Генетический фактор обуславливает развитие злокачественных новообразований

В подавляющем большинстве случаев злокачественные опухоли развиваются у генетически предрасположенных лиц, на которых в какой-то промежуток времени воздействовали средовые канцерогенные факторы. Возникновение таких форм рака не подвержено наследованию по закону Менделя (мультифакториальные или спорадические формы).

Некоторые формы рака обусловлены мутациями в одном гене (моногенные) и наследуются по законам Менделя (наследственные или семейные формы). Наследственную природу имеют ретинобластома, нейробластома, опухоль Вильмса, семейный полипоз толстой кишки, некоторые формы рака молочной железы и многие другие.

■ Ретинобластома — довольно распространённая злокачественная опухоль у детей, наследуемая по аутосомно-доминантному типу (180200, ген RB1, 13q14.1-q14.2) с пенетратностью более 90% (то есть только у 10% носителей мутантного гена роста опухоли нет). Эта опухоль развивается в раннем детском возрасте из нервных клеток сетчатки глаза. Обнаружить диагностическую мутацию довольно сложно. Приблизительно 85% составляют одиночные точечные мутации, которые можно идентифицировать только прямыми молекулярно-генетическими методами. В случае ранней диагностики ретинобластомы и своевременного лечения вероятность выживания и сохранения зрения поражённого глаза (глаз) довольно высока.

■ Семейный полипоз толстой кишки (*114500, 5q21, ген APC, ЭД) характеризуется множественными аденоматозными полипами толстой кишки. Полипы появляются в раннем возрасте и чаще локализуются в ректо-сигмовидной области. Ген семейного полипоза АРС в настоящее время клонирован. Наследуемые мутации гена АРС приводят к возникновению рака в 100% случаев [Rozen P. et al., 1999]. При семейном полипозе толстой кишки также могут наблюдаться папиллярная карцинома щитовидной железы, опухоли мозга, саркомы, опухоли тонкой кишки, желудка, гепатобластомы, карцинома поджелудочной железы. Близкие родственники больных семейным полипозом толстой кишки должны обследоваться на предмет выявления мутаций в гене и находиться под постоянным врачебным контролем с 10-12-летнего возраста.

■ Семейная форма рака молочной железы составляет приблизительно 5% всех случаев заболевания. Основные гены предрасположенности к развитию рака молочной железы — BRCA1 (113705, 17q21, ЭД) и BRCA2. Анализ участков хромосом, содержащих гены BRCA1 и BRCA2, в образцах опухолей больных с наследственно обусловленным раком молочной железы выявил потери нормального (не мутированного) алле-ля, что позволило классифицировать BRCA1 и BRCA2, как гены-суп-рессоры опухоли [Bell D.W. et al., 2002]. В клетках, лишённых генов BRCA1 или BRCA2, накапливаются хромосомные аномалии, нарушается контроль за целостностью генома и транскрипцией генов, они становятся более чувствительными к радиационному облучению, что в конечном итоге способствует хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клетки [Davies A.A. et al., 2001]. Выделение генов, ответственных за наследственную предрасположенность к раку

молочной железы, создало принципиально новые возможности медико-генетического консультирования и профилактики заболевания. При обнаружении мутантных генов BRCA1 и/или BRСA2 методом ДНК-диагностики риск рака молочной железы составляет 80-90% [Ford D. et al., 1998]. Проведение периодических осмотров носителей мутаций позволяет своевременно выявить начало заболевания, что обеспечивает эффективное лечение. В ряде исследований показана высокая эффективность профилактической мастэктомии у женщин с наличием перечисленных мутаций. Поэтому своевременное выявлени мутаций и хирургическое вмешательство рассматриваются в настоящее время как высокоэффективные методы профилактики рака молочной железы [Grann V.R. et al., 1998; Hartmann L.C. et al., 1999; Rebbeck T.R. et al., 1999]. Кроме того, доказана профилактическая эффективность приёма тамоксифена в отношении риска развития злокачественных новообразований молочной железы у женщин с генетически повышенным риском этого заболевания [Fisher B. et al., 1998]. Другие гены, обуславливающие предрасположенность к раку молочной железы, представлены в табл..

Таблица Наследственные синдромы, ассоциированные с повышенным риском развития рака молочной железы

■ Наследственные факторы имеют важное значение в развитии рака предстательной железы. Приблизительно у 10% пациентов выявляют мутации в генах высокого риска развития рака предстательной железы; у 20-40% — в генах, обусловливающих умеренный риск заболевания [Schaid D.J. et al., 1998]. Недавно клонирован ген НРС2, ряд мутаций которого приводит к высокому риску рака предстательной железы (приблизительно 10-кратное увеличение по отношению к среднепо-пуляционному); другая часть мутаций увеличивает риск заболевания только в 2-3 раза [Tavtigian S.V. et al., 2001]. Приблизительно 5% случаев семейной формы рака предстательной железы связаны с мутациями гена BRCA2, обусловливающего наследственную предрасположенность

к раку молочной железы. Умеренный риск рака предстательной железы ассоциирован с числом триплетных GAG повторов в гене рецептора андрогенов AR, вариантами генов SRD5A2, GST и полиморфизмом в районе ARE1 простатспецифического Аг [Gsur A. et al., 2002; Nam R.K. et al., 2001]. Получены многообещающие результаты по исследованию связи рака предстательной железы с геном MSR1 (SR-A), который находится на хромосоме 8 (8р22).

■ МЭН. Известно несколько типов МЭН, все они наследуются по ауто-сомно-доминантному типу. Тип I (синдром Вермера, *131100, 11q13, ген MEN1, ЭД) характеризуется развитием опухолей паращитовидных желёз, островков Лангерганса поджелудочной железы и гипофиза. Тип IIa (синдром Сиппла, #171400, 10q11.2, онкоген ret, [164761], ЭД) и IIb (#162300, 10q11.2, онкоген RET, ЭД) чаще всего проявляется медуллярной карциномой щитовидной железы, а также феохромоцитомой и гиперплазией парщитовидных желёз. В развитых странах широкое распространение получил генетический скрининг на выявление предрасположенности к развитию медуллярного рака щитовидной железы, который наиболее часто развивается в рамках МЭН IIa (выявление мутаций RET-мутации). Материалом для анализа служат лейкоциты крови пациента и биопсийный материал щитовидной железы. В случае выявления мутации в лейкоцитах периферической крови можно быть уверенным в том, что у данного пациента медуллярный рак щитовидной железы является проявлением МЭН IIa или имеет семейный-характер. При отсутствии мутации RET-протоонкогена в лейкоцитах и наличии её в самой опухоли с большой уверенность можно говорить о спорадическом медуллярном раке щитовидной железы. Если мутация отсутствует как в лейкоцитах, так и в самой опухоли, окончательного заключения сделать невозможно и необходимо наблюдать пациента.

В табл. приведены другие частые наследственные формы злокачественных новообразований и соответствующие им генетические нарушения. Следует отметить, что установление типа мутации при острых лейкозах, может быть использовано для определения прогноза течения заболевания. Так, при наличии транслокации (8, 21) у больных с лейкозом М2 по ФАБ-классификации, инверсии в 16 хромосоме при М4 лейкозе, транслокации (8, 21) при М3 лейкозе прогноз хороший; в то время как при инверсии в 3 хромосоме у больных с М1 или М4 лейкозами, генетических мутациях в 11q23 при М4 и М5 лейкозах — плохой.

Таблица Хромосомные нарушения при различных новообразованиях

Согласно статистике, около 10% онкологических заболеваний имеют наследственный характер. По наследству передается не сама болезнь, а генные мутации, которые обуславливают предрасположенность к возникновению рака.

Механизмы реализации наследственной предрасположенности к раку

Каждый носитель мутированного гена наследственного рака – это потенциальный онкологический пациент. При формировании половых клеток человек получает 50% отцовских и 50% материнских копий гена. Таким образом поврежденный ген достается человеку или от отца, или от матери. Этот ген имеет два признака (две аллели) – один здоровый, другой раковый. Поврежденный аллель содержится только в 50% гамет, следовательно, и риск передачи по наследству дефектного гена составляет 50%. Такая же вероятность наследования мутированного гена существует у родных сестер и братьев пациента. Для отдаленных родственников опасность получения ракового гена снижается прямо пропорционально степени родства.

Рак и генетика

Наследование дефектных генов происходит несколькими путями:

Наследуется конкретный ген, несущий код определенной формы рака.
Передаются гены, обуславливающие предрасположенность к развитию онкологических заболеваний под воздействием неблагоприятных факторов внешней среды.
Наследуется группа генов, склонных к мутациям, которые затем индуцируют формирование злокачественных опухолей.

