетками. Инкубация опухолевых клеток в растворе формалина достигает только одну из целей такой обработки для усиления их антигенности – угнетение способности к пролиферации [1].

Одним из важных способов усиления иммуногенности лейкозных клеток является обработка их нейраминидазой - антигеном, выделяемым из холерного вибриона. Такие обработанные нейраминидазой опухолевые клетки теряют способность к пролиферации и приобретают большую, чем до обработки, иммуногенность за счёт высвобождения поверхностных антигенных локусов. Интересно, что нейраминидазы другого происхождения являются менее эффективными либо безрезультативными.

Из-за того, что в вакцинах используются целые клетки, а не определённый лейкозный антиген, при данном виде иммунотерапевтического воздействия нередки побочные аллергические реакции, что ослабляет лечебный эффект.

В направлении активной неспецифической иммунотерапии стимулируется иммунная реактивность организма больного, в том числе и противолейкозный иммунитет. Для этого используют неспецифические иммуностимулирующие факторы - различные вакцины (БЦЖ, коклюшная, паротитная и др.), синтетические адъюванты (интерферон, фитогемагглютинин и др.) [6].

Особенно широко применяется лиофильно высушенная вакцина БЦЖ (точнее её нерастворимые фракции, которые предусматривают развитие побочных явлений), такая иммунотерапия технически проста и клинически эффективна. Механизм действия её многоступенчатый – последовательно запускает защитные иммунные реакции.

При экспериментальном исследовании других вакцин (коклюшной и паротитной) в качестве иммуностимуляторов при активной неспецифической иммунизации, добиться желаемого результата не получилось, т.к. они оказались менее эффективными, чем использование вакцины БЦЖ [6].

Адаптивная иммунотерапия - это введение в организм пациента лимфоцитов для их приживления и получения более сильного иммунного ответа. При неспецифической адаптивной иммунотерапии лимфоциты вводятся от здоровых неиммунизированных доноров, а если от иммунизированных или переболевших доноров, то такая иммунотерапия будет называться специфической.

Механизм действия адаптивной иммунотерапии в основном сводится к созданию дополнительной доли иммунокомпетентных клеток, которые, столкнувшись в организме реципиента с опухолевыми антигенами, развивают иммунный ответ, корригирующий неполноценные иммунные потенции хозяина.

Моноклональные антитела. Сегодня достаточно широкое распространение получили препараты моноклональных антител (МАТ) – это иммуноглобулины, полученные от одной плазматической клетки-предшественницы.

Существует 2 типа моноклональных антител:

простые, или неконъюгированные

конъюгированные — связанные с различными веществами, усиливающими лечебный эффект.

В свою очередь простые моноклональные антитела подразделяются на 2 подвида по механизму своего действия. Одни антитела соединяются с соответствующим антигеном, индуцируют естественные защитные механизмы антилейкозного иммунитета организма больного. Эффект других простых моноклональных антител реализуется через связывание с антигенами, отвечающими за пролиферацию клеток и рост опухоли.

Среди конъюгированных МАТ выделяют несколько групп: с радиоактивными частицами (радиоиммунотерапия), с цитостатическими веществами и с иммунотоксинами.

На настоящий момент существует только 2 препарата моноклональных антител, соединённых с радиоактивными частицами.

Данных о зарегистрированных и доступных препаратов МАТ, соединённых с цитостатиками, на данный момент нет.

Если к моноклональным антителам присоединить бактериальные (токсин Corynebacterium diphteriae, экзотоксин pseudomonas aeruginosa) или растительные токсины, то получаются препараты иммунотоксинов, которые по результатам клинических исследований оказались наиболее перспективным направлением.

Своё широкое распространение моноклональные антитела получили благодаря своим свойствам: хорошей избирательности действия, высокой иммуногенности в отношении малигнизированных клеток и низкой токсичности.

