Иммунофенотипирование при множественной миеломе

480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ', MOUSEOFF, FGCOLOR, '#FFFFCC',BGCOLOR, '#393939');" onMouseOut="return nd();"> Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Якимович Оксана Юрьевна. Клиническое значение иммунофенотипирования клеток костного мозга при множественной миеломе: диссертация . кандидата Медицинских наук: 14.01.12 / Якимович Оксана Юрьевна;[Место защиты: ФГБУ Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2016

Введение к работе

Актуальность исследования

Множественная (плазмоклеточная — по классификации ВОЗ) миелома — это опухоль, состоящая из терминально дифференцированных В-лимфоцитов, которые имеют структуру плазматических клеток или их ближайших предшественников (проплазмоцитов и плазмобластов), с многоочаговым (или диффузным) поражением костного мозга. Опухолевые плазмоциты в 100% случаев содержат белковый продукт (однотипные молекулы иммуноглобулинов — полноценные или неполноценные) и в 98% случаев секретируют его, формируя М-компонент.

На сегодняшний день существует 3 стандартных метода цитологической и иммунологической верификации диагноза множественной миеломы: электрофорез белков сыворотки крови и мочи; иммунофиксация белков сыворотки крови и мочи; морфологическое исследование клеток костного мозга. В ряде случаев данных методов исследования оказывается не достаточно как для диагностики, так и для оценки эффективности лечения множественной миеломы.

Иммунофенотипирование методом проточной цитометрии позволяет оценить
иммунофенотип плазматических клеток, подтвердить их моноклональное происхождение
(опухолевую природу). Метод является высокочувствительным в выявлении

трансформированных плазматических клеток в костном мозге, позволяет обнаружить даже 1 плазмоцит с аберрантным фенотипом среди 10000 миелокариоцитов. С помощью этого метода становится возможным верифицировать диагноз на этапе диагностики в тех случаях, когда доля плазматических клеток в пунктате костного мозга меньше 10%. Иммунофенотипирование плазматических клеток костного мозга дает возможность выявить маркеры, значимые при определении прогноза множественной миеломы и ответа на химиотерапию. По данным большинства авторов экспрессия CD45, CD56, CD117 на трансформированных плазматических клетках ассоциирована с благоприятным прогнозом, а полная потеря экспрессии CD45 и отсутствие CD56 ассоциированы с более быстрой прогрессией заболевания и плохим прогнозом.

С помощью иммунофенотипирования методом проточной цитометрии становится возможным среди пациентов, формально достигших полной ремиссии (менее 5% плазматических клеток в костном мозге), выделить ту группу, у которых все еще остается минимальная остаточная болезнь (МОБ). Отсутствие минимальной остаточной болезни является благоприятным прогностическим фактором и соответственно лечебная тактика должна быть направлена на достижение строгой полной ремиссии.

Таким образом, показаниями для определения иммунофенотипического профиля плазматических клеток являются:

дифференциальный диагноз множественной миеломы, моноклональных гаммапатий неясного значения и реактивных состояний;

верификация диагноза в тех случаях, когда доля плазматических клеток в пунктате костного мозга меньше 10%;

выявление маркеров, значимых при определении прогноза течения множественной миеломы и ответа на химиотерапию;

выявление МОБ у больных множественной миеломой после терапии;

поиск маркеров, которые могут служить потенциальными терапевтическими мишенями.

С появлением новых методов диагностики и мониторинга эффективности лечения множественной миеломы, таких как оценка аберрантного фенотипа плазматических клеток с помощью иммунофенотипирования, оценка клональности свободных легких цепей, появились новые возможности более точной характеристики злокачественных клеток множественной миеломы, определения прогноза заболевания и оценки эффективности лечения, в особенности, верификации ремиссии заболевания. Таким образом, оценка клинической значимости изучения аберрантного иммунофенотипа клеток множественной миеломы является актуальной задачей онкогематологии, так как позволит усовершенствовать диагностический процесс (отбор наиболее важных маркеров) и проводить иммунологический мониторинг эффективности терапии.

Целью настоящего исследования является определение значения

иммунофенотипирования плазматических клеток костного мозга в диагностике и прогнозе множественной миеломы.

Задачи исследования

Изучить возможности обнаружения нормальных и опухолевых плазматических клеток костного мозга больных множественной миеломой на основе проточных цитометрических критериев (характеристики светорассеяния, коэкспрессия CD38, CD138).

Изучить частоту аберрантного иммунофенотипа клеток множественной миеломы методом трехцветной проточной цитометрии по маркерам CD45, CD56, CD19 в гейте плазмоцитов CD38 + CD138 + .

Сопоставить характеристики аберрантного иммунофенотипа по маркерам CD45, CD56, CD19 с показателями миелограммы у больных множественной миеломой.

