Гаметные мутации раковых заболеваний наследуется
Рак груди представляет собой одно из самых часто встречающихся онкологических заболеваний среди женщин, совокупный риск которого, по современным оценкам, составит к возрасту 85 лет для девочек, родившихся в 1990 г., около 12,6% (иначе говоря, заболеть может 1 из 8 девочек). Предположение о существовании гена (генов), ответственного за наследственную предрасположенность к раку груди, впервые было высказано более 100 лет назад. Когда оно было подтверждено, то оказалось, что примерно 5—10% всех случаев рака груди контролируются мутациями определенных генов (к настоящему моменту были' картированы два таких гена — по одному на хромосомах 17 и 13).
Мутации, т.е. изменения наследственного аппарата клетки, затрагивающие целые хромосомы или их части, — наиболее часто встречающиеся примеры механизмов неменделевской генетики. Рассмотрим кратко одну из классификаций мутаций, разделяющую два их типа: гаметные (генеративные) и соматические. Первые изменяют гены, находящиеся в половых клетках; вторые — в клетках тела.
Гаметные мутации не влияют на фенотип родителей, поскольку они происходят во время формирования гаметы, т.е. когда фенотип родителя уже сформировался. Но с момента возникновения новой мутации она передается из поколения в поколение по законам Менделя. В результате таких мутаций, возникающих в поколении Fo (поколение родителей), фенотипически не проявляющих признаков болезни, а затем передающихся из поколения Fl в последующие поколения (F2, F3, . Fn) по законам Менделя, развиваются многие наследственные заболевания. Если мутация не летальна и не ведет к серьезному повреждению репродуктивной способности, процесс передачи мутировавшего гена из поколения в поколение приводит к появлению родословных со многими носителями мутации, начавшейся только в одном аллеле (на одной из хромосом представителя поколения Fo). Так, одна из мутаций гена на хромосоме 17, приводящая к развитию раковых заболеваний, вызывает примерно 57% всех наследуемых случаев рака груди. Механизм возникновения вредоносных мутаций неизвестен. Предполагается, что в большинстве случаев это спонтанные мутации. Не установлено также, происходят они в одном аллеле (у одного индивидуума) и затем распространяются в популяции или одинаковые мутации происходят у нескольких индивидуумов.
Конец страницы №82
Начало страницы №83
До сих пор мы говорили о гаметных мутациях. Однако примерно
случаев заболевания рака груди развивается в результате возникновения соматических мутаций.
Индуцированные мутации. До сих пор речь шла о спонтанных мутациях, т.е. происходящих без какой-либо известной причины. Возникновение мутаций — процесс вероятностный, и, соответственно, существует набор факторов, которые на эти вероятности влияют и изменяют их. Факторы, вызывающие мутации, называются мутагенами, а процесс изменения вероятностей появления мутации — индуцированием. Мутации, возникающие под влиянием мутагенов, называют индуцированными мутациями.
В современном технологически сложном обществе люди подвергаются воздействию самых разных мутагенов, поэтому изучение индуцированных мутаций приобретает все большее значение.
К физическим мутагенам относятся все виды ионизирующих излучений (гамма- и рентгеновские лучи, протоны, нейтроны и др.), ультрафиолетовое излучение, высокие и низкие температуры; к химическим — многие алкилирующие соединения, аналоги азотистых оснований нуклеиновых кислот, некоторые биополимеры (например, чужеродные ДНК и РНК), алкалоиды и многие другие химические агенты. Некоторые мутагены увеличивают частоту мутаций в сотни раз.
К числу наиболее изученных мутагенов относятся радиация высоких энергий и некоторые химические вещества. Радиация вызывает такие изменения в геноме человека, как хромосомные аберрации и потерю нуклеотидных оснований (гл. IV). Частота встречаемости мутаций половых клеток, индуцированных радиацией, зависит от пола и стадии развития половых клеток. Незрелые половые клетки мутируют чаще, чем зрелые; женские половые клетки — реже, чем мужские. Кроме того, частота мутаций, индуцированных радиацией, зависит от условий и дозы облучения.
Соматические мутации, возникающие в результате радиации, представляют собой основную угрозу населению, поскольку часто появле-
Конец страницы №83
Начало страницы №84
ние таких мутаций служит первым шагом на пути образования раковых опухолей. Так, одно из наиболее драматических последствий Чернобыльской аварии связано с возрастанием частоты встречаемости разных типов онкологических заболеваний. Например, в Гомельской области было обнаружено резкое увеличение числа детей, больных раком щитовидной железы. По некоторым данным, частота этого заболевания сегодня по сравнению с доаварийной ситуацией увеличилась в 20 раз.
ЭКСПАНСИЯ (ИНСЕРЦИЯ) ПОВТОРЯЮЩИХСЯ НУКЛЕОТИДНЫХ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ: МИОТОНИЧЕСКАЯ ДИСТРОФИЯ (МД)
Встречаемость миотонической дистрофии составляет 1 на 8000. Это заболевание наследуется как аутосомное доминантное заболевание и представляет собой наиболее часто встречающуюся форму мышечной дистрофии у взрослых. Клинически это заболевание крайне разнообразно; его симптомы включают: миотонию, прогрессирующую слабость, атрофию мышц, расстройства сердечно-дыхательной системы, катаракты, раннее облысение, умственную отсталость и атрофию половых органов. Обычно первые клинические проявления МД наблюдаются в 30—40 лет, однако в некоторых случаях она развивается с момента рождения, и тогда ее симптоматика намного тяжелее. Врожденная МД отличается высокой смертностью, у выживших же детей классическая симптоматика МД обнаруживается уже к 10-летнему возрасту.
Мутация, вызывающая развитие МД, была выявлена, описана и картирована. Биологический механизм этой мутации связан с нестабильной природой повторяющейся последовательности азотистых оснований (о структуре ДНК — гл. IV) на участке гена, расположенном на длинном плече хромосомы 19 (гл. I). Генетический механизм нестабильных повторяющихся последовательностей был открыт сравнительно недавно. По неизвестной до сих пор причине короткие сегменты ДНК, состоящие из 2, 3 и 4 нуклеотидов (гл. I), выстраивают повторяющиеся последовательности, которые включают от двух до нескольких сотен таких сегментов. Повторяющуюся последовательность можно представить следующим образом:
АСАСТ — сегмент повторяющейся последовательности;
АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ— повторяющаяся последовательность из 5 сегментов;
(А) АСАСТ АСАСТ, (а) АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ - 2 разных аллеля (А и а) локуса, содержащего повторяющуюся последовательность. На языке генетики это означает, аллель А содержит 2 повтора (2 сегмента нуклеотидов), а аллель а содержит 4 повтора (4 сегмента нуклеотидов).
Конец страницы №84
Начало страницы №85
Сегодня эти повторяющиеся последовательности найдены более чем в 50 000 локусов человеческого генома. Каждый локус содержит несколько (иногда до 20 и более) аллелей, включающих разное количество таких повторяющихся последовательностей. Эти аллели обычно наследуются по законам Менделя, однако были обнаружены и отклоняющиеся от них случаи, когда при переходе от одного поколения к другому количество повторяющихся сегментов меняется. Благодаря этому, а также высокой вариативности аллелей в каждом локу-се, повторяющиеся последовательности привлекают особое внимание генетиков, занимающихся картированием и локализацией генов в геноме человека.
Было замечено, что чем больше количество повторяющихся последовательностей (т.е. чем длиннее вся повторяющаяся последовательность) у больных с МД, тем тяжелее протекает заболевание (табл. 3.1).
Фенотипические проявления МД в зависимости от количества сегментов нуклеотидных повторяющихся последовательностей
Фенотип | Клинические | Количество повто- |
симптомы | ряющихся сегментов | |
Легкая форма | катаракты | 50-150 |
МД | ||
Классическая | миотония | 100-1000 |
форма МД | мышечная атрофия | |
преждевременное облысение | ||
атрофия половых органов | ||
кардиорасстройства | ||
Врожденная МД | гипотония | > 1000 |
умственная отсталость | ||
дисплегия |
Конец страницы №85
Начало страницы №86
6.НАСЛЕДОВАНИЕ СЛОЖНЫХ ПОВЕДЕНЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ
Большинство признаков, изучаемых психогенетикой, характеризуется тем, что в середине вариационного ряда (ряда значений) такого признака располагаются одна или две максимальные частоты, а справа и слева от них располагаются убывающие к концам ряда частоты, причем правые и левые частоты, одинаково удаленные от среднего, примерно равны. Оно относится к классу количественных и имеет нормальное (или приближающееся к нему) распределение. Его свойства описаны в любом руководстве по статистике, поэтому излагать их здесь мы не будем. Отметим только, что кривая нормального распределения имеет чрезвычайно важное значение для психологии. Дело в том, что каждый психологический признак в своем развитии зависит от очень большого количества факторов (и многих генов, и многих средовых обстоятельств), действующих в благоприятном или неблагоприятном направлении. И именно нормальное распределение отражает фенотипическое разнообразие, возникающее в результате воздействия множественных факторов на исследуемый признак.
Предваряя изложение того, что известно о наследовании количественных признаков, приведем более развернутый пример психогенетических исследований изменчивости сложных фенотипов человека.
Конец страницы №86
Начало страницы №87
интеллекту обычно имеют детей, чьи интеллектуальные способности выше среднего (об ограничениях, связанных с такой интерпретацией семейных данных, — в гл. VI, VII, VIII). Однако механизм передачи по наследству интеллектуальных способностей не соответствует законам Менделя.
Корреляции, описывающие сходство родственников по тестам интеллекта, также зависят от степени их кровного родства. Только супруги, в отличие от других неродственников, коррелируют между собой по интеллекту с коэффициентом г = 0,30-0,40. Это — весьма примечательная находка, имеющая особое значение для интерпретации сиблинговых и близнецовых корреляций (подробнее — в гл. VII, IX).
Что же известно сегодня о механизмах передачи по наследству сложных поведенческих, т.е. количественных, континуальных, признаков? Каковы генетические модели, описывающие механизмы этой передачи?
Наследуемость сложных поведенческих признаков обеспечивается, очевидно, многими генами. Такие признаки называются полигенными.
Когда законы Менделя были переоткрыты в начале XX столетия, серьезные теоретические баталии развернулись между теми, кто считал, что все признаки наследуются согласно закону Менделя (так называемые мендели-
Конец страницы №87
Начало страницы №88
сты), и теми, кто утверждал, что законы Менделя неверны (так называемые биометристы), поскольку они не могут объяснить передачу по наследству сложных поведенческих признаков.
Как выяснилось, обе стороны были одновременно и правы, и неправы. Менделисты были правы в том, что признаки, контролируемые одним геном, наследуются по законам Менделя. Ошибочность их позиции заключалась в том, что они считали законы Менделя универсальными, применимыми ко всем, в том числе сложным, признакам. Биометристы были правы в том, что многие сложные признаки распределены непрерывно, а не альтернативно, но заблуждались, утверждая, что законы Менделя справедливы только для растений.
Противоречие этих двух позиций разрешилось само собой, когда выяснилось, что законы Менделя применимы к наследованию полигенных признаков при отдельном рассмотрении каждого из генов, вовлеченных в генетический контроль исследуемого признака.
Кроме того, на функционирование каждого гена оказывают влияние характеристики среды. Предположим, что некоторый ген А чувствителен к изменению температуры в окружающей его клеточной среде (т.е. экспрессия гена зависит от характеристик окружающей среды). Тогда можно предположить существование следующей причинной цепочки: температура клеточной среды повышается (в ответ на какие-то внешние средовые воздействия или на внутреннюю реакцию организма, например, на инфекцию); в измененных температурных условиях аллель А2 производит больше белка (вероятнее всего, в какой-то своей измененной форме), который оказывает влияние на изучаемый нами признак, и признак проявляется сильнее. Рассуждение о подобных цепочках событий привело к возникновению еще одной модели наследования, называемой мультифакторной. Согласно этой модели, формирование признака контролируется сложным взаимодействием многих и генных, и средовых факторов.
Итак, в ситуации, когда рассматриваемый признак чувствителен к средовым влияниям, когда аллелей у каждого гена больше двух и когда каждый из этих аллелей может иметь или не иметь отличные по величине вклады в фенотип, все эти факторы приводят к формированию континуальных (непрерывных) распределений. Поэтому не удивительно, что часто в природе наблюдается континуальность, даже в тех случаях, когда сами аллели генов, контролирующих исследуемый признак, наследуются в соответствии с законами Менделя.
Представление о том, что количественные признаки формируются в результате действия множества генов, является краеугольным в разделе генетики, называемом генетикой количественных признаков. Эта область науки была разработана Р. Фишером и С. Райтом. Генетика количественных признаков представляет собой основу для общей теории происхождения (этиологии) индивидуальных различий, будучи междисциплинарной наукой. Ее междисциплинарность определяется как знаниями, создающими ее основу (общая биология
Конец страницы №88
Начало страницы №89
Основные понятия генетики количественных признаков представлены в гл. VI, VIII. Не останавливаясь здесь подробно на генных моделях, лежащих в основе генетики количественных признаков, укажем только, что полигенная модель, приведенная и обсуждаемая в этих главах, является базой для объяснения сходства родственников разной степени по фенотипическим признакам. Если генетические факторы влияют на формирование индивидуальных различий по какому-то признаку, то степень фенотипического сходства родственников должна изменяться в зависимости от степени их генетического родства (подробнее о разных методах психогенетики — в гл. VII, VIII). Например, родственники первой степени родства (родители — дети и родные сиблинги) в среднем имеют 50% общих генов. Иными словами, ребенок наследует примерно по 50% генов от каждого из родителей (но это — средняя величина; в каждом конкретном случае может быть и больше, и меньше). Если один из сиблингов унаследует какой-то аллель от одного родителя, то вероятность наследования того же аллеля другим сиблингом составит в среднем 50%.
В случае познавательных способностей (и некоторых заболеваний, например, шизофрении) степень фенотипического сходства между родственниками увеличивается по мере увеличения их генетической близости. Например, вероятность того, что отдельно взятый в популяции человек заболеет шизофренией, составляет 1%. Если же в семье есть больной, то риск заболевания шизофренией для его родственников второй степени (внуков и племянников) составит примерно 4%. Однако для родственников первой степени родства (родителей, сиблингов, детей) этот риск увеличивается до 9%. Наконец, риск развития шизофрении стремительно возрастает до 48% для монозиготных близнецов-шизофреников. Эта цифра намного больше цифры, полученной для дизиготных пар (17%).
Конец страницы №89
Начало страницы №90
Сходство родственников по анализируемым признакам позволяет утверждать, что генетические факторы влияют на количественные признаки, примером которых может служить как патология (например, шизофрения), так и норма (например, когнитивные способнос-
Конец страницы №90
Начало страницы №91
ти). Однако неоспоримым доказательством генетической этиологии анализируемых признаков сходство родственников считаться не может. Дело в том, что большинство пар родственников живут под одной крышей и проводят вместе много времени. Это сходство семейной среды также может играть существенную роль в формировании сходства родственников по фенотипическим признакам. Для того чтобы разделить вклады среды и генов, исследователи применяют специальные статистические модели или изучают несколько типов родственников одновременно (см. гл. VI—VIII).
Многие генетически контролируемые заболевания и поведенческие признаки развиваются в результате действия генетических механизмов, не подчиняющихся законам Менделя. Среди таких механизмов обычно называют хромосомные аберрации, сцепленное с полом наследование, импринтинг, появление новых мутаций, экспансии повторяющихся нуклеотидных последовательностей, наследование сложных континуально распределенных поведенческих признаков. Накопление новой информации, касающейся наследования немен-делирующих признаков, не опровергло законы Менделя. Выяснилось, что противоречия снимаются, когда все наследуемые признаки делятся на моногенные, в развитие которых вовлечен только один ген, и полигенные, в развитие которых вовлечено множество генов. Мен-делевские принципы сохраняют свою значимость при наследовании моногенных признаков, а также при наследовании каждого отдельно взятого гена, включенного в полигенную систему.
Конец страницы №91
Начало страницы №92
Г л а в а IV
Папиллярные узоры пальцев рук - маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни.
Рак часто наблюдается у членов одной семьи, объективно подтверждена наследственная природа некоторых злокачественных опухолей. Есть точка зрения, что наследственная предрасположенность — самая вероятная причина всех онкологических заболеваний, и только дело времени, чтобы наука точно установила, мутация какого гена за какой конкретный рак отвечает. Но уже сейчас наследственную передачу рака можно прервать.
Если у человека возникло онкологическое заболевание, очень важно выяснить, есть ли в его роду другие случаи злокачественных новообразований. Семьям, в которых имеется более одного такого случая, нужно пройти консультацию врача-генетика, чтобы понять, есть ли в семейной истории основания для подозрений на наследственный характер патологии. Особенно настораживающим признаком будет онкологическое заболевание в нескольких поколениях семьи. Одним из основных методов работы врача-генетика является составление родословных. Другая важная часть медико-генетической консультации — осмотр и опрос пациента: наследственные заболевания нередко проявляются специфическими признаками.
Принципиальным отличием наследственного рака является возможность его прогнозировать путем выявления патогенных мутаций. На первом этапе семьям, в которых имеется более одного случая развития рака, рекомендуется пройти консультацию врача-генетика, по результатам которого можно будет понять, есть ли в семейной истории основания для подозрения на наследственный характер патологии.
Если в процессе консультации возникают подозрения на наследственную природу заболевания, то следующий этап — целенаправленное генетическое тестирование, поиск мутаций, которые могут вызывать конкретное заболевание. Одни исследования позволяют обнаружить изменения в самом гене, другие — в белке, который кодируется измененным геном. Один ген может претерпеть до 300 мутаций.
В последние годы найдены мутации, ответственные за возникновение и развитие рака молочной железы, яичников, толстой кишки и др. Цель генетического тестирования, или скрининга,— выявить риск возникновения заболевания до появления симптомов. Это дает возможность в одних случаях провести своевременное лечение, в других — рекомендовать меры, позволяющие избежать передачи наследственного заболевания потомству. Мутации генов найдены для нескольких видов рака, тесты на некоторые из них уже используют в клинике — например, тесты на рак груди и кишечника.
От предков или не от предков
Все онкологические заболевания имеют генетическую природу, поскольку при раке гены, отвечающие за правильное деление клетки, повреждены. Но в одних случаях имеют место наследственные мутации, а в других — приобретенные. Результатом повреждения (мутации) гена во всех случаях является бесконтрольное неограниченное деление клеток, что и является сутью ракового процесса.
Несмотря на то что онкологические заболевания имеют генетическую природу, только 10–15% из них передаются по наследству. Почему важно знать, наследственный или ненаследственный рак? Потому что если установлена его наследственная природа, то есть выявлена мутация, вызвавшая его, то известен прогноз и понятна тактика в отношении самого больного и его родственников. Особенно отчетливо наследование мутации прослеживается в случаях так называемого семейного рака молочной железы и яичников, при семейном аденоматозном полипозе и различных опухолевых синдромах (Линча — рак толстой кишки, Ли-Фраумени — разнообразные саркомы и др.). Многие люди, сами будучи здоровыми, являются носителями мутаций, приводящих к наследственным заболеваниям. Если носители одной и той же мутации — оба родителя, заболевание становится неизбежным. Генетическое тестирование позволяет это выявить.
Следует подчеркнуть, что наличие мутации не означает заболевания. Мутация может сидеть в гене много лет до того, как начнет развиваться опухоль. Но, зная про мутацию, врачи могут назначить рациональный режим обследования и профилактического лечения.
Например, у женщин—носительниц гена BRCA1 в 95% случаев в течение жизни разовьется рак груди и в 65% — рак яичников, причем часто рак развивается в молодом возрасте, до 50 лет. Это означает, что носительница должна все время находиться под наблюдением, а в некоторых случаях целесообразно ставить вопрос о профилактическом удалении груди и (или) яичников. У всех на слуху история Анджелины Джоли, которая настояла на удалении обеих молочных желез, поскольку у нее обнаружили мутацию гена BRCA1.
Специалисты знают результаты исследования ткани удаленных молочных желез у 54 шведских женщин—носительниц этого гена в возрасте до 51 года. Ни у одной из них обследование не показывало опухоли груди до операции, но гистологическое изучение удаленной ткани выявило наличие раковых клеток у пяти (10%!) из них.
К профилактической хирургии прибегают и при семейном аденоматозном полипозе, при котором вероятность развития рака толстой кишки после 40 лет достигает 100%, и при других онкологических заболеваниях, если установлена онкогенная мутация.
Понятно, что женщины с отрицательным результатом теста на мутации генов BRCA1 и BRCA2 не застрахованы от спорадического рака груди и яичников. Однако вероятность его возникновения несопоставимо ниже, чем у женщин с положительным тестом.
Женщине следует заподозрить у себя предрасположенность к наследственному раку груди, пройти консультацию врача и генетика и генетическое тестирование, если в семье:
— было более одного случая рака груди или яичников по женской линии (у матери, бабушки, тетки, сестер и т. д.);
— заболевание было диагностировано в молодом возрасте (до наступления климакса);
— были случаи рака груди у мужчины;
— были больные c множественными опухолями (например, у одного человека — рак груди, толстой кишки, матки, рак поджелудочной железы и т. д.);
— были случаи двустороннего рака обеих молочных желез или обоих яичников.
Тестирование и его последствия
Генетическое тестирование имеет несколько преимуществ. Отрицательный результат может принести человеку облегчение, избавить от страха ожидания тяжелой болезни, от которой, возможно, погибли его близкие, а также от регулярных обследований, которые должны быть обязательны в семьях с высоким онкологическим риском. Положительный результат дает человеку возможность принимать обдуманные решения о будущем своем и своего потомства.
Сегодня возможна профилактика наследственного рака, то есть возможность не передать от родителей потомству ген, несущий опасную мутацию. Метод, который позволяет это сделать, называется преимплантационная генетическая диагностика (ПГД). Он заключается в следующем: для пары выполняют ЭКО, проводят генетическую диагностику полученных эмбрионов и переносят в матку женщины только те из них, в которых нет онкогенных мутаций. У родившегося ребенка их не будет, а значит, не будет и наследственного рака.
Открытое письмо Анджелины Джоли, New York Times, 14 мая 2013 года
ПГД проводится не на всем эмбрионе, а на нескольких клетках, которые получают путем его биопсии. Доказано, что биопсия не оказывает влияния на здоровье и состояние ребенка. Другими словами, ПГД не снижает частоту наступления беременности и безопасна для будущего ребенка.
Кроме мутаций, отвечающих за развитие рака груди и яичников, установлены мутации, несущие предрасположенность к меланоме, раку желудка, матки, предстательной, поджелудочной и щитовидной железы, толстой и прямой кишки. Если мутация определена и в семье есть люди, которые хотят иметь ребенка, важно, чтобы они знали о возможности предотвратить передачу следующим поколениям этой мутации и связанного с ней рака с помощью ЭКО и ПГД.
Об этом мы поговорили с онкогинекологом, хирургом Владимиром Носовым, руководителем Клиники гинекологии и онкогинекологии Eвропейского медицинского центра – первой клиники в России, где персонализированная терапия онкогинекологических заболеваний стала стандартной практикой.
В своём нормальном состоянии эти гены участвуют в восстановлении ДНК после различных повреждений, тем самым защищая клетки от опухолевого перерождения. Если возникает мутация в этих генах, здоровые клетки оказываются не защищенными и сами могут становиться злокачественными. Вероятность заболеть раком груди при носительстве мутации гена BRCA 1/2 колоссальная — до 80%(в общей популяции у женщин без мутации — около 10-12%), риск заболеть раком яичников — до 40-45 %( в популяции —около 1,5%) .
В большинстве случаев назначение этих препаратов после первой линии химиотерапии обеспечивает ремиссию около 3 лет – это огромное достижение, еще никогда в онкогинекологии ремиссия при 3-4 стадии заболевания не продлевалась каким-либо лекарством на столь длительный срок.
Дальнейшие исследования позволили выяснить, что мутации могут быть не только герминогенными, то есть присутствующими во всех клетках организма. Дополнительные 15-20% мутаций генов BRCA происходят только в клетках опухоли, но в крови и других клетках организма их нет. Эти мутации называют соматическими. Они не передаются по наследству, не увеличивают риск развития других онкологических заболеваний, но пациенты, у которых обнаружены мутации в клетках опухоли, также являются кандидатами для лечения ингибиторами PARP.
В Институте онкологии EMC мы предлагаем всем пациентам с раком яичников провести полное секвенирование генов BRCA опухоли и крови. Это позволяет подобрать наиболее эффективную персонализированную терапию. Если речь идет о наследственной мутации – мы рекомендуем в обязательном порядке генетическое обследование детям, сестрам, братьям, родителям, а самим пациенткам-носителям мутации – также пройти дополнительный скрининг на рак молочных желез, риски которого колоссально повышены.
Плохое наследство
Наследственная мутация передается детям с вероятностью 50%, причем как по женской, так и по мужской линии. Носителям мы рекомендуем специальную программу наблюдения и профилактические мероприятия для снижения риска онкологических заболеваний, а также обсуждаем с ними вопросы сохранения репродуктивной функции.
Например, на днях я оперировал пациентку 57 лет с раком яичника. На плановой гистологии был подтвержден злокачественный характер опухоли. Мы провели генетическое исследование опухоли, выявили мутацию BRCA1. Затем было выполнено полное генетическое исследование по крови, чтобы понять, является ли мутация соматической (присутствующей только в опухоли) или герминогенной (наследственной). Выяснилось, что мутация наследственная. Мы рекомендовали пройти обследование двум дочерям пациентки, которые, к сожалению, унаследовали эту мутацию. Женщины-близнецы, им сейчас 31 год, обе еще не планировали беременность и роды. Я рекомендовал им обратиться к репродуктологу, провести стимуляцию и заморозить яйцеклетки, а в 35 лет, именно с этого возраста риски рака яичников начинают расти, удалить профилактически яичники и маточные трубы. В этом случае мы сохраняем матку, и в будущем они смогут выносить своих биологических детей.
Более того, во время ЭКО можно провести предимплантационную диагностику и подсадить эмбрионы, не унаследовавшие мутацию. Таким образом, будущее поколение уже будет защищено.
Рак эндометрия (рак тела матки) – самое распространенное онкогинекологическое заболевание у женщин. Сегодня подходы к его лечению также меняются благодаря персонализированной терапии.
До недавних пор считалось, что существует два типа рака эндометрия. Наиболее частый, первого типа, обычно возникает у полных пациентов, часто с сопутствующими диабетом и гипертонией. Второй – серозный, более агрессивный, не связанный с избытком эстрогенов. На основании клинической картины врачи принимали решение о необходимости дополнительного лечения после операции. Сегодня, благодаря лучшему пониманию биологии опухоли, мы знаем, что этих типов не два, а четыре. И для каждого из них предусмотрено определенное лечение. Чтобы определить, с каким типом рака эндометрия мы имеем дело, достаточно для начала провести иммуногистохимическое исследование.
Каждую опухоль эндометрия вне зависимости от стадии, мы тестируем на наличие определенных молекул, указывающих на благоприятный или менее благоприятный прогноз заболевания. Например, наличие мутации гена P53 говорит о менее благоприятном прогнозе. В этом случае мы рекомендуем не только наблюдение, но и дополнительное лечение с помощью химио-или лучевой терапии.
Некоторые раки матки, так же, как и некоторые раки яичников и молочной железы, имеют в своей основе генетический синдром – синдром Линча. Если мы находим проявления синдрома Линча в опухоли, мы направляем пациентов на полноценное генетическое тестирование. Это важно, потому что рак матки – не единственное заболевание, к которому предрасположены носители мутаций, вызывающих синдром Линча. В частности, у них повышен риск рака толстой кишки в молодом возрасте.
Часто первым возникает рак матки, через какое-то время развивается рак толстой кишки.
Поэтому носителям синдрома Линча рекомендуют начинать скрининг на рак кишки не в 45-50, а гораздо раньше — с 30 лет и делать колоноскопию раз в 6 или 12 месяцев, чтобы не пропустить развитие заболевания.
Выявление синдром Линча у пациентки с раком матки может повлиять и на лечение.
При поздних стадиях пациентам с синдромом Линча мы назначаем специфическую иммунотерапию препаратом пемпролизумаб, что позволяет улучшить прогнозы пациентов.
Генетическое профилирование опухоли – это колоссальный прорыв, который позволил нам подойти к полностью персонализированной терапии в онкологии, основанной не только на диагнозе, но и на понимании биологии опухоли. Для пациентов — это возможность получить точное узкоспециализированное лечение, дающее лучшие результаты, а в случае наследственных раков — возможность защитить будущие поколения от опасных заболеваний.
Читайте также: