Хронические миелолейкозы в детском возрасте встречаются

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — клоновое миелопролиферативное заболевание, возникающее из ранних предшественников миелопоэза, морфологическим субстратом которого являются преимущественно созревающие и зрелые гранулоциты, в основном нейтрофилы.

С помощью цитогенетических методов Р. С. Nowell и D. A. Hungerford в 1960 г. впервые выявили специфический хромосомный маркер для хронического миелолейкоза — делецию приблизительно половины длинного плеча 22-й пары, который транслоцирован на длинное плечо хромосомы 9 — t (9;22). Измененная хромосома была названа филадельфийской (Ph') в честь города в США, где она была впервые найдена. Ph'-xpoмосома в кариотипе клеток крови и костного мозга обнаруживается у 85—95 % взрослых больных. Помимо филадельфийской хромосомы, могут наблюдаться и другие хромосомные аномалии.

По современным представлениям, ХМЛ возникает в результате соматической мутации в стволовой гемопоэтической клетке, приводящей к образованию хромосомного маркера — Ph'-хромосомы и гена bcr-аbl, продуцирующего белок р-210, обладающий тирозинкиназной активностью, которая и обусловливает характерный для хронического миелолейкоза нарастающий лейкоцитоз.

У детей данные исследований также подтверждают наличие двух цитогенетических вариантов заболевания — с филадельфийской хромосомой в кариотипе и без нее. Выявление Ph'-хромосомы определяет "взрослый", или Ph'-положительный, вариант заболевания у детей; в остальных случаях это ювенильный, или Ph'-отрицательный, вариант хронического миелолейкоза. Последний вариант встречается редко.

Течение ХМЛ у взрослых и детей носит прогрессирующий характер, и в динамике принято выделять 3 фазы в зависимости от степени зрелости клеточного состава опухоли: хроническую фазу, переходную фазу (акселерации) и бластный криз.

Клинико-гематологические характеристики хронической фазы "взрослого" варианта хронического миелолейкоза у детей мало отличаются от таковых у взрослых. Они встречаются в любом возрасте и имеют определенную симптоматику в зависимости от стадии болезни.

Наиболее частые проявления ХМЛ — спленомегалия и гиперлейкоцитоз. В связи с постепенно нарастающей интоксикацией дети старшего возраста начинают отмечать общую слабость, утомляемость, повышение температуры тела, похудание. Могут развиться потеря аппетита, боли в животе и костях. Пальпируется плотная селезенка — от 2 до 10—12 см ниже края реберной дуги; печень увеличена меньше и определяется на 2— 5 см из-под реберного края.

Для периферической крови характерен нейтрофильный гиперлейкоцитоз (до 500 • 109/л) с преобладанием незрелых клеток гранулоцитарного ряда (промиелоцитов и миелоцитов, метамиелоцитов, единичных миелобластов), увеличением палочко-ядерных и сегментоядерных нейтрофилов, а также базофилов и эозинофилов ("базофильно-эозинофильная" ассоциация); СОЭ увеличена.

Почти у всех больных детей отмечается умеренная нормохромная анемия. Количество тромбоцитов у большинства больных нормальное; у некоторых выявляется гипертромбоцитоз.

В пунктате костного мозга имеется выраженное увеличение миелокариоцитов за счет пролиферирующего пула клеток гранулоцитарного ряда с увеличением базофилов и эозинофилов. На более поздних стадиях болезни наблюдается угнетение эритронормобластического и мегакариоцитарного ростков кроветворения.

В последние годы все большее значение в комплексной диагностике ХМЛ приобретают такие исследования, как определение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов и уровня фетального гемоглобина. Так, активность щелочной фосфатазы нейтрофилов резко снижена или равна нулю в хронической фазе заболевания, что является важным диагностическим признаком в атипичных и сложных случаях хроничесого миелолейкоза, а также на ранних этапах его развития.

Переход в острую фазу заболевания (бластный криз) с увеличением содержания бластных клеток обычно происходит в процессе развития болезни. Обычно принято считать пограничным для определения бластного криза увеличение бластных клеток в периферической крови и/или в костномозговом пунктате более 20 %.