Среди недостатков моноклональных антител — невозможность применять их внутрь per os, МАТ являются крупными молекулами, которые неспособны проходить внутрь клеток и проникать в глубоколежащие ткани организма. Также среди существенных недостатков стоит отметить их высокую стоимость – из-за дорогой технологии их производства [5].

На сегодняшний день иммунотерапия лейкозов является одним из наиболее активно разрабатываемых и перспективных направлений в лечении данного заболевания.Достоинствами иммунотерапевтических методов можно считать избирательность действия, принципиальная возможность специфической профилактики и др.

Но в то же время иммунотерапия на данном этапе своего развития ещё не достигла цели полного излечения лейкозов, как в принципе не достигла давно и детально разработанная химиотерапия.

Таким образом, наиболее оптимальным и перспективным вариантом лечения острых лейкозов является комбинированная химио- и иммунотерапия, которую лучше проводить в период ремиссии.

Берггольц В.М., Кисляк Н.С., Еремеев В.С. Иммунология и иммунотерапия лейкоза. Изд-во: М.: Медицина, 1978. – 408 с.

Грицай А.Н., Барановский Д.А., Киселевский М.В., Гуляева И.Л. Адаптивная иммунотерапия интерлейкином-2 и лимфокин-активированными киллерами у больных злокачественными новообразованиями женской репродуктивной системы (обзор литературы)// Опухоли женской репродуктивной системы. – 2014. - №4. – С. 71-73.

Волкова С.А., Боровков Н.Н. Основы клинической гематологии: учебное пособие / — Издательство Нижегородской ГМА. – Н. Новгород, 2013. — 400 с.

Черешнев В.А., Шилов Ю.И., Черешнева М.В., Самоделкин Е.И., Гаврилова Т.В., Гусев Е.Ю., Гуляева И.Л.. Экспериментальные модели в патологии: учебник/ – Пермь: Перм. гос. ун-т., 2011. – 267 с.

Baumi M., Breese M. Antitumour effect of corynebacterium parvum. Possible mode of action // the Department of Surgery, Welsh National School of Medicine, Health Park, Cardiff, 1975. P. 1-3.

Использование модифицированных иммунных клеток самих пациентов позволило победить разновидность рака, ранее бывшую практически неизлечимой на поздних стадиях.

Специалисты из Центра изучения рака в Сиэтле (США) добились того, что 27 из 29 пациентов с запущенной лейкемией после курса иммунотерапии оказались в долговременной ремиссии. Ранее излечение таких больных на поздних стадиях заболевания практически не удавалось. Новая методика борьбы с раком использует модифицированные иммунные клетки, взятые у самого больного, что делает её значительно эффективнее всех других существующих аналогов. Соответствующее исследование опубликовано в Journal of Clinical Investigation.

При обычном течении острого лимфобластного лейкоза быстро делящиеся незрелые белые кровяные клетки окружают спинной мозг и не дают ему продуцировать здоровые кровяные клетки, без которых организм погибает. Собственные иммунные клетки человека, о бычно борющиеся с раковыми, при таком заболевании неэффективны. Дело в том, что опухолевые кл е тки исходно являются частью того же организма, отчего их поверхность покрыта в основном теми же белками, что и поверхность обычных клеток. Иммунные Т-лимфоциты, потенциально способные убить раковую клетку, п росто не могут от личить ее от нераковой и поэтому не атакуют .

Ч тобы справиться с проблемой, несколько лет назад был предложен принципиально новый способ антираковой иммунотерапи и с использованием специально "обученных" Т-лимфоцит ов. Для этого у пациента заб и ра е т ся образец этой разновидности иммунных клеток. В лаборатории его подвергают небольшой генетической модификации. В её ходе в геном встраивается участок, который отвечает за появление на поверхност и Т-лимфоцит а искусственн ого Т-лимфоцитн ого рецептор а, способн ого распознавать те белки раковой клетки, которые отличают её от здоровой. Такой участок называется химерным антигенным рецептором.

Микропрепарат костного мозга больного острой В-лимфоцитарной лейколастной лейкемией. Фото: Wikipedia

Для проверки эффективности этого метода с 2013 года в Центре изучения рака в Сиэтле (США) проводились клинические испытания, окончившееся в начале 2016 года. В них приняли участие 29 больных острым лимфобластным лейкозом на поздних стадиях. На них уже испытывались другие виды антираков о й терапии , однако они не дали никаких устойчивых результатов. Затем учёные взяли образцы Т-лимфоцит ов у всех пациентов и оснастили их искусственными рецепторами для распознавания мутировавших клеток.

Посл е этого модифицированные Т-лимфоцит ы ввели в кровоток каждого из пациентов , где они нач али размножаться делением . Модифицированные клетки с новыми распознающими рецепторами интенсивно самовоспроизводились внутри человеческого организма и быстро росли в числе . В силу многочисленности, их атаки на раковые клетки были систематическими и непрекращающимися. В итоге все мутировавшие клетки погибали за считаные недели после однократного ввода новых Т-лимфоцитов.

Из 29 пациентов на поздних стадиях острого лимфобластного лейкоза у 27 произошла устойчивая ремиссия — врачи не выявили признаков наличия раковых клеток в их спинно м мозге . Это необычный результат, поскольку такой вид рака на поздних стадиях считается практически неизлечимым. П рогноз для всех пациентов, подвергшихся новой иммунотерапии, предсказывал им считаные месяцы жизни.

Создатели новой методики иммунотерапии, полагают, что результат ы её клинического испытания станут важным шагом на пути внедрения модифицированных Т- лимфоцитов в о врачебную практику. Они отмечают, ч то такой метод является во многом более эффективным, чем радио- или химиотерапия. М одифицированные клетки иммунной системы самовоспроизводятся (их не надо вводить многократно), не имеют побочных последствий (токсических или радиационных) , свободно разносятся по всему организму и способны атаковать раковые клетки самостоятельно, без дальнейшего врачебного вмешательства. Всё это с н ижает вероятность рецидива. В перспективе новый метод может быть распространен и на другие разновидности рака, о сторожно полагают врач и .

Защиту человека от собственных злокачественно перерожденных клеток обеспечивают Т-лимфоциты. Однако в случае развития заболевания иммунный ответ недостаточно силен или продолжителен для устранения опухоли. Исследователи из Центра исследований рака имени Фреда Хатчинсона в Сиэтле нашли способ повысить противоопухолевую активность иммунных клеток.
Для участия в эксперименте они пригласили пациентов с лимфоцитарными опухолями крови (острым лимфобластным лейкозом, неходжкинской лимфомой и хроническим лимфобластным лейкозом), рецидивирующими или устойчивыми к высоким дозам химиотерапии. Из образцов крови больных выделили Т-лимфоциты и с помощью обезвреженного лентивируса встроили в их ДНК ген химерного антигенного рецептора (CAR). Этот рецептор содержит сигнальный домен белка CD28, необходимого для активации и выживания Т-лимфоцитов, поверхностный белок CD3-дзета, селективно связывающийся с рецептором опухолевых клеток CD19, и укороченную форму человеческого эпидермального фактора роста (EGFRt), обладающего иммуностимулирующим и противоопухолевым потенциалом.

Полученные клетки (аутологичные CD19CAR-4-1BB-CD3zeta-EGFRt-экспрессирую щие Т-лимфоциты) внутривенно ввели пациентам. Поскольку лимфоциты способны делиться в организме, их назначали однократно с возможностью повторного введения через 21 день при недостаточном эффекте.

Рассасывание опухоли почки на второй месяц лечения (ПЭТ)

Через несколько недель у 27 из 29 пациентов с острым лимфобластным лейкозом анализ костного мозга показал полное отсутствие раковых клеток. 19 из 30 добровольцев с неходжкинской лимфомой полностью или частично излечились. У нескольких пациентов полностью рассосались опухоли килограммовой массы.