Сопоставить характеристики аберрантного иммунофенотипа по маркерам CD45, CD56, CD19 с показателями, характеризующими парапротеинемию (уровнями общего белка, парапротеина в сыворотке крови, белка Бенс-Джонса в моче, СЛЦ - и -типа).

Сопоставить характеристики аберрантного иммунофенотипа по маркерам CD45, CD56, CD19 с результатами общего анализа крови, с клинически и прогностически значимыми биохимическими показателями (уровнями креатинина, мочевины, альбумина, 2-микроглобулина, С-реактивного белка).

Сопоставить характеристики аберрантного иммунофенотипа по маркерам CD45, CD56 и CD19 с клинической картиной заболевания (почечной недостаточностью, экстрамедуллярными очагами поражения, распространенным остеодеструктивным процессом).

Оценить прогностическую значимость каждого из маркеров (CD45, CD56, CD19) аберрантного фенотипа плазматических клеток костного мозга (достижение ремиссий, их продолжительность, показатели выживаемости).

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале проведен анализ значения

иммунологического фенотипа злокачественных плазматических клеток у больных

множественной миеломой. На этапе первичной диагностики изучена частота и степень утраты нормального иммунофенотипа плазматических клеток по маркерам CD45, CD56 и CD19. Впервые эти данные сопоставлены со стандартными цитологическими и иммунологическими методами диагностики множественной миеломы (электрофорезом и иммунофиксацией белков сыворотки крови и мочи, морфологическим исследованием клеток костного мозга), а также с показателями клональности свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке крови. Проведен детальный анализ взаимосвязи аберрантного иммунофенотипа плазматических клеток по маркерам CD45, CD56 и CD19 с клинической картиной заболевания, с клинико-лабораторными и прогностически значимыми биохимическими показателями. Впервые на большом клиническом материале изучено прогностическое значение аберрантного иммунофенотипа: взаимосвязь с ответом на лечение, продолжительностью ремиссий и показателями выживаемости у больных множественной миеломой.

Практическая значимость исследования

Детальное изучение значения иммунологических методов исследования при множественной миеломе дает возможность расширить и усовершенствовать диагностические подходы для больных множественной миеломой, особенно, в сложных диагностических ситуациях, тогда, когда необходимо провести дифференциальный диагноз между

множественной миеломой, плазмоцитомой с минимальным вовлечением костного мозга, моноклональными гаммапатиями неясного значения, реактивными состояниями. Изучение аберрантного иммунофенотипа плазматических миеломных клеток позволяет определить прогноз заболевания и соответственно провести коррекцию терапии. В нашей работе показано, что характеристики иммунологического фенотипа плазматических клеток достоверно коррелируют с ответом на лечение, показателями общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования. Поэтому у больных с прогностически наиболее неблагоприятным иммунофенотипом миеломных клеток, даже при наличии минимальных проявлений заболевания, по-видимому, следует как можно быстрее начать противоопухолевую терапию в адекватном режиме дозирования препаратов и соблюдении интервалов между курсами химиотерапии. На наш взгляд, видится неуместным придерживаться мягкой, выжидательной тактики лечения этой группы больных. Кроме того, определение иммунофенотипа плазматических клеток методом проточной цитометрии на этапе установления диагноза в последующем может быть использовано для определения минимальной остаточной болезни, т.е. определения полноты ремиссии.

Личный вклад автора

Автор самостоятельно провела аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой теме. Под руководством и при непосредственном участии автора разработан дизайн исследования. Математико-статистическая обработка данных, полученных в результате исследования, выполнена автором. Автором был осуществлен анализ полученных данных, интерпретация результатов, сформулированы выводы и оформлена диссертационная работа.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 – онкология, конкретно пункту 6.

Основные положения, выносимые на защиту

Определение аберрантного иммунофенотипа плазматических клеток является важным дополнительным методом диагностики множественной миеломы, позволяющим выявить злокачественные плазматические клетки и дать им четкую характеристику.

На основании исследования, проведенного у 64 больных множественной миеломой, наиболее информативными клиническими факторами, достоверно связанными с неблагоприятным прогнозом, являлись почечная недостаточность, анемия, наличие

экстрамедуллярных очагов поражения.

Установлена взаимосвязь аберрантного иммунофенотипа плазматических клеток с показателями миелограммы, общего анализа крови, с клинически и прогностически значимыми биохимическими показателями и с клинической картиной заболевания.

Маркеры аберрантного иммунофенотипа имеют важное прогностическое значение у больных множественной миеломой: выявлена взаимосвязь между уровнем экспрессии ряда маркеров на плазматических клетках с ответом на лечение, показателями общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования.

Апробация диссертации

здравоохранения Российской Федерации

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Прогресс в развитии современной гематологии в определенной степени связаны с увеличением аналитических возможностей лабораторной диагностики. Метод иммунофенотипирования (ИФТ) широко применяется для диагностики заболеваний, оценки эффективности терапии и выявления минимальной остаточной болезни, количественного определения гемопоэтических стволовых клеток периферической и пуповинной крови, костного мозга, при мониторировании реакции трансплантата против хозяина. В связи с накоплением значительного объема информации по строению и функции маркерных молекул лейкоцитов разработана и постоянно пополняется специализированная номенклатура CD, включающая 350 маркеров CD [3].

Лимфопролиферативные заболевания (ЛПЗ) являются одними из часто встречающихся опухолевых заболеваний кроветворной ткани у взрослых. К ним относят группу заболеваний лимфоидной ткани, при которых в результате опухолевой трансформации возникает блок на определенной стадии развития лимфоцитов. Способность лимфоидных клеток к опухолевой трансформации практически на всем пути клеточной дифференцировки определяет многообразие ЛПЗ. В настоящее время насчитывается более 30 различных нозологических форм ЛПЗ [4]. Плазмоклеточная лейкоз (ПКЛ) представляет собой редкий и агрессивный вариант множественной миеломы (ММ), который не включен ни в FAB-, ни в ВОЗ-классификацию острых лейкозов. Согласно клинической классификации лимфоидных опухолей, плазмоклеточный лейкоз рассматривается в качестве одного из вариантов очень агрессивных В-клеточных лимфом [3]. ПКЛ, по данным литературы, редкий вариант лейкозов. Его частота колеблется от 2 до 4,4% [2]. Прогноз ПКЛ неблагоприятный, а медиана выживаемости исчисляется месяцами. Диагноз ПКЛ не вызывает сомнений в том случае, если содержание циркулирующих плазматических клеток в крови более 20%. Различают 2 формы ПКЛ. Первичный - впервые во время диагностики выявляется высокий процент плазматических клеток в периферической крови, данный вариант встречается в более молодом возрасте, чаще у женщин (62%). Характеризуется оссалгиями, психическими нарушениями, кровотечениями, иногда органомегалией, почечной недостаточностью, гиперкальцийемией [2]. Вторичный ПКЛ возникает в продвинутой стадии ММ, при прогрессировании заболевания, не поддаётся лечению.

При дифференциальной диагностике парапротеинемий часто встречаются сходные клинико-лабораторные данные, наблюдающиеся при многих патологических процессах и зачастую бывает сложно своевременно поставить диагноз. В программу обследования необходимо включать довольно разнообразные тесты и изучать их в динамике течения опухолевого процесса.

При диагностике ММ морфологическое исследование костного мозга является стандартной процедурой и включает цитологическое и гистологическое исследования. По данным Байкова В.В. (2007 г.), более чем в половине наблюдений диагностика ММ затруднений не вызывала: в трепанобиоптатах обнаруживалось более 30% мономорфных или умеренно полиморфных клеток с очевидными чертами плазматической дифференцировки. В остальных наблюдениях при исследовании препаратов в обзорных окрасках было трудно определить истинное содержание плазматических (миеломных) клеток в костном мозге, а в части случаев - даже классифицировать клетки как миеломные. Кроме того, у трети больных миеломные клетки по результатам обзорных исследований составляли менее 30%, а у 7% - менее 10% всех миелокариоцитов [1].

Целесообразно поводить обследование больных с использованием всех доступных методов, включая иммунофенотипирование плазматических клеток костного мозга.

В противоположность нормальным плазмоцитам, миеломные клетки не экспрессируют пан-В-клеточный антиген CD19. Что касается других В-клеточных антигенов, то экспрессия CD79α довольно характерна, а CD20 - непостоянна [1]. В течение ряда лет стандартным подходом к избирательному выявлению миеломных клеток считалась реакция на CD38, эктоэнзимную молекулу, участвующую в кальциевом обмене. В дальнейшем было показано, что CD38 выявляется на довольно большом числе клеток костного мозга практически всех линий дифференцировки. В конце 1990-х гг. стали доступны моноклональные антитела к синдекану-1 (CD138) [5], одному из трансмембранных протеогликанов, широко экспрессированных на мембране плазматических и миеломных клеток. Эта молекула обеспечивает межструктурные взаимодействия, адгезию и миграцию. Имеются сведения, что кроме иммуноглобулинсекретирующих клеток CD138 выявляется на небольшой части преВ клеток. Другие клетки костного мозга, включая стромальные, CD138 не содержат. Экспрессия CD138 была продемонстрирована на 95% миеломных клеток у 97% больных [5]. Описан феномен потери синдекана-1 с поверхности миеломных клеток с накоплением его в строме, как правило, в участках фиброза. Типичный фенотип опухолевых клеток при ММ чаще всего описывается так: cIg+, CD19-, CD20-, CD38+, CD43+, CD45-, CD56+, CD138+, bcl-2+, однако постоянными (95% и более наблюдений) признаками являются только наличие cIg (и легких цепей), CD138 и CD38 и отсутствие CD19. CD10, CD27, CD28, CD29, СD33, CD45RO, CD106, CD117, CD126 и циклин D1 выявляются при иммуногистохимическом и проточном флюориметрическом исследовании в 5-50% случаев [7, 8, 9, 11]. Экспрессия некоторых маркеров может иметь прогностическое значение. Pei Lin и соавт. (2004) проанализировали иммунофенотип 306 пациентов с ММ. На плазматических клетках были идентифицированны CD138, CD38, CD45, CD56, CD117 в 71,7; 17,8; 9,3; 8,8 и 5,2% случаев соответственно. CD19 был отрицательный больше, чем в 99% случаев [10].

По данным R-Garcia-Sanz (1999), проанализировавшим 26 больных с первичным ПКЛ, для больных (в отличие от ММ) были характерны III стадия заболевания, экстрамедуллярные очаги, высокий уровень ЛДГ. Обнаружена также высокая пролиферативная активность опухолевых клеток в периферической крови и костном мозге. При ИФТ опухолевые клетки больных как ММ, так и ПКЛ экспрессировали СD38+ СD 138+ СD 2+ СD 3+ СD16+ СD10+ СD13+ СD15+. Отличие ПКЛ от ММ было только в экспрессии антигенов СD 56+, СD9+, HLA-DR, СD117+ СD20+. Характерной особенностью лейкемических плазматических клеток периферической крови и костного мозга при ПКЛ является частая утрата маркера СD 56+ [6].

В Тюменском областном гематологическом центре с 2008 г. было выявлено 5 пациентов с ПКЛ. Все больные - женщины, средний возраст составил 52 года (от 38 до 62 лет). Из них у 1 из пациенток ПКЛ являлся вторичным, у остальных ‒ первичным. ИФТ костного мозга проведено большинству больных. Данные о пациентах представлены в таблице.

Клинико-лабораторные особенности пациентов с ПКЛ в Тюменском гематологическом центре с 2008 г.

Множественная миелома — это злокачественная опухоль лимфоидной природы, для которой характерна триада признаков:

Колонизация костного мозга опухолевыми плазматическими клетками.
Возникновение очагов расплавления костной ткани (деструкция кости).
Обнаружение в крови и/или моче специфического белка — моноклонального глобулина.

Основу миеломы составляют плазматические клетки (дифференцированные В-лимфоциты, плазмоциты). Они секретируют особый белок — моноклональный иммуноглобулин, он же М-белок, М-компонент, М-протеин, который негативно влияет на организм, приводя к развитию тяжелых симптомов. Кроме того, колонизация плазмоцитами костного мозга приводит к нарушению кроветворения и очаговому расплавлению костной ткани.

Симптомы множественной миеломы
Виды множественной миеломы
Стадии и прогноз при множественной миеломе
Причины множественной миеломы
Диагностика множественной миеломы
Как лечится множественная миелома
Диета и питание при миеломе

Симптомы множественной миеломы

В начальных стадиях множественная миелома протекает бессимптомно. По мере увеличения количества опухолевых клеток, заболевание прогрессирует и могут развиваться следующие симптомы:

Виды множественной миеломы

Существует несколько классификаций миеломной болезни. По степени распространенности опухолевых поражений выделяют:

Диффузная форма множественной миеломы. Происходит инфильтрация костного мозга без костных разрушений (остеодеструкции).
Диффузно-очаговая форма миеломы. Помимо инфильтрации костного мозга имеются очаги деструкции костей.
Множественно-очаговая форма миеломы. Есть очаги остеодеструкции, но нет диффузного поражения костного мозга. В этом случае при исследовании пунктата возможно получение нормальной миелограммы.
Редкие формы миеломы — склеротическая, висцеральная и др.

Также множественная миелома классифицируется на основе иммунохимического типа опухоли. Основным фактором здесь является вид патологического иммуноглобулина, определяемого в крови и моче. Выделяют G, A, D, E, M-миелому, миелому Бенс-джонса, биклональную и несекретирующую.

Стадии и прогноз при множественной миеломе

Стадирование множественной миеломы определяется на основании 4-х параметров: количество М-компонента, уровень гемоглобина, уровень кальция, степень поражения костей. Стадии:

1 стадия миеломы – легкая анемия (гемоглобин более 100 г/л), кальций в норме, низкий М-белок, менее 5 очагов поражения костей. Средняя продолжительность жизни таких пациентов составляет 6,5 лет.
2 стадия миеломы – анемия средней степени тяжести, кальций повышен до 3 ммоль/л, количество очагов остеолизиса не превышает 20, уровень М-компонента: 35 IgG

Причины множественной миеломы

Причиной развития миеломной болезни являются мутации в клетках-предшественницах В-лимфоцитов. Что приводит к этим мутациям, до конца неизвестно. Но выделяют несколько факторов риска, при наличии которых вероятность развития заболевания превышает общепопуляционную:

Возраст старше 40 лет.
Мужской пол.
Принадлежность к негроидной расе.
Наличие моноклональной гаммапатии — у каждого сотого такого пациента развивается миелома.
Вторичные иммунодефициты — ВИЧ, прием иммуносупрессивной терапии.
Наличие миеломы среди близких кровных родственников.
Наличие в анамнезе радиационного воздействия, в том числе лучевой терапии.

Диагностика множественной миеломы

Диагностика миеломы предполагает оценку жалоб пациента и проведение инструментальных методов диагностики:

Лабораторные исследования — помимо рутинных анализов выполняется биопсия костного мозга и/или опухолевой ткани, определение β2-микроглобулина и др.
Рентген костей или компьютерная томография костей для поиска очагов остеодеструкции.
Иммунофенотипирование и цитогенетическое исследование опухолевых клеток для определения прогноза и составления плана лечения.

Диагноз множественной миеломы выставляется на основании следующих критериев:

Уровень плазмоцитов в костном мозге или опухолевом биоптате превышает 10%.
В крови и моче определяется М-белок (кроме несекретирующей формы множественной миеломы).
Присутствуют признаки поражения внутренних органов миеломными клетками — гиперкальциемия, анемия, поражение костей, почечная недостаточность.

Как лечится множественная миелома

Множественная миелома сегодня считается неизлечимым заболеванием. Усилия медицины направлены на то, чтобы сдержать рост опухоли, продлить и улучшить качество жизни таких больных.

Выделяют следующие виды лечения миеломы:

Стандартная химиотерапия. Назначается пациентам, которым противопоказана высокодозная полихимиотерапия. Средняя продолжительность жизни после нее 29 месяцев. В стандартную схему первой линии входит мелфалан и преднизолон. Более эффективные схемы включают талидомид, леналидомид или бортезомиб (относительно новые противоопухолевые препараты).
Высокодозная полихимиотерапия (ВПХТ) с последующей пересадкой кроветворных стволовых клеток ТГСК (как аутологичных, так и донорских). Данное лечение позволяет достичь полной ремиссии у большинства пациентов (до 75%), но к сожалению, в течение 2-5 лет отмечается прогрессирование заболевания. Более эффективным является проведение двойного курса ВПХТ с ТГСК (тандемная ВПХТ). Она позволяет добиться пятилетней безрецидивной выживаемости у 90% пациентов. Но такое тяжелое лечение могут перенести не все пациенты, поэтому показания к нему ограничены.
Поддерживающая терапия. Даже ВПХ не может предотвратить развитие рецидива, назначается лечение, которое призвано подавлять клон злокачественных клеток. С этой целью используются интерфероны. Они помогают продлить медиану безрецидивной выживаемости до 42 месяцев.
Борьба с осложнениями. Лечение боли — назначение сильных аналгезирующих препаратов, лучевая терапия. Хирургические операции проводятся при компрессионных переломах позвонков. Коррекция осложнений, вызванных угнетением кроветворения — переливание эритромассы и назначение эритропоэтина, применение антибиотиков при повышении температуры. Проведение гемодиализа, плазмофереза, назначение бисфосфонатов для контроля гиперкальциемии.

Диета и питание при миеломе

Особой диеты при множественной миеломной болезни не требуется, за исключением периода прохождения химиотерапии. Учитывая то, что основным побочным эффектом такого лечения является потеря аппетита, тошнота и рвота, требуется легкое и, вместе с тем, калорийное сбалансированное питание. Более подробные рекомендации пациенту дает лечащий врач.

СМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Год утверждения 2020

Профессиональные ассоциации

Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России"
Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество"
Региональная общественная организация "Общество онкогематологов”

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Оглавление

1. Краткая информация

Множественная миелома (ММ) или плазмоклеточная миелома (ВОЗ 2017 г.):

В-клеточная злокачественная опухоль,
морфологический субстрат - плазматические клетки,
продуцирует моноклональный иммуноглобулин.

Ведущий патогенетический факт - длительная, хроническая антигенная стимуляция после:

вирусных инфекций,
хронических заболеваний,
длительного воздействия токсических веществ,
радиации.

Особенности ММ связаны с:

перестройкой локусов генов тяжелой цепи иммуноглобулина (IGH),
хромосомными делециями,
мутациями соматических генов,
хромосомной гипердиплоидией с участием нечетного числа хромосом.

Вариабельность течения обусловлена количеством разных генетических нарушений.

1% среди всех ЗНО,
10−15% всех опухолей кроветворной и лимфоидной тканей,
менее 2% у пациентов моложе 40 лет.

2,78 на 100 тыс.,
4 075 заболевших,
2 587 умерли.

Средний возраст заболевших ≈70 лет.

С90.0 − множественная миелома

моноклональная гаммапатия неясного генеза (не Ig-M тип);
моноклинальная гаммапатия неясного генеза с вовлечением легких цепей;
плазмоклеточная (множественная) миелома;
варианты плазмоклеточной миеломы:
- вялотекущая (асимптоматическая),
- несекретирующая,
- плазмоклеточный лейкоз;
плазмоцитома.

Множественная миелома классифицируется по стадиям и факторам риска.

Клинические проявления ММ в значительной мере определяются инфильтрацией костного мозга ПК и органными повреждениями.

Симптомы костных повреждений:

боль,
переломы,
компрессия спинного мозга,
радикулярные боли.

полиурия,
полидипсия,
тошнота,
рвота.

Симптомы почечной недостаточности:

тошнота,
рвота,
недомогание,
слабость.

периферическая нейропатия,
отеки,
органомегалия.

Симптомы инфильтрации миеломными клетками костного мозга:

анемия,
геморрагический синдром.

Симптомы снижения нормальных иммуноглобулинов:

частые инфекции,
пневмония.

синдром Рейно,
акроцианоз.

одышка,
транзиторные ишемические атаки,
тромбоз глубоких вен,
кровоизлияния в сетчатку глаза,
тромбоз центральной вены сетчатки или ее ветвей,
носовые кровотечения.

Длительность заболевания до первых симптомов - от нескольких месяцев до ≥2−3 лет.

2. Диагностика

Критерии установления диагноза/состояния:

Критерии тлеющей (асимптоматической) ММ:

1. Моноклональный протеин:

сыворотки крови ≥30 г/л и/или
500 мг в суточном анализе мочи и/или
10−59% клональных ПК в костном мозге.

2. Отсутствие органных повреждений и амилоидоза.

Симптоматическая ММ должна удовлетворять 3 критериям:

1. В костном мозге ≥10 % клональных ПК или верифицированная костная/экстрамедуллярная плазмоцитома + 1 симптом:

a) гиперкальциемия: кальций >11,5 мг/дл (>2,75 ммоль/л);
b) дисфункция почек: креатинина крови >2 мг/дл (>173 ммоль/л), клиренс
c) анемия: нормохромная нормоцитарная, Hb ниже нормы на 2 г/дл (20 г/л) или
d) 1 или более остеолитических очагов;
e) клональных плазмоцитов в костном мозге >60 %;
f) ненормальное соотношение свободных легких цепей (СЛЦ): ≥100 или ≤0,01;
g)более 1 очага поражения костного мозга при МРТ.

2. Другие симптомы: гипервязкость, амилоидоз, >2 бактериальных инфекций за 12 мес.

в пунктате костного мозга ≥10 % ПК,
признаки CRAB-синдрома,
при иммунофиксации в крови и моче нет моноклонального протеина,
увеличение СЛЦ (2/3 пациентов).

Тщательный сбор жалоб и анамнеза.

визуальный терапевтический осмотр,
терапевтические пальпация и аускультация,
определение общего состояния по ECOG,
осмотр миндалин и полости рта.

развернутый клинический анализ крови;
общий (клинический) анализ мочи;
количество белка в суточной моче;
биохимический анализ крови;
коагулограмма;
клиренс креатинина;
СКФ по СКD-EPI или MDRD.

Определение активности ММ или оценка ответа на терапию:

электрофорез белковых фракций в крови (кроме несекретирующей, вялотекущей и миеломы легких цепей) и моче с количеством моноклонального и поликлональных иммуноглобулинов и β2-микроглобулина;
иммунофиксация моноклональности иммуноглобулинов в крови и суточной моче с М-градиентом.

Определение СЛЦ в крови:

несекретирующая ММ,
олигосекретирующая ММ,
вялотекущая миелома,
миелома легких цепей,
диализзависимая ХПН.

Для трансфузии определение:

группы крови по AB0,
антигена D системы Резус (резус-фактора),
фенотипа антигенов эритроцитов.

Определение антител в крови:

к вирусу гепатита C в крови;
к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B;
классов M, G (IgM, IgG) к ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Уровень поликлональных иммуноглобулинов в крови для оценки гуморального иммунодефицита.

Стернальная пункция:

миелограмма,
иммунофенотипическое (проточная цитофлуориметрия) исследование мазка КМ.

Трепанобиопсия для ИГХ костного мозга.

Цитогенетика ПК (кариотипирование и FISH) для выявления прогностически важных аномалий:

t(4;14),
t(14;16),
t(6;14),
del 17p13,
t(11;14),
del13,
плоидности и изменений хромосомы 1.

КТ:

всех отделов позвоночника,
грудной клетки,
таза.

При невозможности КТ - рентгенологическое исследование костей.

Альтернатива КТ - ПЭТ/КТ.

МРТ всех отделов позвоночника и таза при подозрении:

на тлеющую миелому;
на солитарную плазмоцитому;
на компрессию спинного мозга.

При верифицированной ММ перед началом терапии:

ЭКГ;
эхо КГ;
УЗ допплерография сосудов нижних конечностей;
рентгенография или КТ органов грудной клетки;
ЭГДС.

консультация соответствующего специалиста (кардиолога, невропатолога, ЛОР и др.)

3. Лечение

При тлеющей (бессимптомной) миеломе специфическая терапия не рекомендуется.

Противоопухолевая терапия пациентов с симптоматической ММ:

моложе 65 лет без сопутствующей патологии - ВДХТ с трансплантацией ауто-ТГСК;
старше 65 лет или молодым с сопутствующими заболеваниями - комбинации на основе новых лекарственных препаратов;
при значимой кардиальной патологии - исключаются антрациклины;
при почечной недостаточности терапия выбора – режимы с бортезомибом + высокие дозы дексаметазона;
ХТ после купирования жизнеугрожающих состояний.

Программа с бортезомибом – VMP или VD
При противопоказаниях к бортезомибу - комбинации с леналидомидом (Rd, MPR)
Альтернативная опция - добавление даратумумаба к программе VMP
При противопоказаниях к бортезомибу и леналидомиду - комбинация бендамустина и преднизолона (BP)
Пациентам с хотя бы с 1 неблагоприятным фактором (≥75 лет, нарушение функции) - редукция доз.
После 75 лет с плохим состоянием, тяжелой патологией - комбинация мелфалана с преднизолоном.

Моложе 65 лет, 65−70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний - высокодозная консолидация, 1 или 2 трансплантации ауто-ТГСК.

Бортезомиб/циклофосфамид/дексаметазон (VCD)
Бортезомиб/доксорубицин/дексаметазон (PAD)
Бортезомиб/дексаметазон (VD).

При недостаточном ответе на 4−6 цикла индукционной терапии с бортезомибом - 2 линия:

Леналидомид/дексаметазон (RD/Rd)
Леналидомид/бортезомиб/дексаметазон (VRD)
Леналидомид/доксорубицин/дексаметазон (RAD)
Леналидомид/циклофосфамид/дексаметазон (RCD)
Леналидомид/циклофосфамид/преднизолон (RCP).

Мобилизация и сбор ауто-ТГСК целесообразна после 4-го курса с леналидомидом.

Для индукции не рекомендуются схемы с мелфаланом из-за миелосупрессии, негативно влияющей на мобилизацию ауто-ТГСК.

При ПР или ЧР после индукционной терапии - мобилизация и сбор ГСК крови:

под контролем количества стволовых кроветворных клеток в периферической крови и аферезном продукте проточной цитометрией;
наиболее частый режим мобилизации - сочетание цитостатика (циклофосфамид 2−4 г/м 2 ) за 4 дня до Г-КСФ 5 мкг/кг/сут или монорежим Г-КСФ 10 мкг/кг/сут до афереза;
при недостаточной/повторной мобилизации включение в режим плериксафора 0,24 мг/кг/сут п/к за 6−11 ч до афереза или 2−4 дня;
сбор ауто-ТГСК в количестве, достаточном для двух трансплантаций;
после 4 курса с леналидомидом из-за миелосупрессии.

При успешном сборе ГСК - ВДХТ мелфаланом и последующая трансплантация ауто-ТГСК.

Интервал от мобилизации до предтрансплантационного кондиционирования 2-4 нед.

200 мг/м 2 ;
140 мг/м 2 при СКФ
140−200 мг/м 2 при программном гемодиализе.

Через 100 дней после ВДХТ и ауто-ТГСК - иммунофенотипирование пунктата КМ с выявлением маркеров минимальной остаточной болезни.

После ВДХТ и ауто-ТГСК – консолидация:

начало через 3 мес. после контрольного обследования;
2−3 курса (VCD, VRD);
при достаточном количестве ГСК возможна 2-я (тандемная) ауто-ТГСК.

После 1-й или 2-й ауто-ТГСК через 90−100 дней после переливания стволовых клеток.
Бортезомиб 1,3 мг/м 2 каждые 2 нед. 2 года или до прогрессии.
Леналидомид 10−15 мг/сут 1−2 года или до прогрессии.

При ММ с иммунохимическим рецидивом или прогрессией, медленном нарастании уровня моноклонального белка без клинических симптомов - выжидательная тактика.

При клиническом рецидиве, быстром нарастании парапротеина - противорецидивная терапия.

CRAB-симптомы клинического рецидива:

Гиперкальциемия (кальций >2,75 ммоль/л)
Почечная недостаточность, объясняемая миеломой
Анемия (Hb
Костные поражения

Выбор терапии зависит от эффективности предшествующей линии.

При отсутствии рефрактерности к бортезомибу и леналидомиду:

Бортезомибсодержащие режимы (при анамнезе тромбоза, почечной недостаточности).
Леналидомидсодержащие режимы (при полинейропатии).
Бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (при агрессивном рецидиве)
Карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон
Иксазомиб, леналидомид и дексаметазон (при почечной недостаточности).
Даратумумаб, леналидомид и дексаметазон
Даратумумаб, бортезомиб и дексаметазон
Элотузумаб, леналидомид и дексаметазон

При прогрессировании на ингибиторе протеасом и леналидомиде:

помалидоид и дексаметазон,
монотерапия даратумумабом,
монотерапия карфилзомибом.

При невозможности использования таргетных препаратов – традиционная ПХТ:

VMVP,
M2,
DHAP,
DCEP,
VD-PACE.

Пациентам старше 80 лет и/или с плохим состоянием паллиативно - циклофосфамид 50 мг внутрь ежедневно или через день с преднизолоном 30 мг через день или дексаметазоном 20 мг раз в неделю.

При цитопении – 4 цикла дексаметазона в высоких дозах либо до восстановления показателей.

Паллиативная ДГТ РОД 8 Гр однократно или РОД 2,0–3,0 Гр, СОД 10−30 Гр.:

при неконтролируемом болевом синдроме,
при угрозах патологического перелома,
при компрессии спинного мозга.

Профилактика тошноты и рвоты.

При иммуноглобулине G

Обезболивание

При остром или хроническом болевом синдроме:

уточнение этиологии боли;
при воспалении - лечение очага воспаления;
применение наркотических и психотропных препаратов.

Диетотерапия

Оценка эффекта по международным критериям (2011 и 2016 гг.)

4. Реабилитация

индивидуальная программа;
учёт социальных и психологических проблем пациента.

5. Профилактика

Методов профилактики ММ не существует.

Диспансерное наблюдение гематолога на протяжении всей жизни:

в процессе терапии иммунохимия белков сыворотки и мочи каждые 2−3 мес.;
при олиго- или несекретирующей ММ - исследование свободных легких цепей;
после лечения иммунохимия крови и мочи каждые 3 мес.;
исследование костного мозга только для подтверждения ПР и оценки эффективности при несекретирующей ММ при невозможности исследовать СЛЦ;
рентгенография костей по клиническим показаниям.

После использования леналидомида - плановый скрининг вторых опухолей.

6. Организация оказания медицинской помощи

Первичная специализированная МСП оказывается гематологом и иными специалистами:

центра амбулаторной гематологической/онкологической помощи;
первичного гематологического/онкологического кабинета;
первичного гематологического отделения поликлинического отделения онкодиспансера.

При выявлении у пациента ММ или подозрении направление пациента на консультацию гематолога, который организует диагностику или направляет в специализированное ЛПУ.

Показания для плановой госпитализации:

Наличие диагноза симптоматическая ММ для:

1. планового курса специфической терапии,
2. курса ВДХТ,
3. трансплантации аутологичных (аллогенных) стволовых гемопоэтических клеток,
4. мобилизации и сбора аутологичных стволовых гемопоэтических клеток крови,
5. эксфузии аутологичного костного мозга для последующей трансплантации.

Показания для экстренной госпитализации:

Наличие диагноза симптоматическая ММ, осложненная:

1. острым почечным повреждением вследствие миеломной нефропатии,
2. тяжелым оссалгическим синдромом,
3. тромботическими / геморрагическими осложнениями на фоне специфической терапии,
4. тяжелыми инфекционными осложнениями на фоне специфической терапии,
5. кардиальной патологией на фоне специфической терапии,
6. глубокой цитопенией.

Показания к выписке пациента из стационара:

1. Завершение курса специфической терапии,
2. Купирование осложнений, возникших на фоне специфической терапии.

7. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Оценка эффективности лечения множественной миеломы

Полный ответ (полная ремиссия) (ПР):

отсутствие парапротеина в сыворотке и моче при иммунофиксации;
плазматических клеток в миелограмме
мягкотканые плазмоцитомы отсутствуют.

Строгий полный ответ (строгая ПР):

ПР при нормальном соотношении СЛЦ
отсутствие клональных плазматических клеток в костном мозге при ИГХ или ИФМ.

Очень хороший частичный ответ (очень хорошая частичная ремиссия) (ОХЧР):

Частичный ответ (частичная ремиссия) (ЧР):

Стабилизация: несоответствие критериям ПР, ОХЧР, ЧР или прогрессирования.

Читайте также: