Иммуномодуляторы и множественная миелома

И зачастую терапевту или ревматологу, к которым приходит пациент с такими симптомами, даже в голову не приходит отправить его на дополнительные обследования по поводу. рака крови!

Конечно, множественная миелома - заболевание довольно редкое и, разумеется, нет смысла проверять на него любого человека, у которого ломит суставы. Но проблема существует. В том числе в ранней и своевременной диагностике.

Сейчас в мире насчитывается более миллиона человек с этим диагнозом. В России от множественной миеломы каждый день умирают 6 человек. Еще несколько лет назад считалось, что это болезнь пожилых и ею в большинстве своем страдают люди старше 65 лет. Но сейчас, как и многие другие системные заболевания, миелома стремительно молодеет. Уже встречаются больные в возрасте от 30 до 40 лет.

До середины 20-го века лекарства от множественной миеломы не было. И средняя продолжительность жизни больных была не дольше 17 месяцев. Но во второй половине 20-го века впервые была разработана химиотерапия на основе сарколизина (синтезированного, кстати, в СССР ). При своевременном начале лечения срок жизни больных увеличился до трех лет. Но все равно множественная миелома оставалась одним из скоротечных и злокачественных онкологических болезней.

Настоящий же прорыв в терапии этой страшной болезни произошел в начале 2000-х, когда благодаря новым препаратам удалось реально продлить жизнь больных.

В 2009 году препарат для лечения миеломы леналидомид был зарегистрирован в России. В конце 2011 года он был включен в перечень ЖНВЛП. Но при этом получить лечение пациентам очень проблематично. Ведь сама множественная миелома не была внесена в перечень редких жизнеугрожающих болезней. И получается, что госфинансирования лечения миеломы нет, все отдано на откуп региональных бюджетов. А на местах нет денег. Получается замкнутый круг и пациенты вынуждены лечиться за свои деньги и ждать, пока ситуация прояснится. Вопрос в том, что время для этих больных людей идет по-другому: без лекарства жизнь утекает буквально с каждой минутой.

КСТАТИ

Заявка на одобрение нового препарата для лечения множественной миеломы – иммуномодулятора последнего поколения помалидомида подана в Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Показано, что лекарство эффективно действует у пациентов с множественной миеломой, организм которых не воспринимает остальные виды терапии (к примеру, препараты бортезомиб и леналидомид). Благодаря ускоренной процедуре одобрения помалидомид может быть зарегистрирован в США уже до конца 2012 года.

Помалидомид – это пероральное лекарственное средство с множественным механизмом действия, включающим как уничтожение опухолевых клеток, так и стимуляцию иммунной системы. В ходе клинических исследований подтверждаются высокий уровень (98%) и длительность ответа, а также увеличенная беспрогрессивная выживаемость у пациентов, которые ранее получали несколько линий терапии бортезомибом и леналидомидом.

Ожидается, что заявка на одобрение препарата в Европе также будет подана в 2012 году, и уже в следующем году лекарство будет доступно нуждающимся пациентам.

Множественная миелома — это злокачественная опухоль лимфоидной природы, для которой характерна триада признаков:

• Колонизация костного мозга опухолевыми плазматическими клетками.
• Возникновение очагов расплавления костной ткани (деструкция кости).
• Обнаружение в крови и/или моче специфического белка — моноклонального глобулина.

Основу миеломы составляют плазматические клетки (дифференцированные В-лимфоциты, плазмоциты). Они секретируют особый белок — моноклональный иммуноглобулин, он же М-белок, М-компонент, М-протеин, который негативно влияет на организм, приводя к развитию тяжелых симптомов. Кроме того, колонизация плазмоцитами костного мозга приводит к нарушению кроветворения и очаговому расплавлению костной ткани.

• Симптомы множественной миеломы
• Виды множественной миеломы
• Стадии и прогноз при множественной миеломе
• Причины множественной миеломы
• Диагностика множественной миеломы
• Как лечится множественная миелома
• Диета и питание при миеломе

Симптомы множественной миеломы

В начальных стадиях множественная миелома протекает бессимптомно. По мере увеличения количества опухолевых клеток, заболевание прогрессирует и могут развиваться следующие симптомы:

Виды множественной миеломы

Существует несколько классификаций миеломной болезни. По степени распространенности опухолевых поражений выделяют:

• Диффузная форма множественной миеломы. Происходит инфильтрация костного мозга без костных разрушений (остеодеструкции).
• Диффузно-очаговая форма миеломы. Помимо инфильтрации костного мозга имеются очаги деструкции костей.
• Множественно-очаговая форма миеломы. Есть очаги остеодеструкции, но нет диффузного поражения костного мозга. В этом случае при исследовании пунктата возможно получение нормальной миелограммы.
• Редкие формы миеломы — склеротическая, висцеральная и др.

Также множественная миелома классифицируется на основе иммунохимического типа опухоли. Основным фактором здесь является вид патологического иммуноглобулина, определяемого в крови и моче. Выделяют G, A, D, E, M-миелому, миелому Бенс-джонса, биклональную и несекретирующую.

Стадии и прогноз при множественной миеломе

Стадирование множественной миеломы определяется на основании 4-х параметров: количество М-компонента, уровень гемоглобина, уровень кальция, степень поражения костей. Стадии:

• 1 стадия миеломы – легкая анемия (гемоглобин более 100 г/л), кальций в норме, низкий М-белок, менее 5 очагов поражения костей. Средняя продолжительность жизни таких пациентов составляет 6,5 лет.
• 2 стадия миеломы – анемия средней степени тяжести, кальций повышен до 3 ммоль/л, количество очагов остеолизиса не превышает 20, уровень М-компонента: 35 IgG

Причины множественной миеломы

Причиной развития миеломной болезни являются мутации в клетках-предшественницах В-лимфоцитов. Что приводит к этим мутациям, до конца неизвестно. Но выделяют несколько факторов риска, при наличии которых вероятность развития заболевания превышает общепопуляционную:

• Возраст старше 40 лет.
• Мужской пол.
• Принадлежность к негроидной расе.
• Наличие моноклональной гаммапатии — у каждого сотого такого пациента развивается миелома.
• Вторичные иммунодефициты — ВИЧ, прием иммуносупрессивной терапии.
• Наличие миеломы среди близких кровных родственников.
• Наличие в анамнезе радиационного воздействия, в том числе лучевой терапии.

Диагностика множественной миеломы

Диагностика миеломы предполагает оценку жалоб пациента и проведение инструментальных методов диагностики:

• Лабораторные исследования — помимо рутинных анализов выполняется биопсия костного мозга и/или опухолевой ткани, определение β2-микроглобулина и др.
• Рентген костей или компьютерная томография костей для поиска очагов остеодеструкции.
• Иммунофенотипирование и цитогенетическое исследование опухолевых клеток для определения прогноза и составления плана лечения.

Диагноз множественной миеломы выставляется на основании следующих критериев:

• Уровень плазмоцитов в костном мозге или опухолевом биоптате превышает 10%.
• В крови и моче определяется М-белок (кроме несекретирующей формы множественной миеломы).
• Присутствуют признаки поражения внутренних органов миеломными клетками — гиперкальциемия, анемия, поражение костей, почечная недостаточность.

Как лечится множественная миелома

Множественная миелома сегодня считается неизлечимым заболеванием. Усилия медицины направлены на то, чтобы сдержать рост опухоли, продлить и улучшить качество жизни таких больных.

Выделяют следующие виды лечения миеломы:

• Стандартная химиотерапия. Назначается пациентам, которым противопоказана высокодозная полихимиотерапия. Средняя продолжительность жизни после нее 29 месяцев. В стандартную схему первой линии входит мелфалан и преднизолон. Более эффективные схемы включают талидомид, леналидомид или бортезомиб (относительно новые противоопухолевые препараты).
• Высокодозная полихимиотерапия (ВПХТ) с последующей пересадкой кроветворных стволовых клеток ТГСК (как аутологичных, так и донорских). Данное лечение позволяет достичь полной ремиссии у большинства пациентов (до 75%), но к сожалению, в течение 2-5 лет отмечается прогрессирование заболевания. Более эффективным является проведение двойного курса ВПХТ с ТГСК (тандемная ВПХТ). Она позволяет добиться пятилетней безрецидивной выживаемости у 90% пациентов. Но такое тяжелое лечение могут перенести не все пациенты, поэтому показания к нему ограничены.
• Поддерживающая терапия. Даже ВПХ не может предотвратить развитие рецидива, назначается лечение, которое призвано подавлять клон злокачественных клеток. С этой целью используются интерфероны. Они помогают продлить медиану безрецидивной выживаемости до 42 месяцев.
• Борьба с осложнениями. Лечение боли — назначение сильных аналгезирующих препаратов, лучевая терапия. Хирургические операции проводятся при компрессионных переломах позвонков. Коррекция осложнений, вызванных угнетением кроветворения — переливание эритромассы и назначение эритропоэтина, применение антибиотиков при повышении температуры. Проведение гемодиализа, плазмофереза, назначение бисфосфонатов для контроля гиперкальциемии.

Диета и питание при миеломе

Особой диеты при множественной миеломной болезни не требуется, за исключением периода прохождения химиотерапии. Учитывая то, что основным побочным эффектом такого лечения является потеря аппетита, тошнота и рвота, требуется легкое и, вместе с тем, калорийное сбалансированное питание. Более подробные рекомендации пациенту дает лечащий врач.

Рентгенограмма, демонстрирующая множественные очаги деструкции в костях, обусловленные миеломной болезнью. Патологический перелом локтевой кости.

Hellerhoff / Wikimedia Commons

При множественной миеломе происходит злокачественная трансформация плазматических клеток, которые в обычном состоянии участвуют в обеспечении гуморального иммунитета. В результате в организме, преимущественно в костном мозге, образуются множественные злокачественные опухоли. Заболеванием обычно страдают люди пожилого возраста. 52,5 процента больных выживают в течение пяти лет. По оценкам, на 2015 год в мире насчитывалось 488 тысяч больных и 101 тысяча умерших от миеломы.

Заболевание преимущественно лечат с помощью химиотерапии. В том числе применяют ингибиторы протеасом, иммуномодулирующие средства и моноклональные антитела к белку CD38. Ингибиторы протеасом блокируют работу комплексов, которые разрушают белки внутри клетки. В частности, они действуют на белок p53, подавляющий рост злокачественных опухолей. Гликопротеин CD38 обнаруживали на поверхности некоторых иммунных клеток. В опухолях, образующихся при множественной миеломе, наблюдается сверхэкспрессия этого белка. Однако часто у злокачественных клеток развивается устойчивость к препаратам. Нередки случаи и повторных случаев заболевания после ремиссии.

В начале июля FDA одобрило препарат Xpovio (селинексор) для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой (РРММ). Препарат необходимо назначать в комплексе с дексаметазоном, противовоспалительным и иммунодепрессивным средством, и только в том случае, если у заболевания выработалась устойчивость как минимум к двум ингибиторам протеасом, к двум иммуномодуляторам и антителам к белку CD38.

Селинексор блокирует работу клеточного белка экспортина 1 (XPO1), который регулирует транспорт белков и других молекул в клетку и из нее. Экспортин 1 очень активен в клетках миеломы; он выводит из клеточного ядра белки, подавляющие рост злокачественных опухолей, и таким образом способствует развитию заболевания. Эффективность селинексора проверили на 83 пациентах с РРММ, которых лечили Xpovio в комплексе с дексаметазоном. Препарат подействовал на 25 процентов из них. Медианное время ответа составило четыре недели. Действие препарата продолжалось 3,8 месяца. Результаты II фазы клинических испытаний, проведенных на 79 больных, показали похожие результаты: селинексор подействовал на 20 процентов пациентов, его действие продолжалось пять месяцев, а 65 процентов из них через год были живы.

Строгие ограничения на применение селинексора связаны с тем, что он вызывает многочисленные побочные эффекты, в том числе снижение в крови количества лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и ионов натрия, а также анемию. Пациенты также жаловались на тошноту и рвоту, диарею, повышение температуры и снижение аппетита. Препарат не рекомендуется принимать беременным и кормящим женщинам.

Весной этого года медики опубликовали результаты предварительных клинических испытаний применения ГМ-лимфоцитов для лечения множественной миеломы. Половина испытуемых достигла ремиссии или значительного уменьшения опухолей, но один из пациентов умер от цитокинового шторма.

В июне 2013 г. в Стокгольме (Швеция) прошел 18-й по счету конгресс Европейской гематологической ассоциации (EHA). Делегация из России на конгрессе была представлена ведущими отечественными специалистами в области онкогематологии. Своими впечатлениями о мероприятии мы попросили поделиться одного из участников форума профессора кафедры онкологии и гематологии РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, доктора медицинских наук Сергея Вячеславовича Семочкина.

— Какие доклады в рамках конгресса вам были наиболее интересны, чему они были посвящены? Как в целом вы оцениваете уровень мероприятия?
— Европейская гематологическая ассоциация (EHA) была создана в июне 1992 г. и с 1994 г. ежегодно в июне проводит Конгресс в одной из Европейских стран. Целями организации является поощрение передового опыта в области клинической практики, научных исследований и непрерывного медицинского образования. По традиции Конгресс ЕНА является одним из самых представительных международных форумов, посвященных проблемам экспериментальной и клинической гематологии.

В течение 4 дней ведущие мировые специалисты делали научные доклады, читали образовательные лекции, проводили круглые столы и симпозиумы, посвященные проблемам диагностики и лечения миело- и лимфопролиферативных заболеваний, трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, патологии гемостаза и анемических синдромов. В качестве наиболее интересных сообщений хотелось бы выделить доклады таких ученых, как Seishi Ogawa из Японии, посвященный достижениям в области молекулярной генетики миелодиспластических синдромов (МДС), G.F. Sanz из Испании, осветивший риск-адаптированную терапию МДС, Lars Bullinger из Германии о генетических подходах к терапии острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) у взрослых, Martin Schrappe из Германии о проблеме современного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков и доклад Sagar Lonial из США, касающийся лечения рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы.

— Среди главных вопросов, которые рассматривались на форуме, была борьба с множественной миеломой. Что это за заболевание, насколько оно распространено?
— Множественная миелома — второе по распространенности онкологическое заболевание крови. По оценкам экспертов, в настоящее время в мире насчитывается около 1 млн человек, страдающих миеломой. Что касается причин ее возникновения, то они до сих пор до конца не изучены. Есть исследования, подтверждающие влияние генетических факторов и некоторых химических веществ: нитратов, пестицидов, бензола на развитие миеломы. Это проявляется увеличением частоты заболеваемости в семьях больных миеломой и в профессиях, которые постоянно контактируют с перечисленными веществами: пожарные, фермеры, парикмахеры. Однако к этим данным следует относиться с осторожностью, для окончательных выводов требуются дополнительные исследования.

— На конференции прозвучало, что первый препарат для лечения миеломы был разработан и внедрен в России. Насколько эффективна современная терапия, что изменилось в подходах к пониманию причин развития и лечения этого заболевания?
— Первый препарат для лечения миеломы, сарколизин, был синтезирован в России в 60-х годах прошлого столетия, спустя несколько десятков лет после описания заболевания. До этого эффективного лечения миеломы не было, средняя продолжительность жизни больных составляла 17 месяцев. Одновременно с сарколизином в России в Англии был изобретен его изомер — мелфалан. В течение последующих 30 лет лечение миеломы ограничивалось применением химиотерапии. Выживаемость пациентов выросла в 2 раза. Эти препараты до сих пор используются для лечения пациентов, которым не показана трансплантация костного мозга.

Трансплантация является одним из действенных видов терапии, но, к сожалению, доступна не всем пациентам: миелома — болезнь второй половины жизни, и многие больные не в состоянии перенести тяжелую операцию из-за сопутствующих заболеваний. Так что химиотерапия остается важнейшим способом лечения миеломы. Начиная с 2000-х годов, в арсенале врачей появились новые лекарства с иными механизмами действия — иммуномодуляторы и ингибиторы протеасом, которые позволили увеличить продолжительность жизни до 6-7, а в отдельных случаях — до 20 лет. Это данные США и Европейских стран, где пациентам доступны инновационные лекарственные средства, включая следующие поколения иммуномодуляторов и ингибиторов протеасом.

— Есть ли различия в подходах к лечению множественной миеломы и миелодиспластического синдрома в России и за рубежом? Какие препараты используются при лечении российских пациентов?
— В России существенный прорыв в терапии произошел после внедрения программ льготного лекарственного обеспечения в 2006 г., благодаря которому стал повсеместно доступен бортезомиб.

Мы рассчитываем, что следующим шагом правительственных структур будет последовательное и повсеместное внедрение стандартов терапии, соответственно, и пересмотр федеральной программы высокозатратных нозологий, которая поможет преодолеть возникшую стагнацию в лечении пациентов с миеломой.

Возможности терапии миелодиспластического синдрома в России и странах Европы и США также отличаются. За рубежом в последнее время широко применяются гипометилирующие препараты, благодаря которым прогноз для пациентов с миелодиспастическим синдромом (МДС) и острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) существенно улучшился. Если в 70-е годы общая 5-летняя выживаемость при ОМЛ для пациентов 16-60 лет была 5%, то, благодаря внедрению в клиническую практику трансплантационных техник, она выросла в разы. Для пациентов, которым не подходит этот вид терапии, и те, которые ожидают донора, прогноз могут изменить только гипометилирующие препараты (азацитидин, в ряде случаев — децитабин).

Для терапии пациентов с синдромом делеции 5q (одна из форм МДС) в этом году был одобрен иммуномодулятор леналидомид сначала в США, а затем и в Европе. В России это показание пока не зарегистрировано. Что касается гипометилирующих агентов, то пока, к сожалению, они применяются не столь широко, как это требуется для больных, что связано с парамедицинскими причинами. В связи с этим наши пациенты имеют худший прогноз и более высокую опасность развития ОМЛ, заболевания, отличающегося быстрым течением, угрожающим жизни пациентов.