Основным осложнением терапии был синдром выброса цитокинов - резкое выделение большого количества иммуномедиаторов в результате быстрого разрушения опухолевых клеток, которое сопровождается лихорадкой, ознобом и снижением артериального давления. В основном он наблюдался у пациентов с наибольшей опухолевой массой при введении высокой дозы модифицированных лимфоцитов. Семи таким больным потребовалась помощь в условиях отделения интенсивной терапии. После коррекции дозы на следующих этапах исследования ни одному пациенту такая помощь не понадобилась.

Рассасывание опухолевых масс при лимфоме на пятый месяц лечения (КТ)

Ученые продолжают совершенствовать протоколы терапии и ведут разработку нового поколения генноинженерных Т-лимфоцитов, которые, как ожидается, будут проще в получении и безопаснее в применении. Также лаборатория занимается адаптацией новой методики для лечения других злокачественных новообразований, в первую очередь, рака легких и груди.

По словам одного из авторов разработки Стэнли Ридделла, "сочетание синтетической биологии, генной терапии и клеточной биологии даёт шанс на излечение пациентам с устойчивыми к терапии опухолями и представляет собой новый вид лечения, способный преобразить онкологию". Однако несмотря на высокую эффективность, иммунотерапия рака не универсальна, и некоторым пациентам потребуются другие виды лечения.

Проблемы лечения лейкоза и других опухолей

Успехи в достижении ремиссии

Иммунотерапией лейкоза и раковых опухолей иной локализации, например, занимаются онкологи Memorial Sloan Kettering Cancer Center в Нью-Йорке. Пациенты с лейкозами, которые принимала участие в исследованиях в 2016 году, добились стойкой ремиссии, все симптомы патологии полностью исчезли, в периферической крови и пунктатах костного мозга не обнаруживались раковые клетки. Эта группа пациентов наблюдается и сегодня, пока у всех пациентов стойкая ремиссия, рецидивов рака не отмечено, но наблюдение будет продолжено. Это исследование еще раз подтвердило, что собственная иммунная система играет ключевую роль в лечении, и если обучить ее распознаванию опухолевых клеток, она способна в короткие сроки подавить их активность.

Если говорить упрощенно – ученые ищут способ сформировать своего рода иммунитет против того или иного вида рака. Если можно сформировать иммунитет к тем или иным инфекциям, обучив иммунную систему распознавать агрессора и синтезировать против него защитные антитела, то почему бы не попытаться аналогичным образом бороться с опухолевыми клетками? Этим вопросом ученые задались уже давно.

Новое поколение: уникальные белки

Более новая терапия, получившая название CAR-T-клеточная терапия, позволяет научить иммунную систему выявлять и уничтожать раковые клетки. В собственные Т-клетки вводится химерный рецептор антигена (Chimeric antigen receptor или CAR) – это гибридный, рекомбинантный белок, изменяющий свойства лимфоцитов. Такие белки, введенные в лимфоциты, позволяют им распознавать трансформированные опухолевые клетки, связываться с ними и уничтожать их.

Это следующее поколение иммунотерапии: персонализированные одноразовые вливания собственных Т-клеток, которые уничтожают рак и теоретически работают вечно, чтобы предотвратить его возвращение. В дополнение к исследованиям рака крови эти Т-клетки сегодня применяют против рака яичников, поджелудочной железы, легких и головного мозга. Используя эту технологию, ученые формируют у лимфоцитов способности распознавать не только белки раковых клеток, но и другие их мембранные структуры, чтобы сделать лечение еще более эффективным.