В "переходном" периоде (фазе акселерации) между хронической фазой и бластным кризом в анализах периферической крови наблюдаются нарастание количества незрелых гранулоцитов (чаще промиелоцитов), базофилов, повышение лейкоцитов, несмотря на увеличение дозы химиопрепаратов. Отмечаются снижение эритроцитов и гемоглобина, тромбоцитопения.

Клинико-гематологическая картина бластного криза зависит от цитологического типа бластных клеток и не отличается от острого лейкоза.

В настоящее время принято типирование опухолевых клеток при бластном кризе ХМЛ по принципам, аналогичным острому лейкозу, т. е. с использованием морфологического, цитохимического и иммунологического методов исследования.

Для Ph'-отрицательного (ювенильного) варианта ХМЛ характерно скоротечное развитие болезни. Часто заболевание начинается остро: с болей в животе, быстрого нарастания геморрагического синдрома, симптомов интоксикации. При этом варианте, который чаще наблюдается у детей раннего возраста, отмечается более выраженная клиническая симптоматика.

В анализах периферической крови при Ph'-отрицательном хроническим миелолейкозом чаще наблюдаются выраженная анемия и снижение количества гемоглобина и тромбоцитов, чем у детей с Ph'-положительным вариантом заболевания. При сравнении анализов периферической крови больных с Ph'-положительным и Ph'-отрицательным вариантами ХМЛ отмечаются следующие особенности: в первом случае наблюдается увеличение количества миелоцитов и метамиелоцитов, а в последнем имеется увеличение более молодых клеток гранулоцитарного ряда — промиелоцитов и миелобластов.

Хронический миеломоноцитарный лейкоз

Среди хронических миелолейкозов особо выделяется хронический миеломоноцитарный лейкоз. При этом варианте, помимо увеличения незрелых клеток гранулоцитарного рада, имеется также пролиферация клеток моноцитарного рада с появлением атипичных моноцитоидных элементов в крови и костном мозге при относительно небольшом содержании бластных клеток миелоидного типа.

При цитогенетическом исследовании кариотипа клеток этих детей, как правило, не выявляется филадельфийская хромосома; редки и другие аномалии кариотипа. Наиболее часто встречается моносомия 7, трисомия 8 и делеция короткой ножки хромосомы 12 (чаще, чем транслокация).

По классификации ВОЗ (1976), это заболевание является атипичной формой Ph'-отрицательного варианта ХМЛ. В соответствии с ФАБ-классификацией (1982) хронический миеломоноцитарный лейкоз относится к группе миелодисплазий. До настоящего времени вопрос о месте этого заболевания в системе гемобластозов дискутируется. В попытке решения большинства имеющих место противоречий специально созданная Международная рабочая группа по ювенильному миеломоноцитарному лейкозу предложила обозначить это заболевание как ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ).

В последние годы разрабатываются прогностические факторы в течении хронического миелолейкоза. Наиболее важными для прогноза заболевания являются данные цитогенетического исследования. Так, отмечено, что взрослые больные с Ph'-положительным вариантом заболевания живут дольше.

Из гематологических показателей определенное прогностическое значение имеют лейкоцитоз и абсолютное количество незрелых гранулоцитов. При увеличении этих показателей продолжительность жизни больных сокращается. Значительная тромбоцитопения (ниже 100 • 109/л) ухудшает выживаемость.

Влияет на прогноз болезни количество бластных клеток и базофилов. Существует мнение, что увеличение базофилов более чем на 20 % является достоверным предвестником бластного криза. Эти показатели дают право некоторым авторам провести параллель между бластными клетками и базофилами в плане прогностической значимости.

В настоящее время наиболее достоверным прогностическим фактором у больных ХМЛ считается ответ на первоначальное лечение препаратами а-интерферона. В случае получения гематологического ответа больные живут дольше, и наибольшая выживаемость при ХМЛ наблюдается при наступлении цитогенетической ремиссии.

Лечение хронического миелолейкоза

При хроническом миелолейкозе задачей лечения является максимально возможное увеличение продолжительности жизни больных, которая, как правило, коррелирует с длительностью развернутой (хронической) стадии заболевания, поскольку продолжительность фазы акселерации (переходной стадии) и терминальной стадии болезни (за редким исключением) исчисляется месяцами.