— Какие сегодня существуют подходы к лечению вялотекущей множественной миеломы?
— Вялотекущая, или тлеющая миелома — это заболевание, которое у большинства пациентов характеризуется длительным бессимптомным течением. Общее состояние человека в целом не страдает, не возникает осложнений со стороны костной системы. По статистике, в течение первого года после диагностики тлеющая миелома трансформируется в активную (симптоматическую) миелому лишь в 10-25% случаев. Поэтому стандартным подходом считается динамическое наблюдение: исследование уровня парапротеина в сыворотке крови и моче каждые 3-6 мес. и рентгенологическое обследование костей скелета 1 раз в год. Лечение, как правило, начинают при появлении признаков активной множественной миеломы, таких как гиперкальциемия, почечная недостаточность, прогрессирующая анемия, поражение костей и учащение инфекций.

Выжидательная тактика вполне оправдана, поскольку исследования по лечению тлеющей миеломы, в частности с помощью мелфалана, не показали преимущества по сравнению с наблюдением без терапии. Вместе с тем, представленные новые данные свидетельствуют о том, что раннее начало лечения тлеющей миеломы у пациентов с высоким риском трансформации в активную форму улучшает долгосрочный прогноз — повышает выживаемость этих больных. Обнадеживающие результаты продемонстрировало исследование, в котором изучалась эффективность комбинации иммуномодулятора леналидомида и дексаметазона. По сравнению с выжидательной тактикой, данная терапия позволила улучшить 5-летнюю общую выживаемость больных с тлеющей миеломой с 79 до 94%. Внедрение в практику данной технологии лечения затрудняется из-за сложности выявления таких пациентов — с высоким риском трансформации в активную миелому.

— Можно ли преодолеть резистентность к существующей терапии?
— На современном этапе развития медицинской науки существуют эффективные способы лечения множественной миеломы, которые приводят к длительной стойкой ремиссии. Но даже после самого успешного лечения неизбежно возникает рецидив заболевания. Одним из эффективных способов преодоления резистентности к предшествующей терапии является кардинальная смена лекарственных средств — назначение препаратов с иным механизмом действия. Например, если в качестве первой линии терапии мы используем ингибитор протеосом бортезомиб (75% ответов на его комбинацию с мелфаланом и преднизолоном), то в случае рецидива назначение препарата с иным механизмом действия — иммуномодулятора леналидомида — позволяет практически воспроизвести первоначальный ответ на терапию (73%). В то время как повторное назначение исходной схемы с бортезомибом эффективно менее чем у половины больных (41%).

— Если раньше, основной целью лечения было продление периода ремиссии, то сегодня приоритеты поменялись и главная цель, которая ставится при разработке нового поколения препаратов — полное излечение от миеломы. Насколько это возможно? Если да, то когда можно ждать появления в медицинской практике таких препаратов?
— Действительно, в ближайшее время ожидается регистрация совсем новых препаратов, которые позволят преодолеть резистентность к текущим стандартным опциям лечения. Проводится большое количество клинических исследований, в ходе которых изучается противомиеломная активность десятков химических и биологических веществ и соединений. Пожалуй, можно рассчитывать, что в ближайшие 1-2 года появится, как минимум, 3 новых препарата, которые на сегодняшний день находятся на финальной стадии клинических испытаний.

В частности, в США уже зарегистрирован иммуномодулирующий агент третьего поколения — помалидомид. Большой интерес существует к еще одному новому препарату, получившему название этанерсепт. Это моноклональные антитела к гликопротеину CN1, который с высокой плотностью экспрессируется на поверхности клеток множественной миеломы и практически отсутствует на здоровых клетках. Доказано, что его применение в качестве монотерапии способно сдерживать рост опухолевых клеток у пациентов с рецидивирующей формой миеломы. Лабораторные исследования показали, что комбинация этих антител и леналидомида усиливают действие друг друга — являются синергичными. Это нашло клиническое подтверждение: у 80-90% больных получен ответ на терапию комбинацией из леналидомида, дексаметазона и этих антител. Сейчас действие препарата изучается в ходе клинических исследований III фазы.

И, наконец, появился новый ингибитор протеосом — карфилозомиб. Препарат относится к другому классу химических веществ, нежели бортезомиб, и свободен от его основного дозо-лимитирующего побочного эффекта — нейротоксичности. Отсутствие проявлений сенсорной и моторной нейропатии было доказано как в лабораторных условиях на животных, так и клинически, при его длительном применении у больных с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой.

Селинексор поможет при пентарефрактерной миеломной болезни, когда все прочие препараты оплошали.

Напомним: помимо алкилирующих агентов (кармустин, мелфалан, циклофосфамид) существуют три основных класса противомиеломных препаратов, продемонстрировавших эффективность своего мононазначения (с фоновыми глюкокортикоидами типа дексаметазона или преднизона либо без таковых) — иммуномодуляторы (леналидомид и помалидомид), протеасомные ингибиторы (бортезомиб и карфилзомиб) и моноклональное антитело против CD38 (даратумумаб). Другие классы противомиеломных лекарственных средств, такие как антрациклины (пегилированный доксорубицин), моноклональное антитело против SLAMF7 (элотузумаб) и ингибиторы деацетилаз гистонов (панобиностат), применяют только в сочетании с иммуномодуляторами или протеасомными ингибиторами.

Если говорить о всей популяции пациентов (n=122), медиана общей выживаемости (OS) составила 8,6 месяца. Для сравнения: исторические данные по рефрактерной к трем классам препаратов множественной миеломе указывают на OS в пределах 3–5 месяцев.

Претензии экспертов свелись к следующим:

• Дизайн клинических испытаний. Проверка селинексора на фоне низкодозового дексаметазона осуществлялась без активной группы сравнения с каким-либо препаратом: с учетом того, что при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе высокодозный дексаметазон, согласно историческим данным, обеспечивает частоту общего ответа на уровне 10–27%, а мононазначение селинексора в рамках клинических исследований KCP-330-001 (NCT01607892) фазы I не отметилось эффективностью, затруднительно изолировать терапевтическую эффективность этого препарата.

• Токсичность. У всех пациентов отмечено минимум одно побочное явление (в том числе тромбоцитопения, нейтропения, проблемы со стороны ЖКТ, гипонатриемия), возникшее в ходе лечения, притом что две трети испытуемых (60,2%) столкнулись с серьезными отрицательными реакциями ввиду терапии, большинству больных (88,6%) потребовалась модификация дозы селинексора, а свыше четверти участников (28,5%) вышли из исследований. В отсутствии контрольной группы затруднительно оценить профиль безопасности селинексора. Опять же, в клинических испытаниях SOPRA (NCT02088541) фазы II среди пожилых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелолейкозом (AML) применение селинексора сопровождалось ухудшением общей выживаемости, свидетельствуя о токсичности препарата.

• Выбор дозы. Из KCP-330-001 следует, что пониженные дозы селинексора характеризуются лучшей переносимостью, однако препарат не был проверен в стартовых дозах ниже 80 мг, хотя это следовало сделать ввиду почти поголовной необходимости изменения дозы в ходе клинических испытаний.

Экспортин 1 (XPO1, CRM1) представляет собой один из восьми известных у млекопитающих кариоферинов — белков, занимающихся транспортом молекул между цитоплазмой и ядром клетки. XPO1 содействует транспорту из ядра в цитоплазму рРНК, мяРНК, некоторых мРНК и более чем двух сотен протеинов, включая почти все онкосупрессоры (например, p53, p73, FOXO, pRb, BRCA1, PP2A). Наблюдаемая при множественной миеломе и других онкологических заболеваниях сверхэкспрессия XPO1 приводит к усилению экспорта онкосупрессоров, тем самым позволяя раковым клеткам уходить от геномного надзора и регуляции клеточного цикла. Кроме того, XPO1 в комплексе с фактором трансляции eIF4E осуществляет транспорт мРНК различных онкопротеинов (например, c-Myc, Bcl-2, Bcl-6, Bcl-xL, MDM2, циклин D1) в цитоплазму, способствуя синтезу последних на рибосомах.

Продолжается проверка селинексора в рамках более ранних линий терапии множественной миеломы, включая ее первоочередное лечение, — в сочетании с другими противомиеломными препаратами: не исключено, уникальный механизм действия селинексора органично дополнит любую фармакотерапию.

Попутно селинексор изучается в лечении рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы (DLBCL) после минимум двух терапевтических линий среди пациентов, не способных перенести трансплантацию стволовых клеток. Селинексор также проверяется при распространенной неоперабельной дедифференцированной липосаркоме, в качестве поддерживающего препарата при раке эндометрия после химиотерапии первой или второй линии, при рецидивирующей глиобластоме.

Согласно оценкам отраслевых наблюдателей, первоначальный спрос на селинексор окажется незначительным (в пределах 140 млн долларов), затем, по мере расширения спектра показаний, реализация может перевалить за полмиллиарда долларов к 2024 году. Пиковые продажи селинексора прогнозируются на уровне 900 млн долларов.

Терапия множественной миеломы: новые вызовы и пути их преодоления

Множественная миелома (ММ), хотя и относится к редким болезням, однако является вторым по распространенности гемобластозом.

До середины XX века не было разработано ни одного эффективного метода лечения, а средняя продолжительность жизни больных составляла 17 месяцев. Настоящий прорыв в лечении множественной миеломы произошел в начале 2000-х годов после внедрения в практику трансплантации стволовых клеток костного мозга и лекарственных средств нового поколения — иммуномодулирующих препаратов и ингибиторов протеасом.

В России последнее десятилетие ознаменовалось успехами в терапии онкогематологических заболеваний: благодаря государственным программам лекарственного возмещения пациенты получают жизненно важные лекарства бесплатно и в полном объеме.

В ближайшие годы на рынок выходят сразу нескольких новых противоопухолевых средств для терапии рефрактерной миеломы с различными механизмами действия (иммуномодуляторы, ингибиторы протеасом и гистондеацетилазы, моноклональные антитела). Очевидно, что, прежде чем новые разработки будут широко применяться, требуется тщательная оценка их эффективности и безопасности, получение отечественного опыта. Какому из них суждено стать стандартом терапии 3-й линии?

Перед российским медицинским сообществом стоят важные задачи: с одной стороны, быть на пике современных инновационных разработок, а с другой — тщательно взвешивать все риски при введении в практику новых препаратов. Цена ошибки слишком высока — это не только дорогостоящее лечение в каждом из случаев, но самое главное — здоровье пациента. Каковы будут рекомендации практикующим врачам по алгоритмам терапии, определяющим последовательность лечения с учетом новых терапевтических опций?

ММ — заболевание, которое нечасто встречается. Например, во Франции каждый год выявляется приблизительно 5 тыс. новых случаев, что составляет всего 1—2% от всех случаев онкологических заболеваний. ММ считается хроническим, неизлечимым заболеванием. Новые препараты, одобренные в прошлом году, могут в корне изменить ситуацию. Вероятно, мы будем в состоянии излечить некоторых пациентов. Это очень хорошая новость для всех нас.

Т.Ф.: — Говоря о терапии, мы должны разделить всех пациентов с ММ на молодых, которым показана трансплантация стволовых клеток костного мозга, и всех остальных. Пациенты на этапе подготовки к трансплантации — в индукционном режиме — получают тройную комбинацию иммуномодулирующих препаратов и ингибиторов протеасом. Это может быть сочетание таких лекарств, как бортезомиб, леналидомид, дексаметазон, циклофосфамид, иногда талидомид. После трансплантации используют консолидирующую терапию, для этой цели чаще всего применяют те же варианты терапии, которые были использованы в индукции. В дальнейшем части пациентов назначают поддерживающую терапию.

Пациентам, которым не показана трансплантация, назначают комбинации мелфалана, преднизолона, талидомида или бортезомиба либо леналидомида и дексаметазона. Я думаю, что большинство пациентов теперь получают терапию на основе бортезомиба в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном.

Т.Ф.: — Следующим большим шагом в терапии ММ должно стать повышение доступности для большинства пациентов современных препаратов, эффективность и безопасность которых доказана в ходе клинических испытаний. До тех же пор, пока действие новых препаратов не будет подтверждено на практике, базой в лечении ММ остаются проверенные иммуномодуляторы и ингибиторы протеасом.

С.С.: — До недавнего времени считалось, что полное излечение ММ невозможно, и мы рассматривали миелому как неизлечимую болезнь, ориентируясь исключительно на максимальное продление жизни пациента. В 2015 году Bruno Paiva et al. опубликовали результаты исследования, в котором пациенты с ММ проходили терапию в конце 90-х годов. Оказалось, что молодые пациенты, получившие в полном объеме лечение, имеют 10%-ный шанс на полное выздоровление. Излечение ММ принципиально возможно (ВБП ≥ 10 лет) у 10% больных, пригодных для аутологичной трансплантации стволовых клеток.

По всей видимости, с появлением новых препаратов количество таких больных увеличится. Таким образом, наша цель меняется в сторону излечения хотя бы той части молодых пациентов, которые способны выдержать интенсивное лечение и трансплантацию.

С.С.: — Поскольку теперь мы стремимся излечить пациента с ММ, крайне важно попытаться полностью убрать клон опухолевых клеток, то есть получить максимально глубокий ответ. В этой связи возрастает потребность оценки ответа на терапию на более глубоком, молекулярном уровне. Поэтому контроль минимальной остаточной болезни является важным компонентом лечения и диагностики.

На сегодняшний день существуют три принципиально разных подхода к оценке минимальной остаточной болезни. Это проточная цитометрия, когда мы с помощью соответствующих иммунологических меток отмечаем опухолевые клетки в массе костного мозга. Кроме того, развивается генетический метод секвенирования нового поколения. Наконец, совмещенный метод визуализации ПЭТ-КТ позволяет оценить глубину ответа у больных, у которых наблюдалось исходное поражение костей.

С.С.: — Это самый сложный вопрос, окончательного ответа на него пока нет. Тем не менее мы знаем, что отдельные препараты работают у пациентов, которые стали рефрактерными к ранее проведенной терапии. Существует определенная последовательность схем, которые можно применять, ориентируясь на этот факт. Адекватно используя этот подход, можно максимально долго продлевать жизнь пациенту в рамках хронической модели течения болезни.

С.С.: — Пациенты с рефрактерной миеломой — это самая тяжелая категория больных — это пациенты, которые не отвечают на последнюю линию терапии. Благодаря появлению новых терапевтических агентов ситуация меняется.

Что касается лечения рецидивирующей миеломы, то при использовании помалидомида в составе трехкомпонентной схемы в 3-й линии терапии ответ достигается у 80% пациентов.

Таким образом, ориентируясь на ответ на предыдущие линии терапии, остаточные ресурсы костного мозга, общее состояние пациента и побочные эффекты на предыдущих этапах терапии, мы можем подобрать оптимальный профиль лечения для пациента.

С.С.: — Я думаю, будущее за трехкомпонентными схемами, когда наиболее активные терапевтические агенты будут применяться в комбинации. Появился новый класс препаратов для лечения ММ — моноклональные антитела (МКАТ) — иммунологическая терапия, нацеленная на определенные молекулярные мишени. Возможно, комбинируя МКАТ с хорошо зарекомендовавшими себя противомиеломными препаратами, нам удастся получить более глубокий ответ и существенно повлиять на продолжительность жизни.

В.Л.: — Самые главные изменения, благодаря государственным программам лекарственного возмещения, касаются возможности пациентов с миеломой лечиться современными лекарствами. Доступность бесплатных лекарственных препаратов стимулирует рост обращаемости пациентов, развитие методов диагностики миеломы в регионе, повышение осведомленности о болезни как в среде врачей, так и в обществе, что в конечном счете увеличивает продолжительность жизни пациентов и ее качество.

В.Л.: — Для постановки диагноза ММ необходимо провести комплекс довольно сложных и дорогостоящих диагностических мероприятий — генетических и иммунохимических. От того, как быстро и точно будет поставлен диагноз, зависит тактика и стратегия лечения, включение пациента в Федеральный регистр и, как результат, начало терапии инновационными препаратами. Для чего они нужны? Как и при любом гематологическом заболевании, в основе возникновения ММ лежит генетическая мутация, которая происходит в клетках крови. Соответственно выживаемость больных зависит от характера мутации: есть прогностически благоприятные генетические варианты, есть заведомо неблагоприятные. Лечение пациентов в этих случаях отличается. Так же обстоят дела с иммунохимическими исследованиями, определением минимальной остаточной болезни, которая влияет на принятие решения о начале и окончании терапии.

Не все лаборатории могут проводить такие исследования на необходимом уровне, особенно в регионах, вдали от крупных гематологических центров. Даже там, где есть техническая возможность сделать все необходимые исследования, они не всегда доступны для пациентов, так как на большинстве территорий фонд обязательного медицинского страхования не компенсирует затраты на эти тесты. Чтобы проблема была решена, надо дополнить нормативные документы (стандарты терапии, клинико-статистические группы).

В.Л.: — Я практикую в Ярославской областной клинической больнице и по долгу службы занимаюсь организационными вопросами в гематологии. Как я уже сказал, основная проблема, которая мешает осуществлять терапию больных ММ в регионах, это недоступность каче-

ственной диагностики. Недостаточная техническая оснащенность большинства медицинских лабораторий не позволяет проводить иммунохимические и генетические исследования на необходимом уровне. Но даже там, где проводятся сложные диагностические процедуры, они также остаются недоступными для большинства пациентов из-за их стоимости.

Решить данную проблему помогут национальные клинические рекомендации, которые будут дополнены протоколами терапии и четко описывать действия врача по диагностике, лечению, реабилитации и профилактике гематологических заболеваний, тем самым помогут ему принимать решения по выбору метода лечения в определенной ситуации и будут включать в себя критерии качества медицинской помощи. Также важно наличие пероральных форм лекарств, образовательных программ для пациентов и терапевтов, рекомендаций по профилактике нежелательных явлений. Все вместе это делает медицинскую помощь стандартной независимо от региона проживания — Москва или Хабаровский край, Санкт-Петербург или Ярославская область.