Работая с биотехнологическими компаниями, врачи создают индивидуально подобранные методы лечения, удаляя Т-клетки из иммунной системы пациентов, изменяя их для распознавания и борьбы с собственным раком пациента. Они подращивают популяцию клеток в лаборатории, а затем вводят их обратно в организм. Эта технология была разработана для решения фундаментальной проблемы: поскольку рак включает в себя набор собственных, но измененных клеток, вышедших из-под контроля, иммунная система не распознает его как чужеродного захватчика.

Например, при хроническом лимфоцитарном лейкозе Т-клетки пациента изменяют таким образом, чтобы они распознавали белки под названием CD19, которые находятся на поверхности трансформированных клеток крови.

За последние десятилетия наука серьезно продвинулась вперед в лечении рака. И хотя полная победа над этим заболеванием еще довольно далека, у врачей с каждым годом становится все больше эффективных инструментов для борьбы с опухолями.

Один из них – активизация собственного иммунитета человека против раковых клеток. Именно в иммуноонкологии сегодня проводится максимальное количество исследований и разрабатывается наибольшее число противоопухолевых препаратов.

В чем плюсы и методы механизма, за открытие которого была присвоена Нобелевская премия, беседуем с заведующей дневным стационаром №3 Алтайского краевого онкологического диспансера, кандидатом медицинских наук Еленой Россохой.

Заведующая дневным стационаром №3 Алтайского краевого онкологического диспансера, кандидат медицинских наук Елена Россоха. Фото: Юлия КОРЧАГИНА

- Елена Ивановна, расскажите, как в норме действует иммунный ответ на возникновение злокачественных клеток?

- Иммунитет – это уникальная способность организма защищать себя от губительного воздействия внешних и внутренних потенциально опасных факторов, каковыми являются, в том числе, и раковые клетки.

Давайте разберемся, что такое рак? В норме все клетки организма проходят строго определенные стадии развития, выполняют заданные функции, размножаются по установленным правилам, а со временем стареют и умирают. Эта запрограммированная обязательная смерть нормальных клеток называется апоптоз. Но иногда у обычной клетки в силу ряда причин происходит сбой в программе деления – она приобретает способность делиться очень быстро и бесконечное количество раз, становится потенциально бессмертной - злокачественной.

Опухолевые клетки ежедневно появляются в организме любого человека и отличаются от здоровых наличием аномального белка - ракового антигена. Но в норме иммунитет вовремя распознает угрозу и уничтожает чужеродные элементы с помощью Т-лимфоцитов и других компонентов.

Кстати

Доказано, что если иммунитет подавлен ( ВИЧ , терапия иммуносупрессорами после пересадки органов), то риск развития онкологических заболеваний высок. И наоборот, раковые опухоли могут проходить сами собой без какого-либо специального лечения. Это явление получило название синдрома Перегрина по имени молодого священника, жившего в Италии в конце XIII века. У него была саркома (костная опухоль), требующая ампутации ноги. Хирургия тех времен не могла ему помочь, и юноше оставалось только уповать на Бога. Спустя некоторое время опухоль чудесным образом исчезла, а Святой Перегрин прожил долгую жизнь и умер в возрасте 80 лет без признаков рецидива.

- Почему же в какой-то момент иммунитет ослабляет свою защиту?

-В настоящее время механизмы взаимодействия опухолей и иммунной системы активно изучаются.

В иммуноонкологии сегодня проводится максимальное количество исследований и разрабатывается наибольшее число противоопухолевых препаратов. Фото: Юлия КОРЧАГИНА

Кстати

За открытие иммунных контрольных точек PD-1 и CTLA-4, американцу Джеймсу Эллисону и японцу Тасуко Хондзё в 2018 году была вручена Нобелевская премия. Это открытие позволило совершить прорыв в лечении некоторых ранее смертельных опухолей.

- В чем отличие иммунотерапии от других видов лекарственного противоопухолевого лечения?

- Можно сказать, что открытие принципов иммунотерапии изменило саму парадигму противоопухолевой терапии. Раньше в ее основе лежало воздействие на опухолевую клетку. Сейчас в центре внимания онкологов находится иммунная система человека, возможности ее перепрограммирования и восстановления способности самостоятельно противостоять злокачественным опухолям.

- Какие виды опухолей можно лечить с помощью иммунотерапии, и какова эффективность такого лечения?

- В первую очередь, это распространенные метастатические процессы, 3 и 4 стадии рака, когда удалить злокачественное новообразование с помощью операции невозможно. Что касается видов опухолей, то иммунотерапию можно применить практически ко всем из них. Рак легкого, мочеполовой системы у мужчин и женщин, молочной железы, различные виды лимфом, опухоли головы и шеи, меланома.

Кстати, впервые подобные препараты начали использовать именно при меланоме. Это очень агрессивные опухоли, характеризующиеся быстрым ростом и метастазированием. Еще несколько лет назад такие пациенты, даже получая специальное противоопухолевое лечение, жили максимум шесть месяцев. Сейчас благодаря иммунотерапии, медиана выживаемости для них выросла до нескольких лет.

В лечении злокачественной меланомы достигнут самый высокий прогресс. Пожалуй, самый известный онкобольной, излечившийся благодаря иммунотерапии, бывший презедент США Джимми Картер. В возрасте 90 лет он сообщил об успешно перенесенной операции по удалению опухоли печени. Однако вскоре стало известно, что это - метастаз меланомы, тогда же были выявлены и метастазы в головной мозг. Немедленно начатая иммунотерапия дала результаты - уже через год лечения сообщалось, что у экс- президента не обнаружено никаких следов онкологических образований.

Вообще, в последние годы темпы появления новых лекарств для борьбы с опухолями, ускорились в геометрической прогрессии. Сейчас любая уважающая себя фармацевтическая компания одновременно разрабатывает десятки молекул. Не факт, что из каждой из них на выходе появится новый противоопухолевый препарат, но, тем не менее, благодаря такой высокой заинтересованности производителей, в мире регулярно появляются новые эффективные лекарства.

- Если механизм иммунотерапии так эффективен, прост и органичен замыслу самой природы, почему одним пациентам назначают такие препараты, а другим, с таким же диагнозом, - нет?

- Рак настолько сложное заболевание, что вряд ли когда-нибудь будет придумано универсальное лекарство от этой болезни. Поэтому и иммунотерапия – это не панацея, а всего лишь еще одна очень хорошая лекарственная опция.

Почему мы не назначаем одинаковые препараты пациентам с одинаковыми диагнозами - а что вы считаете одинаковым диагнозом? Это раньше мы лечили рак легкого, рак груди, рак почки и так далее. Сейчас пациента с таким определением статуса болезни ни один врач не сможет лечить эффективно.

Иногда у обычной клетки в силу ряда причин происходит сбой в программе деления – она приобретает способность делиться очень быстро и бесконечное количество раз, становится потенциально бессмертной - злокачественной. Фото: Юлия КОРЧАГИНА

Ученые давно доказали, что не существует абсолютно одинаковых раков. Поэтому мы сейчас лечим не опухоли, а их особенности - наличие определенных биомаркеров. В иммунотерапии это уровень экспрессии рецептора PD-L1 на опухолевых клетках. И чем этот уровень этот выше, тем более результативным будет лечение. Вот почему персонализация - тренд современной онкологии.

Онкологи уже научились применять иммунопрепараты не только в монорежиме, но и эффективно использовать их в сочетании с химиопрепаратами, таргетными и даже другими иммунными препаратами. Причем, комбинация двух или нескольких средств, как правило, имеет синергетический эффект, они многократно усиливают действие друг друга.

Полностью излечить метастатический процесс, к сожалению, нельзя. Наша задача, чтобы пациент жил долго и в хорошем качестве. И сегодня мы научились переводить рак в длительное хроническое течение, назначая последовательную терапию при прогрессировании заболевания.

- Может ли человек сам, не дожидаясь лечения в стационаре, купить иммунологический препарат и начать его использовать самостоятельно? Ведь многие из них выпускаются в форме таблеток – ничего сложного.

- Ни в коем случае! Любой иммунологический препарат должен приниматься под контролем врача, имеющего опыт работы с подобными средствами.

Иммунологические препараты при неграмотном применении могут вызывать тяжелые побочные явления. Например, у пациента появилась высокая температура, кашель одышка. Что это – аутоиммунная или обычная пневмония? Знать это крайне важно, ведь при схожем названии тактика лечения будет принципиально различной.

Токсичная реакция на иммунологический препарат может развиться как через несколько дней, так и через несколько лет после его применения, может пройти почти сразу, а может сохраняться годами. Понимание первопричин каждого из явлений крайне важно для его успешного лечения.

Конечно, такие тяжелые побочные эффекты развиваются редко, поэтому мы успешно лечим наших пациентов в условиях дневного стационара, однако быть готовыми к ним просто необходимо. Тем более не понятно, зачем так рисковать собственным здоровьем, ведь все препараты есть в наличии в диспансере, и пациенты получают их абсолютно бесплатно. А это отнюдь немалые деньги – одно введение такого препарата может стоить 500 тысяч рублей, а общий курс составляет до 18 процедур.

- Почему так дорого?

- Разработка нового иммунологического препарата стоит порядка миллиарда долларов. Это многоуровневый процесс, в ходе которого сначала изучаются общие и специфические свойства препарата, потом его тестируют на животных, затем на добровольцах, следующим этапом изучают степень его токсичности, и так далее.

На входе может стартовать десять потенциальных лекарств, а лет эдак через двадцать к финишу придет лишь один препарат. И только семь лет после разработки формула защищается патентом, по истечении этого срока буквально на следующий день заранее скопированный препарат начинает продаваться гораздо дешевле. Вот производители и успевают отбить затраты и заработать на своем изобретении.

- Можно ли профилактически укрепить иммунитет конкретно против онкологии?

- К сожалению, это невозможно. Иммунитету все равно, против кого бороться, для него и раковая клетка и вирус гриппа – одинаково опасны. Он либо работает, либо нет. Чтобы увереннее противостоять, в том числе развитию злокачественных патологий, нужно укреплять свой иммунный ответ в целом. Рекомендации тут стандартные: здоровый образ жизни, отказ от вредных привычек, правильное питание, постоянный контроль за хроническими болезнями высокого онкориска. Кроме этого существуют и специфические меры профилактики, например, вакцинация против рака шейки матки.

Ну а если есть выраженные проблемы с иммунитетом – частые простуды, головные боли, усталость, упадок сил, сонливость, раздражительность – то лучше обратиться к врачу.

- Ваше мнение: действительно ли иммунотерапия – это прорыв в онкологии, как об этом сейчас говорят?

- Это несомненный прорыв. Появление современных иммунных препаратов коренным образом изменило подход к терапии злокачественных опухолей. У этой категории лекарств есть важная особенность: однажды получив полный ответ на иммунотерапию, мы сохраняем его на годы. У цитостатиков и таргетных препаратов такого нет, там этот эффект длится в среднем от полугода до года. То, что новые препараты дают возможность превратить ра нее считавшееся смертельным заболевание в контролируемую хроническую болезнь или полностью от нее излечиться, вселяет надежду в миллионы больных.

Да, мы пока не можем вылечить всех. Но можем выделить иммунозависимую популяцию и полечить ее. Например, для рака легкого это около 25% всех пациентов. Это уже немало!

Бывает, что опухоли уходят полностью, как в случае со Святым Перегрином, однако следует признать, что это случается крайне редко. Чаще – они значительно уменьшаются в размерах или полностью регрессируют и такое состояние при назначении иммунотерапии может длиться очень долго. Сейчас все эти эффекты изучаются более активно, и я уверена, что ученых ждет еще масса революционных открытий.