В 1953 г. для лечения ХМЛ был предложен миелосан (бусульфан), остававшийся основным препаратом для терапии данного заболевания в течение 40 лет.

Развитие миелофиброза, фиброза легочной ткани и гипокортицизма при длительном применении миелосана значительно ухудшает течение болезни и результаты трансплантации костного мозга (ТКМ), если таковая предпринимается после этого лечения.

Гидроксимочевина стала применяться для лечения ХМЛ с 60-х годов прошлого столетия, и к середине 80-х годов стало очевидно, что она не вызывает перечисленных выше побочных явлений, обусловленных миелосаном. Терапия гидроксимочевиной улучшает выживаемость больных, а также не ухудшает результатов ТКМ, если она осуществляется после курса лечения данным препаратом.

К сожалению, ни миелосан, ни гидроксимочевина не приводят к длительному и выраженному подавлению содержащих филадельфийскую хромосому клеток и значительному увеличению продолжительности жизни больных хроническим миелолейкозом, не говоря уже о выздоровлении.

В настоящее время доказано, что так же, как и для взрослых, единственным методом полного излечения ХМЛ у детей является аллогенная трансплантация костного мозга (АлТКМ), которая должна быть проведена в течение 6 мес после установления диагноза, если идентифицирован совместимый сиблинг, т. е. родной брат или сестра, и в течение года при наличии совместимого неродственного донора.

Однако возможности применения миелотрансплантации ограничены в связи с отсутствием родственного донора у 70 % больных и с необходимостью длительного поиска HLA-совместимого донора.

В настоящее время препараты интерферона (интрон А, роферон и др.) являются терапией выбора у больных ХМЛ, не подлежащих трансплантации костного мозга.

Критериями эффективности терапии хронического миелолейкоза препаратами интерферона (ИФ) являются гематологическая и цитогенетическая ремиссии. Гематологическая ремиссия оценивается по количеству лейкоцитов и спленомегалии, а цитогенетическая — по проценту Рh+-клеток в костномозговом пунктате (0 % — полная ремиссия, 35 % — частичная, 35—95 % — малая, 100 % — отсутствует).

Так, комбинация препаратов ИФ с гидроксимочевиной позволяет достичь более быстрой нормализации гематологических показателей, а комбинация с малыми дозами цитозара может увеличить количество больных с большим цитогенетическим ответом, так как цитозар сам обладает способностью супрессировать пролиферацию Рh+-клеток, а препараты интерферона потенцируют его действие.

Подтверждением патогенетической обоснованности использования интерферонотерапии при ХМЛ являются случаи, при которых достигалась полная элиминация опухолевого клона. Процент полных гематологических ремиссий и большого цитогенетического ответа был наиболее высоким у больных, начавших лечение ИФ в ранней хронической фазе (менее 12 мес с момента установления диагноза).

Доказана важная роль препаратов интерферона в посттрансплантационном периоде у больных высокого риска или у больных с ранним цитогенетическим рецидивом.

В последнее время при лечении ХМЛ изучается эффективность ряда лекарственных препаратов: гомохаррингтонина, азидотимидина, децитабина, топотекана, трансретиноевой кислоты (ATRA). Большое внимание приковано к апробации нового препарата STI 571 (гливек) с принципиально новым механизмом воздействия на патогенетические механизмы развития хронического миелолейкоза. Препарат ингибирует фермент тирозинкиназу на клеточном уровне, подавляя пролиферацию и вызывая апоптоз Ph'-положительных лейкозных клеток. У взрослых больных с ХМЛ препарат показал свою высокую эффективность.

До сих пор четко не определено значение спленэктомии в комплексном лечении ХМЛ. Имеется мнение, что ее роль сводится к устранению абдоминального дискомфорта и тем самым облегчается течение заболевания, что не отражается на его продолжительности. В отдельных случаях удаление селезенки способствует снятию явлений гиперспленизма и купированию аутоиммунных нарушений. В то же время допустима и вероятность дополнительной клональной селекции более злокачественных клеток в этом органе.

В современном лечении хронического миелолейкоза может использоваться лейкофорез, способный при проведении 1—6 процедур уменьшить содержание патологических клеток в 20 раз. Показанием к его назначению является наличие гиперлейкоцитоза и/или выраженной интоксикации. Лейкофорез и спленэктомия обычно сочетаются с полихимиотерапией.

Сегодня многие из онкологических болезней крови у детей, в том числе и миелолейкоз, постепенно уходят из разряда неизлечимых и смертельных заболеваний.

Ежегодно число детей с длительными ремиссиями миелолейкоза растет. Дети, после проведенного им курса лечения, имеют довольно большие шансы на выживание.

Десятки детей в нашей стране считаются излечившимися от данного вида рака. Поэтому сегодня можно говорить о достижениях гематологии и овладении современными и эффективными методиками радикального лечения хронического миелолейкоза.

Хронический миелолейкоз у детей: течение заболевания

Хроническим миелолейкозом (ХМЛ) в основном болеют взрослые. У детей хронический миелолейкоз встречается в 5-10% случаев всех миелолейкозов и около 3% от всех лейкозов детского возраста. В среднем это один случай на миллион детей.

Мальчики болеют им чаще девочек примерно в три раза, средний возраст заболевания приходится на 10 лет.

Хронический миелолейкоз протекает в три фазы:

• фаза хронического течения (самая благоприятная для лечения);
• фаза акселерации;
• фаза бластного криза.

Последняя стадия может стать летальной, обычно она развивается в сроки от двух до семи лет.

Хронический миелолейкоз: принципы лечения

Основой лечения на сегодня является полное удаление из тела ребенка всех клонов клеток с филадельфийским геном и восстановление полноценного нормального кроветворения.

Изначально в хронической стадии миелолейкоза применялись методы циторедукции (подавления продукции опухолевых клеток) с применением особых препаратов – это химиотерапия. Это позволяло добиться подавления миелолейкоза в 50-75% случаев.

Кроме того, применялась методика ТГСК – трансплантация особых (стволовых) клеток крови от доноров-родственников или других людей. Это метод эффективный, но очень дорогой, и у него есть высокий риск осложнений, в том числе и смертельных – от инфекций в результате подавления иммунной системы до отторжения трансплантата.

Потом были предприняты попытки применения альфа-интерферона в смеси с особыми препаратами (цитозар). Были получены изначально оптимистические данные по выживаемости, но в итоге, ретроспективно, были получены результаты с неполным уничтожением опухолевых клеток и рецидивами.

Одним из перспективных препаратов сегодня считают особый агент, специфически работающий при хроническом миелолейкозе, – иматиниб. Это цитостатик нового поколения, действующий на особый фермент, синтезирующийся именно патологической хромосомой внутри опухолевых клеток.

Лечение хронического миелолейкоза: обнадеживающие результаты

Иматиниб изначально показал себя хорошо в лечении взрослых хронических миелолейкозов: в хроническую фазу выживало до 90% пациентов со стойким уходом в ремиссию. А в стадию акселерации или при кризе прогресс болезни снизился на 10%. Лечение этим препаратом проводят длительно – от 18 до 60 месяцев, и чем медленнее ответ на препарат, тем более прогрессивны результаты.

Наблюдения у взрослых позволили внедрять иматиниб в детскую практику – его дозировали у детей на площадь поверхности тела после длительных исследований в гематологической практике.

Но и этот препарат не стал идеальным: ему на смену приходят препараты второй линии – дазатиниб и нилотиниб, они рассматриваются как дополнительная или последующая терапия хронического миелолейкоза.

Однако сегодня эта терапия рассматривается как первый этап лечения хронического миелолейкоза с дальнейшей подготовкой к трансплантации и более тщательным подбором донора за время лечения лекарственными средствами. Либо препараты применяются как дополнение к трансплантации для максимального удаления бластных клеток.

Радует одно: хронический миелолейкоз в детском возрасте является редким заболеванием, а накопленные данные позволяют детям достаточно активно и с большим процентом вероятности выздороветь от этого тяжелого заболевания.

Медицинский эксперт статьи

Хронический миелолейкоз у детей (XMЛ) - форма хронического лейкоза, для которой характерна повышенная и нерегулируемая клональная пролиферация миелоидных клеток в костном мозге, что проявляется формированием опухоли, состоящей в хронической фазе из зрелых гранулоцитов и их предшественников.

Заболевание связано с формированием так называемой Филадельфийской хромосомы - транслокации t(9;22), с образованием химерного гена BCR/ ABL.

Хронический миелолейкоз у ребенка был описан в начале XIX в. первым среди других онкогематологическах заболеваний. В середине XX в. ХМЛ стал первым онкологическим заболеванием, у которого расшифровали молекулярные основы патогенеза, а в конце XX в. - одним из первых, для которого разработана так называемая точечная (таргетная) терапия, когда лекарство действует избирательно на молекулярную мишень в опухолевой клетке, запускающую процессы неконтролируемого размножения.

[1], [2], [3]

Код по МКБ-10

Эпидемиология хронического миелолейкоза у детей

Хронический миелолейкоз распространён во всех возрастных группах, однако с наибольшей частотой встречается у детей старшего возраста и у взрослых. Наиболее часто встречается в возрасте 50-60 лет. Заболеваемость 1-2 на 100 ООО населения в год, чаще болеют мужчины, чем женщины. У детей частота заболеваемости ХМЛ составляет 0,1 -0,5 на 100 ООО детского населения, 3-5% всех форм лейкоза. Чаще встречается у детей старше 10 лет.

Заболеваемость хроническим миелолейкозом составляет в год 0,12 на 100 000 детей, т. е. хронический миелолейкоз составляет 3% от всех лейкозов у детей.

[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Причины хронического миелолейкоза у детей

Причина хронического миелолейкоза у детей неизвестна. Единственный описанный фактор риска ХМЛ - ионизирующее излучение. Например, увеличение встречаемости ХМЛ отмечают у людей, выживших после атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки в 1945 году, а также у больных спондилоартритом, получавших рентгенотерапию.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18]

Как развивается хронический миелолейкоз у детей?

Хронический миелолейкоз у детей - первое онкологическое заболевание, при котором была доказана генетическая поломка, известная под названием Филадельфийской хромосомы. Свое название эта аберрация получила по месту открытия - город Филадельфия, США, где в 1960 году её впервые увидели и описали Peter Nowell (Пенсильванский Университет) и David Hungerford (Онкологический центр Фокс Чейз).

В результате этой транслокации соединяются части хромосом 9 и 22. При этом часть гена BCR с хромосомы 22 соединяется с геном тирозинкиназы (ABL) 9-й хромосомы. Образуется аномальный ген BCR/ABL, продуктом деятельности которого является аномальная тирозинкиназа - белок с молекулярным весом 210 кДа (обозначают как р210). Этот белок активирует сложный каскад ферментов, контролирующих клеточный цикл, тем самым ускоряя деление клетки, ингибирует процессы восстановления (репарации) ДНК. Это приводит к нестабильности генома клетки, делая её восприимчивой к дальнейшим мутациям.

Симптомы хронического миелолейкоза у детей

Симптомы хронического миелолейкоза у детей различна в зависимости от фазы заболевания, в которой находится больной. Хроническая фаза долгое время протекает бессимптомно. Единственным её проявлением может быть увеличение селезёнки. Диагноз в этот период можно поставить с помощью общего анализа крови. У больных отмечается слабость, повышенная утомляемость, боли и чувство тяжести в левом подреберье, особенно усиливающиеся после еды. Иногда наблюдается одышка, связанная с уменьшением экскурсии лёгких, которая ограничена большой селезёнкой. Увеличение печени в хроническую фазу ХМЛ вторично по отношению к увеличению селезёнки и отмечается далеко не у всех больных.

Фаза акселерации (ускорения, прогрессии заболевания) клинически мало отличается от хронической фазы. Быстро нарастает объём селезёнки. Базофилия в крови клинически может проявляться реакциями, связанными с высвобождением гистамина (кожный зуд, чувство жара, жидкий стул). Для этой фазы характерны периодические подъёмы температуры тела, склонность к инфекционным заболеваниям. В конце фазы могут возникать боли в костях и суставах.

Фаза бластного криза (терминальная, бластная фаза) по клиническим проявлениям схожа с острым лейкозом. Развивается выраженный интоксикационный синдром. Анемический синдром связан с недостаточным эритропоэзом. Геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией, проявляется кровоточивостью по микроциркуляторному (петехиально-пятнистому) типу - множественные петехии, экхимозы, кровотечения из слизистых оболочек. Гиперпластический синдром проявляется в виде нарастания массы печени и селезёнки, бластной инфильтрации в различных органах и тканях, лимфоаденопатии, болей в костях. Сравнимое с увеличенной селезёнкой увеличение печени отмечается при ХМЛ лишь в фазу бластного криза, в предшествующие периоды селезёнка по объёму всегда превосходит печень. Именно поэтому увеличение печени может быть одним из неблагоприятных симптомов заболевания.

Обычно появляется у детей до 2-3 лет и характеризуется сочетанием анемического, геморрагического, интоксикационного, пролиферативного синдромов. В анамнезе, а нередко и при поступлении в клинику отмечаются экзематозные высыпания. При анализе крови обнаруживают разной степени анемию (с тенденцией к макроцитозу), тромбоцитопению, увеличение СОЭ и лейкоцитоз с резким сдвигом вплоть до миелобластов (от 2 до 50% и более) с наличием всех переходных форм (промиелоциты, миелоциты, юные, палочкоядерные), выраженный моноцитоз. Лейкоцитоз обычно составляет от 25 до 80 х 10 /л. В костном мозге - повышенная клеточность, угнетение мегакариоцитарного ростка; процент бластных клеток невелик и соответствует таковому в периферической крови, но все они с признаками анаплазии. Характерными лабораторными признаками при ювенильной форме являются также отсутствие Ph'-хромосомы в культуре клеток костного мозга, высокий уровень фетального гемоглобина (30-70%), что отличает эту форму от взрослого типа миелоидного лейкоза у детей. У некоторых детей выявляют отсутствие одной из 7-й пары хромосом.

Иногда диагностируется при плановых осмотрах, при анализах крови у детей школьного возраста, т. е. болезнь развивается постепенно. Взрослый тип хронического миелолейкоза встречается вдвое чаще, чем ювенильный. Считается, что примерно 40% больных хроническим миелолейкозом в момент постановки диагноза не имеют никаких клинических симптомов и диагноз у них ставят лишь гематологически. У 20% больных наблюдается гепатоспленомегалия, у 54% - только спленомегалия. Иногда хронический миелолейкоз начинается с потери массы тела, слабости, лихорадки, ознобов. Различают три фазы хронического миелолейкоза;

1. медленная, хроническая (длится около 3 лет);
2. акселерации (длится около 1-1,5 лет), но при соответствующем лечении заболевание можно вернуть в хроническую фазу;
3. финальная (терминальное обострение, фаза быстрой акселерации, продолжающаяся 3-6 месяцев и обычно заканчивающаяся смертью).

В период акселерации развернутой клинико-гематологической картины заболевания обычно отмечается общее недомогание, повышенная утомляемость, слабость, увеличенный живот, боли в левом подреберье, болезненность при постукивании по костям. Селезенка обычно очень больших размеров. Гепатомегалия менее выражена. Лимфаденопатия обычно минимальна. При анализе крови находят умеренную анемию, нормальное или повышенное количество тромбоцитов и гиперлейкоцитоз (обычно более 100 х 10 9 /л). В лейкоцитарной формуле доминируют промиелоциты, миелоциты, но есть как миелобласты (около 5-10%), так и метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные формы, т. е. отсутствует лейкемическое зияние. Много форм эозинофильного и базофильного ряда, лимфопения, СОЭ увеличена. В костном мозге на фоне повышенной клеточности отмечается незначительное повышение бластных элементов, выраженная метамиелоцитарная и миелоцитарная реакции. При кариотипировании у 95% больных обнаруживают дополнительную маленькую хромосому в группе 22-й пары - так называемая филадельфийская хромосома (Ph'-хромосома) - результат сбалансированной транслокации материала между 9-й и 22-й хромосомами. При этой транслокации происходит перенос протоонкогена, именно этот ген и вызывает развитие хронического миелолейкоза. Ph'-хромосому обнаруживают у 5% детей с острым лимфобластным лейкозом и 2% с ОМЛ.

Терминальное обострение хронического миелолейкоза протекает по типу острого бластного криза с геморрагическим синдромом и интоксикацией: серо-землистой окраской кожи, генерализованной лимфаденопатией, поражением костей, гипертермией, не всегда связанной с инфекцией.

[19], [20], [21], [22], [23], [24]

Классификация хронического миелолейкоза

По современной классификации, принятой Всемирной Организацией Здравоохранения в 2001 году, хронический миелолейкоз у детей входит в группу хронических миелопролиферативных заболеваний (ХМПЗ), куда включены также крайне редко встречающиеся в детском возрасте хронический нейтрофильный лейкоз, гиперэозинофильный синдром (хронический эозинофильный лейкоз), истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, хронический идиопатический миелофиброз и неклассифицируемое ХМПЗ. Это клональные (опухолевые) заболевания, при которых субстрат опухоли состоит из зрелых, дифференцированных, функционально активных клеток миелоидного происхождения. При этом отсутствуют признаки дисплазии, недостаточности кроветворения (анемии, тромбоцитопении, лейкопении). Основные проявления заболеваний связаны в основном с гиперпластическим синдромом (гепатоспленомегалией, опухолевой инфильтрацией органов), увеличением количества тех или иных (в зависимости от варианта ХМПЗ) клеток в общем анализе крови (эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, эозинофилов).

Механизмы развития хронического миелолейкоза у детей достаточно хорошо изучены. В течении ХМЛ выделяют три фазы:

• хроническая фаза;
• фаза акселерации;
• бластный криз.

Хроническая фаза обладает всеми признаками ХМПЗ. Гиперплазия гранулоцитопоэза и мегакариоцитопоэза в костном мозге проявляется изменениями в общем анализе крови в виде лейкоцитоза со сдвигом влево, сопровождаемого тромбоцитозом. В клинической картине в этот период наиболее характерно увеличение селезёнки.

Критериями перехода в фазу акселерации являются:

• появление в общем анализе крови бластных клеток >10%, но 20%;
• число базофилов в общем анализе крови >20%;
• снижение числа тромбоцитов менее 100 000/мкл, не связанное с терапией;
• увеличение размеров селезёнки на 50% в течение 4 нед;
• дополнительные хромосомные аберрации (такие, как 2-я Филадельфийская хромосома, исчезновение У-хромосомы, трисомия 8, изохромосома 17 и др.).

Критериями перехода в фазу бластного криза являются:

• число бластных клеток в общем анализе крови и/или в костном мозге превышает 30%;
• бластная инфильтрация органов и тканей за пределами костного мозга, печени, селезёнки или лимфатических узлов.

[25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]

Диагностика хронического миелолейкоза у детей

В большинстве случаев хронический миелолейкоз у детей можно заподозрить на основании общего анализа крови. Анамнез и клинические проявления, как правило, малоспецифичны. Наибольшее внимание при осмотре следует уделить оценке размеров селезёнки и печени. Изменения в общем анализе крови при ХМЛ отличаются в разные периоды течения заболевания.

В биохимическом анализе крови определяют активность лактатдегидрогеназы, уровни мочевой кислоты, электролитов. Эти показатели необходимы для оценки интенсивности процессов распада клеток - неотъемлемой составляющей любого опухолевого процесса. Проводят оценку показателей остаточного азота - уровней мочевины и креатинина, а также активности печёночных ферментов (АлАТ, АсАТ, гамма-ГТФ, ЩФ), содержания прямого и непрямого билирубина.

Для постановки окончательного диагноза хронического миелолейкоза у детей необходимо проведение исследований костного мозга - пункционной биопсии и трепанобиопсии. Материал, забранный при пункции, подвергают цитологическому и генетическим исследованиям.

В миелограмме (цитологическом анализе костного мозга) в хроническую фазу выявляют гиперплазию гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков кроветворения. В фазу акселерации отмечают увеличение содержания незрелых форм, появление бластов, число которых не превышает 30%. Картина костного мозга в фазу бластного криза напоминает картину при остром лейкозе.

Генетическое исследование костного мозга должно включать кариотипирование (стандартное цитогенетическое исследование), при котором производят морфологическую оценку хромосом в метафазных ядрах. При этом можно не только подтвердить диагноз, обнаружив Филадельфийскую хромосому 1(9;22), но и дополнительные аберрации, которые считают критерием перехода заболевания из хронической фазы в фазу акселерации.

Кроме того, проводят молекулярно-генетическое исследование с помощью гибридизации in situ (FISH) и мультиплексной полимеразной цепной реакции можно обнаружить не только химерный ген BCR/ABL, что подтверждает диагноз ХМЛ, но и определить различные варианты сплайсинга (молекулярные особенности гена BCR/ABL - конкретные точки, где произошло слияние хромосом 9 и 22).

Наряду с пункционной биопсией для диагностики ХМЛ необходимо проводение трепанобиопсии костного мозга с последующим гистологическим исследованием биоптата. Это позволяет оценить клеточность костного мозга и степень фиброза, выявить возможные признаки дисплазии, которые могут быть ранними признаками трансформации.

Определение антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA-типирование) у больного и членов его семьи (сибсов и родителей) проводят в числе мероприятий первичной диагностики для определения потенциального донора гемопоэтических стволовых клеток.

К числу необходимых исследований при ХМЛ относят также ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрю- шинного пространства, электрокардиографию, рентгенографию грудной клетки.

[32], [33]

Дифференциальную диагностику ХМЛ проводят с нейтрофильными лейкемоидными реакциями, которые часто встречаются у больных с тяжёлыми бактериальными инфекциями. В отличие от ХМЛ, в острую фазу воспаления никогда не повышается уровень базофилов, меньше выражен лейкоцитоз. Кроме того, для больных с лейкемоидными реакциями нехарактерно увеличение селезёнки. Для проведения дифференциальной диагностики миелопролиферативного заболевания и нейтрофильной лейкемоидной реакции в наиболее сложных спорных случаях рекомендуется определение щелочной фосфотазы в нейтрофилах (выявляется при лейкемоидной реакции).

Сделать окончательный вывод о наличии или отсутствии у больного ХМЛ можно на основании генетического исследования, определения наличия Филадельфийской хромосомы и гена BCR/ABL.

Дифференциальная диагностика ХМЛ с другими ХМПЗ проводится у взрослых. В связи с казуистической редкостью других ХМПЗ в детской популяции ХМЛ дифференцируют только с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом (ЮММЛ). Это - довольно редкое заболевание (частота 1,3 на 1 000 000 детского населения в год, или 2-3% детских лейкозов). Встречается у детей от 0 до 14 лет (в 75% случаев - до 3 лет). Как и при ХМЛ, про-исходит бесконтрольная пролиферация гранулоцитарного ростка, развивается гепатоспленомегалия.

В отечественной литературе вплоть до последнего времени ЮММЛ рассматривался как вариант ХМЛ. Однако ЮММЛ отличает принципиально иное, злокачественное течение, неустойчивость к терапии ХМЛ и крайне неблагоприятный прогноз. Классификация ВОЗ в 2001 году выделила ЮММЛ в особую группу миелопролиферативных / миелодиспластических заболеваний, для которых наряду с бесконтрольной пролиферацией клеток миелоидного происхождения характерно наличие признаков дисплазии - дефектов дифференцировки клеток костного мозга. В отличие от ХМЛ при ЮММЛ отсутствует Филадельфийская хромосома (или ген BCR/ABL). Для ЮММЛ характерен моноцитоз в периферической крови (более 1х109/л). Количество бластов в костном мозге при ЮММЛ менее 20%. Для подтверждения диагноза ЮММЛ необходимы также 2 или более следующих критериев: повышение уровня фетального гемоглобина, наличие незрелых гранулоцитов в периферической крови, лейкоцитоз больше 10х10 9 /л, выявление хромосомных аберраций (чаще других - моносомия 7), гиперчувствительность миелоидных предшественников к действию колониестимулирующих факторов (GM-CSF) in vitro.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]