Запустить процесс онкогенеза в организме способны три группы наследственных нарушений:

При массивном воздействии средовых факторов (канцерогенов) нормальные гены мутируют в онкогены.
Когда замедляется процесс ликвидации мутированных генов на клеточном уровне, например, неполная регенерация участков ДНК при их повреждении.
При наследственных заболеваниях, характеризующихся иммуносупрессией.

Понятие о наследственном и спорадическом раке

Гипотеза о возможном существовании наследственных форм рака была выдвинута еще в начале XX века на примере наблюдения за четырьмя семьями, у которых рак желудка прослеживался в пяти поколениях. Но истинная роль генетических/наследственных факторов онкологических заболеваний была доказана в 60-90 годах XX века после проведения специальных генетических исследований.

Опухоли различных анатомических локализаций бывают наследственными и ненаследственными (спорадическими).

Разработаны критерии, по которым возможно идентифицировать семейный рак от спорадических случаев:

Клинические проявления злокачественных опухолей обнаруживаются в молодом возрасте.
Одновременно поражается несколько разных органов (рак молочной железы и рак яичников).
Онкологический процесс захватывает сразу оба парных органа (рак обеих почек).
Тип наследования признаков по законам Менделя.

Не все эти признаки встречаются одновременно, существует много вариаций в их проявлениях даже среди членов одной семьи. Для накопления критического количества мутаций, которые могут спровоцировать развитие онкологии, необходимо время.

Передается ли рак по наследству

Многие полагают, что, если факт наследования рака установлен, то заболевание возникнет обязательно. Наследственная предрасположенность не является 100% неизбежностью заболевания раком. Присутствие одних и тех же мутаций у одних оборачивается развитием рака в молодом возрасте, а другие остаются здоровыми до преклонных лет.

Проводимые исследования не выявили решающего влияния каких-либо внешних факторов на проявления онкологического заболевания. Ученые пришли к выводу, что в развитии рака большую роль играют особенности генетического фона человека.

Выявлены многочисленные варианты последовательности расположения нуклеотидов в цепочке ДНК, которые увеличивают или уменьшают вероятность образования злокачественных опухолей.

Виды передачи наследственных форм рака

Выявлено 8 наследственных синдромов, проявляющиеся семейной предрасположенностью к раку по женской линии.

К наиболее частым формам наследственных опухолевых синдромов относятся рак молочной железы, эндометрия и яичников. На долю рака молочных желез приходится до 5% заболеваемости, на рак яичников – 15%, на рак эндометрия – 3%.

Далее по распространенности следуют злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта, легких, толстого кишечника.

Прохождение генетического тестирования рекомендуется лицам, у кого имеется высокий риск носительства врожденной генетической мутации, определяющий вероятность развития злокачественных новообразований.

В настоящее время невозможно определить у кого из членов семьи с повышенным риском развития злокачественных опухолей разовьется рак, а у кого нет. Поэтому в группу риска включаются все близкие кровные родственники.

У кровных родственников рак диагностировали в возрасте до 50 лет.
Локализация опухолей совпадает у разных членов семьи.
У одного из представителей рода был выявлен рецидивирующий злокачественный процесс.
Присутствие хотя бы одного из факторов в семейном анамнезе человека является основанием для проведения молекулярно-генетического анализа.

Рак по мужской линии

У мужчин – первые места по распространенности и частоте поражения занимают злокачественные опухоли легких, толстого кишечника, простаты и яичка. Эти формы рака и предшествующие им состояния наследуются по мужской линии:

аденоматозный полипоз кишечника;
саркоидоз легких;
гиперплазия простаты.

Генетическое тестирование в онкологии

Точно узнать есть ли наследственные формы рака у отдельного индивидуума или у его родственников можно с помощью проведения тестов ДНК. Основной целью ДНК-тестов является выделение носителей мутации, которые нуждаются в диагностических и профилактических мерах. Существующий на сегодняшний день перечень ДНК-тестов выявляет признаки онкологической предрасположенности у 1-2% людей.

Генетический прогноз – это основа для выбора дальнейшей тактики клинико-лабораторного мониторинга.

Генетический скрининг у взрослых выявляет предрасположенность к раку следующих органов:

молочная железа;
яичники;
матка;
кишечник (тонкий, толстый);
желудок;
легкие;
поджелудочная железа;
щитовидная железа;
простата;
кожа.

Это не полный перечень наследственных форм рака, науке на настоящий момент известно более 50 видов.

У представителей некоторых этнических групп наследственная предрасположенность к раку встречается особенно часто, например, у евреев-ашкенази – рак молочных желез и рак яичников из-за присутствия мутаций в генах BRCA1, BRCA2.

Цель молекулярно-генетического исследования – это выявление геномных нарушений, определяющих развитие опухоли, степень ее злокачественности, метастатический потенциал и скорость прогрессирования заболевания. Составление карты индивидуального генетического обследования, в которой представлены сведения о конкретных геномных повреждениях, позволит проводить прицельную диагностику и профилактику у данного пациента.

Профилактика семейного рака

Профилактика наследственных форм рака включает раннюю диагностику, своевременное устранение опасных предраковых состояний, повышение устойчивости организма, следование здоровому образу жизни: сбалансированное питание, отказ от вредных привычек, занятия спортом.

Для людей с предрасположенностью к различным видам рака разработаны стандарты первичного обследования для ранней диагностики. Для каждого пациента с высоким риском по развитию онкозаболеваний составляется индивидуальная программа динамического наблюдения.

За рубежом при некоторых разновидностях наследственного рака, как к эффективному способу избежать заболевания, прибегают к превентивным мерам – удалению здорового органа. Ярким примером стала голливудская звезда Анджелина Джоли, которой удалили обе молочные железы и яичники, так как, по прогнозам, риск заболеть раком у нее составлял 87%. Такие радикальные меры профилактики болезни выполняются лишь при высоком уровне риска, который подтверждается генетическими исследованиями. У нас в стране отсутствует правовая база, разрешающая такие операции.

25 апреля отмечается Всемирный день ДНК. Этот праздник установлен в честь признания важности генетики и научных открытий, сделанных в этой области. Наша ДНК, хранит в себе генетические данные, передающиеся нам от родителей, всю информацию о человеке и, в том числе, о болезнях.

Онкология и генетика

Например, человеку достались генные изменения, которые затрудняют вывод токсинов из организма. В этом случае, если он курит или работает на токсичном производстве, вероятность заболеть раком у него выше, чем у тех, кто не имеет такой генетической программы, так как организм не в силах справиться с выводом канцерогенов.

Некоторые из распространенных видов рака могут быть вызваны наследственными генетическими мутациями. В разных поколениях одной семьи могут появляться онкологические заболевания в определенной локализации. Самые распространенные из них — рак молочной железы (РМЖ) и яичников, рак предстательной железы.

Обычно РМЖ или рак яичников возникает у женщин в возрасте старше 50 лет. Если женщина заболевает в более раннем возрасте, это может означать, что она является носителем одной из мутации генов BRCA1 или BRCA2. В нормальном состоянии эти гены участвуют в восстановлении ДНК после различных повреждений, тем самым защищая клетки от злокачественного перерождения. Нарушение работы BRCA1/BRCA2 приводит к нарастанию ошибок в процессе репарации ДНК, что влечет за собой увеличение риска развития рака в этих локализациях.

Неблагоприятную наследственность не надо воспринимать как фатальную, поскольку существует большая вероятность избежать возникновения рака. Для этого нужно изучить свою медицинскую родословную. Если в вашей семье встречалось более одного случая рака в определенной локализации, заболевание в каждом из парных органов (почки, грудные железы) или несколько типов рака у родственников, то вам стоит обратиться к специалисту и сдать генетический тест. Он поможет выявить индивидуальную раковую предрасположенность, снизить риск развития патологии и своевременно принять профилактические меры, или диагностировать заболевание на ранней стадии и составить эффективный план лечения.

Не следует расслабляться и при отсутствии генетических мутаций, поскольку такой факт не дает 100% гарантии отсутствия риска.Даже если у вас нет тревожных симптомов, онкологи рекомендуют ежегодно проходить плановые осмотры у основных специалистов и проводить базовые исследования, такие как анализы мочи и крови, флюорография и другие. Комплексную проверку своего здоровья можно провести, например, в рамках диспансеризации. Существуют графики таких обследований в зависимости от возраста.

Внимание к собственному здоровью позволит обнаружить на ранней стадии или даже избежать развития не только рака, но и других заболеваний. Регулярные обследования позволяют выявить злокачественные новообразования на самом раннем этапе в 95% случаев. А это значительно повышает шансы на полное выздоровление.

Наша ДНК может изменяться вследствие многих факторов, поэтому важно заботиться о своем организме. Придерживайтесь здорового образа жизни, правильно и разнообразно питайтесь, контролируйте массу тела. Поддержание этих факторов в норме существенно снижает риск развития онкологических заболеваний. Отказ от вредных привычек и профилактика инфекционных заболеваний позволяют предотвратить поломки в генах и повышают вероятность сохранить свое здоровье как можно дольше.

Злокачественные новообразования:

генетический аспект.

На вопросы отвечает доктор медицинских наук Людмила ЛЮБЧЕНКО, заведующая лабораторией клинической онкогенетики Российского онкологического центра им. РАМН

Наследственность

Какие виды рака могут передаваться из поколения в поколение?

– В 70-х годах прошлого века начали проводить научные исследования с использованием молекулярных методик, и была выделена такая медицинская дисциплина, как онкогенетика. Было установлено, что практически все онкологические заболевания в определенном проценте случаев являются генетически-детерминированными. Основную часть составляют так называемые спорадические (случайные) раки, развитие которых зависит от внешних факторов, от гормональных нарушений в организме, от условий жизни человека, от состояния его иммунитета и многого другого. И очень небольшой процент составляют наследственные формы, на которые приходится от 1 до 10 процентов всех видов онкологических заболеваний. К таковым относятся рак молочной железы, яичников, щитовидной железы, желудка, толстой кишки, почки и др. Высокий процент (до 40%) составляют детские эмбриональные опухоли – наследственные формы ретинобластомы, нефробластомы, гепатобластомы, нейробластомы и др.

С молекулярной точки зрения причиной злокачественных новообразований являются генетические и эпигенетические факторы – соматические и герминальные мутации, изменения уровня экпрессии и метилирования генов, вовлеченных в канцерогенез того или иного вида рака.

На сегодняшний день существует около 200 наследственных онкологических синдромов, для которых уже выявлены и соответствующие гены предрасположенности, и идентифицированы мутации в них. Поставить такой диагноз, выяснив, есть ли у человека наследственная предрасположенность к какому-либо виду рака, может врач-генетик. Заключение генетика о наличии наследственного онкологического синдрома может говорить о том, что у конкретного пациента существует риск развития рака определенной локализации. Лаборатории онкогенетики есть в Москве, Петербурге, Томске, Новосибирске, Краснодаре. Здоровые люди, не имеющие диагноза злокачественного новообразования, и онкологические больные могут получить медико-генетическое консультирование с последующим обследованием.

Обследование

Если человек приходит к генетику, чтобы выяснить, есть ли у него риск наследственного рака, в чем заключается обследование? Что нужно сдавать для этого? Что вообще нужно знать о своей семье, отправляясь к генетику?

Нужно помнить, что риск развития онкологического заболевания существует для всех, однако он небольшой. Например, для рака молочной железы вероятность составляет 3-7 процентов. А вот если есть наследственная предрасположенность к этой болезни, то риск повышается уже до 40-80 процентов.

Например, существует такой наследственный синдром как множественные эндокринные неоплазии: на его фоне развивается медуллярный рак щитовидной железы, с которым связан ген RET. Если в этом гене есть мутации, вероятность заболевания у его носителей достигает 100 процентов. То есть у каждого человека с такой мутацией рано или поздно, к сожалению, разовьется рак щитовидной железы. По международной базе данных врач-генетик определяет, к какой группе риска относится мутация, выявленная у пациента – группе высокого, среднего и низкого риска. В зависимости от этого мы рассчитываем риск для каждого конкретного пациента, после чего совместно с хирургами обсуждается объем оперативного лечения. Чаще всего при носительстве мутаций в гене RET речь идет о полном удалении щитовидной железы.

Стоит ли человеку без случаев рака в семье проходить генетическое обследование? Не будет ли такая информация лишней?

- Мы проводили молекулярно-генетический скрининг нашим пациентам (их было больше полутора тысяч), которые уже имели онкологические диагнозы, и оказалось, что в 23 процентах случаев в семьях тех, у кого были найдены генные мутации, никто не болел раком. Люди и не предполагали, что у них есть такая предрасположенность. Ситуации бывают разные: возможно, кто-то не знает всех своих родственников или их диагнозы – так случается, потому что многие стараются скрывать от близких, что больны раком. Возможно, никто из родственников не болел онкологическим заболеванием – все-таки риск реализации предрасположенности относительный, и есть люди, которые не заболевают на протяжении жизни, даже будучи носителями мутаций.

Мы не практикуем выполнение таких исследований всем. Сейчас очень много рекламы и призывов проходить генетические анализы по разным поводам, хотя я этого не поддерживаю. Однако если вопрос наследственности беспокоит человека, лучше все же обратиться к генетику и оценить наследственную предрасположенность. Большая вероятность, что выполненное генетическое исследование покажет, что гены не изменены, и высокого риска нет. Конечно, генетики всегда должны объяснять пациентам, в чем заключается исследование, какой его практический выход и дальнейшие рекомендации в зависимости от результата анализа. А пациент должен решить, хочет ли он получить такую информацию.

Правда ли, что в наше время трудно найти семью, где не было бы хотя бы одного случая рака? С чем это связано?

На Западе все чаще люди с высокой наследственной предраположенностью к раку идут на удаление органа, в котором он может развиться, не дожидаясь начала болезни. Делаются ли такие операции у нас?

А есть ли возможность обойтись в случае с наследственными раками только лекарствами?

– Дело в том, что некоторые виды наследственного рака – например, возникающие у людей с дефектами гена p53, очень плохо отвечают на стандартное лекарственное лечение, а возможности генной терапии ограничены. Разработаны таргетные, то есть нацеленные на мишень, препараты. Например, препараты для носителей поврежденных генов BRCA1/2, которые позволяют успешно лечить людей с наследственным раком молочной железы. Аналогичные препараты также применяются у пациентов c медуллярным раком щитовидной железы с мутацией в гене RET. Так что возможно, в будущем мы все-таки сможем обходиться без профилактического удаления органов-мишеней.

Если у человека, который здоров, обнаружили генетическую предрасположенность к какому-либо виду рака, что ему делать дальше? И что делать его родственникам, которые, возможно, не знают о том, есть ли такая предрасположенность у них?

Если пациент уже болен, и фактор наследственной этиологии его заболевания уже подтвержден, мы в своем генетическом заключении даем рекомендацию наблюдения и ДНК-диагностики его родственникам первой степень родства. Генетический дефект с одинаковой долей риска может быть унаследован любым из его братьев и сестер. Что касается детей, то процент наследования составляет 50 процентов при аутосомно-доминантном типе наследования. Но в любом случае всем родственникам первой степени родства рекомендуется генетическое консультирование.

Доброкачественные опухоли

Если в семье не было случаев рака, но были доброкачественные опухоли, имеет ли это значение?

- Нужно разбираться. Есть синдромы, при которых развиваются доброкачественные опухоли. Например, семейный аденоматозный полипоз: в семье у всех в кишечном тракте возникают множественные полипы, количество которых может достигать 1 000. Изначально эти образования доброкачественные, однако при наследовании мутации в гене APC риск злокачественного перерождения полипов может достигать 100 процентов. Выбор оптимальной тактики наблюдения и лечения пациентов этой группы решается в процессе медико-генетического консультирования.

Генетическая предрасположенность, наряду с факторами окружающей среды, играет важную роль в процессе канцерогенеза у человека.

Наряду с опухолевыми процессами, этиологически связанными с редкими генетическими синдромами, генетическая предрасположенность играет определенную роль в этиологии опухолей, занимающих основное место в структуре заболеваемости (рак толстой кишки, молочной железы, яичников).

Данные, полученные онкогенетиками, а также некоторые теоретические построения, гипотезы, получили в последние годы подтверждение и развитие.

Однако результаты этих работ пока имеют слабое практическое применение в клинике, хотя очевидно, что значение этих исследований и разрабатываемых технологий будет возрастать. Различают первичную и вторичную профилактику генетически обусловленных опухолей.

Важным компонентом первичной профилактики таких опухолей являются идентификация лиц с повышенным генетическим риском заболеть злокачественными опухолями и последующее активное наблюдение, включающее меры по исключению или снижению экспозиции к канцерогенным факторам окружающей среды и образа жизни.

Медико-генетическое консультирование как способ профилактики рака представляет надежный и достаточно эффективный способ первичной профилактики генетически детерминированных новообразовании Консультирование включает изучение генеалогических данных, пре- и постнатапьное выявление биохимических, цитогенетических и молекулярно-генетических маркеров злокачественных новообразований.

Итогом медико-генетического консультирования является выделение группы пациентов с риском возникновения опухоли. При пренатальном выявлении высокого вероятностного риска (выше 25%) развития опухоли ставится вопрос о прерывании беременности.

При постнатальном установлении генетической предрасположенности к раку профилактика его развития проводится путем диспансеризации, что составляет основу вторичной профилактики и заключается в мероприятиях по раннему выявлению и лечению среди таких лиц предрака и рака.

Иммунологическая профилактика злокачественных новообразований

В широком смысле этого слова лекарственная профилактика опухолевого роста пока еще находится на ранней стадии развития. Видимо, в ближайшее время наиболее перспективными будут достижения в одном из ее направлений — иммунопрофилактике.

Общий принцип иммунопрофилактики опухолей должен быть основан на способах усиления иммунологического надзора над их возникновением.

Концепция иммунологического надзора Ф. Бернета предполагала участие приобретенного иммунитета в контроле над возникающими опухолями. Но дальнейшие исследования показали, что спонтанные опухоли, в отличие от вирусиндуцированных, либо низкоиммуногенны, либо вовсе не индуцируют специфического иммунитета.

Это значительно снизило интерес к возможной роли приобретенного иммунитета в предполагаемом надзоре, но резко усилило внимание к факторам врожденного иммунитета, которые обладают высокой и универсальной эффективностью в контроле над малыми популяциями опухолевых клеток.

Факторы естественной резистентности эффективно контролируются цитокинами, но детали этого контроля и тем более способы манипулирования ими еще недостаточно изучены, чтобы их можно было использовать в иммунопрофилактике опухолей.

Однако в случае опухолей, возникновение которых включает этап вирусной инфекции, такая иммунопрофилактика вполне реальна. В настоящее время известны несколько типов опухолей человека, возникновение которых ассоциировано с вирусами (табл. 5.3).

Таблица 5.3. Иммунопрофилактика вирусных опухолей человека [Заридзе Д.Г., 2004].

Очевидно, в группах риска возможно применение противовирусных вакцин, и такой подход уже дает реальные результаты в случае вакцинации против вируса сывороточного гепатита В (HBV).

Как известно, хронические носители вирусов гепатита В и С — это группа очень высокого риска первичного рака печени, а если носительство совпадает с потреблением мощного печеночного канцерогена афлатоксина, находящегося в арахисе, зараженном плесневым грибком аsp. flavus, то риск возрастает в десятки раз.

Заражение HBV и хроническое носительство этого вируса охватывает огромные районы мира — Юго-Восточную Азию, Африку, Аляску, где первичный рак печени находится среди лидеров по частоте. В этих районах вирус передается от матерей новорожденным при родах и в первые дни кормления. Вакцинация имеет целью прервать циркуляцию вируса от матери к потомству.

Разработаны эффективные вакцины против HBV, и уже в течение более чем 15 лет Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) проводит широкие программы вакцинации новорожденных против HBV в Юго-Восточной Азии, в Гамбии и среди эскимосов Аляски. Ожидается, что программа вакцинации против HBV даст снижение заболеваемости раком, сравнимое с программой борьбы против курения.

Данные по Тайваню уже показывают, что снижение носительства HBV у детей значительно уменьшает процент хронических носителей вируса, что неизбежно скажется на снижении заболеваемости раком печени.

В последнее десятилетие были получены доказательства связи вирусов папилломы (HPV) 16-го и 18-го типов как этиологического фактора заболевания раком шейки матки.

Здесь, как и в случае с вирусами гепатита, речь идет о группе высокою риска, образуемой носителями вируса НPV Очевидно, что перерыв в распространении этого вируса и, возможно, его искоренении должны привести к снижению этой распространенной формы рака. В настоящее время ведутся работы по созданию вакцины

Вакцинация против вируса Т-клеточной лейкемии человека (HTLV-I) хотя в принципе вполне возможна, но ввиду ограниченного распространения опухолей, вызываемых этим вирусом, сейчас не проводится, однако вполне вероятно, что она будет использована в эндемичных для этого вируса районах.

Вирусы группы герпеса привлекли в последние годы очень большое внимание. Хорошо изучена и твердо доказана роль вируса Эпштейна-Барр (I-HV) в этиологии африканской лимфомы Беркитта и карциномы носоглотки Этот вирус оказался ассоциирован с гораздо более распространенной лимфомой Ходжкина (лимфогранулематозом).

Очевидно, что вакцинация притив EBV — назревшая проблема, и соответствующие вакцины находятся на стадии разработки. Недавно выделен вирус из группы герпеса (KSHV), ассоциированный с саркомой Капоши Специфика вируса в том, что он активируется у иммунодефицитных больных, в частности, при СПИДе. Это, конечно, резко осложняет проблему вакцинации против KSHV, а в группе больных СПИДом делает ее еще и нецелесообразной.

В настоящее время существует еще одно направление иммунологической профилактики рака, заключающееся в проведении комплекса иммунопрофилактических, иммунокорригирующих, социальных, экологических и биомедицинских мероприятий, направленных на восстановление измененной иммунологической реактивности конкретного человека, или определенного контингента, или всего населения.

При этом предполагается, что вероятность возникновения рака у иммунологически здорового человека будет сведена к минимуму, если канцерогенная нагрузка на организм не превышает допустимый популяционный уровень.

Различают индивидуальную и популяционную иммунопрофилактику. Цели и объекты их различны. Индивидуальная направлена на пациента с имеющимися изменениями показателей иммунитета с целью восстановления его иммунологического статуса. Объектами популяционной иммунопрофилактики служат определенные группы населения, в частности коллективы предприятий с вредными условиями производства, приводящими к изменению иммунореактивности.

Популяционная иммунопрофилактика тесно связана с социальными мероприятиями, предусматривающими комплекс мер по улучшению условий труда, быта и социальной защиты населения. Иммунопрофилактика особенно необходима населению, проживающему в экологически неблагоприятных регионах, таких как зоны Чернобыля и другие.

Применение иммуномодулирующих средств в целях иммунопрофилактики всегда должно обосновываться клиническими и лабораторными данными обследования.

Предпочтительнее на первом этапе использовать средства растительного происхождения типа препаратов эхинацеи и других адаптогенов, которые при необходимости можно комбинировать с тимическими иммуномодуляторами, как правило, не дающими осложнений.

Выбор иммуномодулирующих средств не всегда достаточно логичен, так как они обладают более широким спектром воздействия на организм, чем тот, о котором можно было бы судить по их происхождению, а система иммунитета едина и изменения одних ее показателей, как правило, индуцируют изменения других.

В заключение данной главы необходимо сказать, что направленная на предотвращение возникновения рака — первичная профилактика — очень эффективна в снижении заболеваемости неоплазмами, этиология которых известна. В первую очередь это касается опухолей, непосредственной причиной которых является курение (рак полости рта и глотки, пищевода, гортани, легкого и др.).

Модификация питания в сторону увеличения потребления свежих овощей и фруктов, уменьшения уровня калорий за счет жиров, повышение физической активности и снижение массы тела приведут к снижению заболеваемости и смертности от рака желудка, толстой кишки, молочной железы, тела матки, предстательной железы, а также повлияют на риск других новообразований.

Уменьшение воздействия на человека канцерогенных факторов на производстве, в атмосферном воздухе и помещениях, также приведет к снижению новообразований, этиологически связанных с подобными воздействиями.

И наконец, не вызывает сомнения необходимость контроля над воздействием на человека ультрафиолетовых лучей, которые вызывают рак и меланому кожи, а также ионизирующего излучения - причины различных новообразований.

Профилактика инфекционных канцерогенных воздействий, включающая эпидемиологические и гигиенические меры, выявление и лечение инфекций, а также вакцинация против известных канцерогенных инфекционных агентов, является наиболее эффективным методом контроля таких опухолей, как рак шейки матки, гепатоцеллюлярный рак, некоторые формы лейкозов и лимфом, НР-ассоциированный рак желудка и др.

В перспективе надо ожидать, что достижения молекулярной биологии позволят в будущем вмешиваться в процесс канцерогенеза на каждой его стадии. Кроме того, оценка риска, связанного с канцерогенным воздействием станет возможна не только на основании канцерогенности факторов окружающей среды и их дозы, но и с учетом индивидуальной чувствительности организма.

Ее суммарным маркером явпяются аддукты канцероген-ДНК, которые позволяют, кроме того, идентифицировать канцероген, воздействию которого подвергся организм человека.

На ранних стадиях канцерогенеза будет возможным определение маркеров раннего биологического ответа, проявляющихся в хромосомных нарушениях (микроядра, хромосомные аберрации и др.), на более поздних — выявление в различных биологических средах мутаций онкогенов и генов-супрессоров, прогностическая ценность которых наиболее высока (табл. 5.4).

Таблица 5.4. Первичная профилактика рака. Стратегия XXI века. (Заридзе Д.Г., 2004).

Таким образом, информация о специфических для различных канцерогенов и различных опухолей молекулярно-генетических изменениях будет использоваться для идентификации этиологического фактора, а также доклинической диагностики.

Вмешательство в процесс канцерогенеза, его ингибирование, станут возможными практически на всех его стадиях путем устранения канцерогенов, химиопрофилактики и генной терапии на ранних этапах формирования злокачественных новообразований.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

Читайте также: